Maladies métaboliques

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Maladies métaboliques :
quand y penser, comment raisonner ?
Metabolic diseases: when to think of them, how to reason?
● F. Sedel*
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■ Les maladies métaboliques héréditaires sont dues à des
mutations de gènes codant pour des enzymes.
■ Les modes de présentation sont variables, allant d’affections neurologiques chroniques peu évolutives à l’encéphalopathie aiguë, rapidement mortelle en l’absence de traitement
adéquat.
■ De nombreuses maladies métaboliques sont accessibles
à des traitements spécifiques, d’où l’importance d’en faire
le diagnostic.
■ Devant tout coma inexpliqué, il convient de réaliser un
bilan biologique à la recherche d’un trouble du métabolisme
intermédiaire, avec, en particulier, dosage de l’ammoniémie
et de l’homocystéinémie.
■ Devant une présentation neurologique complexe, la
démarche diagnostique doit être guidée par un bilan de
“débrouillage” incluant examen clinique neurologique
et général, IRM cérébrale, électromyogramme et examen
ophtalmologique. Les causes traitables doivent être recherchées en priorité.
■ L’approche diagnostique doit être pluridisciplinaire et
s’appuyer sur un réseau de spécialistes.
Mots-clés : Maladies métaboliques héréditaires – Coma –
Adulte – Leucodystrophie.
es maladies métaboliques héréditaires sont des maladies
génétiques particulières dues à des mutations dans des
gènes codant, le plus souvent, pour des enzymes ou, parfois, d’autres protéines du métabolisme cellulaire. Le déficit
L
* Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris : fédération des maladies du système nerveux ; centre de référence des maladies lysosomales à expression neurologique ;
consultation pluridisciplinaire pour le diagnostic des maladies neurométaboliques (avec les Drs N. Baumann [neurochimiste] et A. Dürr [généticienne],
les Prs C. Lubetzki [neurologue], P. Aubourg [pédiatre] et J.M. Saudubray
[pédiatre métabolicien]).
[email protected]
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SUMMARY
SUMMARY
Inborn metabolic diseases are rare diseases usually due to
mutations in genes coding for enzymes. Although first clinical
signs often appear in childhood, mild clinical forms exist that
can begin during adolescence or adulthood. The clinical presentation can be an acute encephalopathy which must be
diagnosed and treated quickly or a chronic progressive disorder
characterized by the heterogeneity of involved organs. The aim
of this review is to summarize main characteristics of adult forms
of inborn metabolic diseases with a neurological expression. We
also propose diagnostic orientations according to the radiological, electrophysiological and ophthalmologic signs.
Keywords: Inborn errors of metabolism – Coma – Adult onset –
Leukodystrophy.
enzymatique est pathogène soit à cause de l’accumulation d’un
substrat toxique en amont du bloc métabolique, soit à cause du
défaut de synthèse d’un composé indispensable en aval. Contrairement aux maladies génétiques diagnostiquées directement par
l’analyse moléculaire d’un gène, les maladies métaboliques héréditaires sont diagnostiquées par des tests biochimiques spécifiques qui cherchent à mettre en évidence l’accumulation ou le
défaut de synthèse d’un composé biochimique, ou bien à mesurer
l’activité d’une enzyme donnée. Ces maladies sont souvent accessibles à des traitements tels qu’un régime spécial ou un médicament visant à stimuler la voie métabolique perturbée ou une
voie parallèle, à remplacer un composé biochimique déficient, à
inhiber la synthèse d’un composé toxique ou encore à remplacer
l’enzyme elle-même (enzymothérapie). La prise en charge des
patients atteints de maladies métaboliques était traditionnellement assurée par les pédiatres. Toutefois, cette situation risque
de changer. En effet, il est désormais acquis que la plupart des
maladies métaboliques peuvent débuter à l’âge adulte. De plus,
les progrès des traitements ont permis aux patients diagnostiqués
dans l’enfance de dépasser l’adolescence. Enfin, de nombreux
patients adultes, dont les premiers signes cliniques ont débuté
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
dans l’enfance, n’ont pas été diagnostiqués par les pédiatres, car
le diagnostic de leur affection n’était pas possible à l’époque. Le
fait que ces pathologies touchent, dans la très grande majorité
des cas, le système nerveux explique que les neurologues sont
souvent les premiers à évoquer la possibilité d’une maladie
métabolique. Cette mise au point a pour but de donner un aperçu
général des maladies métaboliques dont les signes neurologiques
peuvent apparaître à l’âge adulte.
ÉPIDÉMIOLOGIE (1)
Il a été estimé que 30 % des maladies génétiques sont dues à des
mutations de gènes codant pour des enzymes du métabolisme (1).
Plus de 500 maladies métaboliques sont actuellement connues.
L’incidence des maladies métaboliques est évaluée à environ
1/2 500 nouveau-nés vivants. Ces maladies débutent dans 20 %
des cas à l’adolescence, voire à l’âge adulte (2). Toutefois, ce
chiffre est probablement très sous-estimé car, du fait de l’absence
d’enseignement spécifique, les maladies métaboliques sont mal
connues et donc rarement recherchées par les médecins en charge
d’adultes. Une illustration en est donnée par le déficit en porphobilinogène désaminase (porphyrie aiguë intermittente), présent
chez un sujet sur 500 dans les études de dépistage systématique, mais diagnostiqué chez un sujet sur 100 000 seulement,
une différence qui ne s’explique pas uniquement par la pénétrance faible de la maladie (estimée à 10 %). De même, alors que
l’incidence du déficit en ornithine transcarbamylase est évaluée
à 1/12 000 naissances, une dizaine de cas seulement sont diagnostiqués chaque année en France !
QUAND SUSPECTER UNE MALADIE MÉTABOLIQUE ?
Il est difficile d’établir un tableau clinique commun aux maladies
métaboliques tant celles-ci diffèrent les unes des autres. Les circonstances de leur découverte peuvent être un aspect de leucodystrophie
en IRM, un tableau neurologique paraissant inhabituel ou une
encéphalopathie aiguë. Les signes neurologiques d’appel sont peu
spécifiques et peuvent être isolés au début : mouvements anormaux,
aspect de leucoencéphalopathie en IRM, troubles psychiatriques,
ataxie cérébelleuse, polyneuropathie, paraparésie spastique, troubles
visuels, épilepsie. Les épisodes d’encéphalopathie associent souvent des troubles de la vigilance, des signes généraux (signes
digestifs, céphalées, hyperpnée en cas d’acidose métabolique),
parfois des crises convulsives, voire des signes neurologiques
focaux tels qu’une parésie oculomotrice, un déficit uni- ou bilatéral, et apparaissent volontiers dans un contexte fébrile (dans ce
cas, le diagnostic d’encéphalite est souvent porté à tort). D’une
façon générale, plusieurs éléments de l’anamnèse et de l’examen
clinique doivent faire suspecter une maladie métabolique :
• Une affection neurologique pour laquelle les étiologies habituelles (vasculaires, infectieuses, dysimmunitaires, inflammatoires,
tumorales, dégénératives classiques, métaboliques acquises,
toxiques, etc.) ont été recherchées et éliminées.
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
• Le caractère hétéroclite, parfois multisystémique, du tableau
clinique est un bon élément d’orientation. Par exemple, il est fréquent d’observer chez un même patient une atteinte du système
nerveux central, une atteinte oculaire, une atteinte du système
nerveux périphérique, une organomégalie, des signes cutanés tels
que des angiokératomes.
• Le mode de transmission est habituellement autosomique récessif,
parfois lié à l’X, mais exceptionnellement autosomique dominant.
• Ces maladies peuvent évoluer de façon chronique mais parfois
– et dans ce cas il s’agit d’un élément très évocateur –, il existe des
épisodes aigus isolés ou apparaissant sur un fond de détérioration
neurologique chronique. Ces épisodes aigus sont d’autant plus évocateurs qu’ils sont déclenchés dans des situations de sollicitation
métabolique accrue (grossesses, infections, efforts inhabituels,
jeûne, repas riches en protéines, interventions chirurgicales, etc.).
• Enfin, même si les premiers symptômes peuvent apparaître à
l’âge adulte, il est habituel de retrouver des signes, même discrets,
dans l’enfance.
COMMENT RAISONNER DEVANT UNE SUSPICION
DE MALADIE MÉTABOLIQUE ?
Étant donné le nombre très important de maladies métaboliques,
il serait illusoire d’envisager un bilan systématique. On peut proposer toutefois quelques schémas généraux.
L’existence d’épisodes aigus nécessite de réaliser des examens à la
recherche d’un trouble du métabolisme intermédiaire [métabolisme
des sucres, des acides gras, des acides aminés, voies de production
d’ATP, métabolisme des neurotransmetteurs, porphyries], (encadré).
Nous insistons sur la nécessité de doser l’ammoniémie devant une
encéphalopathie aiguë inexpliquée. Cet examen simple permet de
dépister les troubles du cycle de l’urée et, en particulier, le déficit
en ornithine transcarbamylase qui peut se révéler à l’âge adulte (dans
les deux sexes) par une encéphalopathie évoluant vers un coma avec
œdème cérébral diffus et aboutissant au décès si un traitement adéquat n’est pas mis en œuvre rapidement. De même, il faut connaître
les troubles de la reméthylation de l’homocystéine, qui peuvent se
présenter par des encéphalopathies aiguës ou subaiguës à répétition
souvent associées à des troubles psychiatriques, et dont les séquelles
neurologiques peuvent être catastrophiques en l’absence de traitement.
(suite de texte p. 281)
Encadré. Causes métaboliques d’encéphalopathies aiguës chez l’adulte.
Maladies
Examens biologiques de dépistage
Troubles du cycle de l’urée
Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Aciduries organiques
Hyperglycinémie sans cétose
Porphyries aiguës
Maladie de Wilson
Déficit en medium-chain acyl-CoA dehydrogenase
Cytopathies mitochondriales
Ammoniémie
Homocystéinémie, CAA
Lactates/pyruvate sanguins ± LCR
CAO
CAA
Aminolévulinate, porphobilinogène urinaires
Cuprémie/céruléoplasminémie
Profil des acylcarnitines
Lactates/pyruvate sanguins ± LCR
CAA : chromatographie des acides aminés (sang et urines) ; CAO : chromatographie des acides organiques (urine).
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Tableau I. Principales maladies métaboliques dont les signes neurologiques peuvent apparaître à l’âge adulte.
Troubles du métabolisme
intermédiaire
Principaux signes cliniques et radiologiques
Principale(s) anomalie(s) biologique(s)
Traitement
Test de dépistage
Déficit en ornithine
transcarbamylase (lié à l’X)
Épisodes d’encéphalopathie (syndrome confusionnel,
Hyperammoniémie.
troubles psychiatriques, troubles digestifs, céphalées, coma). CAA : hyperglutaminémie, hypocitrullinémie.
IRM : normale ou hypersignal cortical étendu
CAO : augmentation de l’acide orotique urinaire.
(insulaire et frontal). TDM : normale ou œdème cérébral
au cours des décompensations.
Régime pauvre en protéines,
phénylbutyrate, benzoate
de sodium, arginine.
Phénylcétonurie
Paraparésie spastique, démence, troubles visuels,
leucoencéphalopathie.
Hyperphénylalaninémie, hypotyrosinémie.
Régime pauvre en phénylalanine. Test de Guthrie
(dépistage néonatal)
ou CAA.
Homocystinurie par déficit
en cystathionine bêta-synthase
Retard mental, psychose, épilepsie, accidents
thromboemboliques, dystonie focale ou généralisée,
syndrome marphanoïde, luxation des cristallins.
Homocystéine > 100 M, hyperméthioninémie,
activité cystathionine bêta-synthase effondrée.
Pyridoxine (vitamine B6)
Homocystéine
± folates, bétaïne, vitamine B12. plasmatique totale.
Homocystinurie par déficit
en méthylène tétrahydrofolate
réductase ou trouble
du métabolisme de la cobalamine
Épisodes psychotiques récidivants, para- ou tétraparésie
Hyperhomocystéinémie, hypométhioninémie
spastique, épisodes d'encéphalopathie, accidents ischémiques ± acidurie méthylmalonique ± folates diminués.
cérébraux, rétinite pigmentaire (inconstante),
polyneuropathie. IRM : leucoencéphalopathie (inconstante).
Vitamine B12 per os, folates,
bétaïne.
Homocystéine.
Hyperglycinémie sans cétose
Ataxie cérébelleuse, paraparésie spastique, mouvements
choréiques, atrophie optique, épilepsie, atteinte de la corne
antérieure. Évolution chronique ou par crises déclenchées
par des épisodes fébriles.
IRM : agénésie du corps calleux (inconstante).
Hyperglycinémie, hyperglycinurie, rapport glycine
LCR/sang > 0,08. Diminution de l’activité
du complexe de clivage de la glycine (sang).
Benzoate de sodium,
dextro-méthorphane.
CAA.
Déficit en ornithine
aminotransférase
Rétrécissement concentrique du champ visuel (atrophie
chorio-rétinienne progressive) ± faiblesse musculaire,
polyneuropathie, retard mental, troubles psychiatriques.
Hyperornithinémie : 5 à 20 fois la normale,
activité ornithine amino-transférase effondrée.
Vitamine B6 : 300 à 600 mg/j
± régime pauvre en arginine.
CAA.
Acidurie glutarique de type I
Céphalées, paralysie supranucléaire, crises d’épilepsie,
troubles cognitifs, leucoencéphalopathie.
Décompensation lors d’épisodes fébriles.
Pic urinaire d’acide glutarique et d’acide
3-hydroxyglutarique. Diminution de l’activité
glutaryl-CoA déshydrogénase.
Carnitine (Lévocarnyl®).
CAO.
Acidurie propionique
Chorée, démence, retard mental,
antécédents de vomissements/léthargie dans l'enfance.
Pic urinaire d’acide propionique, de glycine,
de 3-hydroxy-propionate et de propionylglycine.
Régime pauvre en acides aminés CAO.
ramifiés (leucine, isoleucine, valine).
Acidurie 2-hydroxyglutarique
Retard psychomoteur, syndrome frontal, syndrome
Pic urinaire d’acide 2- hydroxyglutarique.
parkinsonien, syndrome cérébelleux. IRM :
leucoencéphalopathie à la jonction cortex-substance blanche.
Carnitine (Lévocarnyl®).
CAO.
Cytopathies mitochondriales
Syndrome myogène, neuropathie sensitive, épilepsie,
syndrome cérébelleux, syndrome parkinsonien, dystonie,
céphalées, pseudo-AVC, syndrome pyramidal, cataracte,
rétinite pigmentaire, troubles oculomoteurs, ptosis, vertiges,
hypoacousie, diabète, troubles endocriniens.
Signes IRM possibles : nécrose ou calcifications des noyaux
lenticulaires, hypersignal des faisceaux pyramidaux,
des noyaux rouges, de la substance blanche cérébelleuse,
des noyaux dentelés, de la substance blanche sus-tentorielle.
Signes d’orientation : élévation des lactates dans
le sang et le LCR, avec rapport lactate/pyruvate > 20 ;
CAA : augmentation de l’alanine ; CAO : présence
d’intermédiaires du cycle de Krebs ;
biopsie musculaire : fibres rouges déchiquetées,
fibres COX négatives, diminution de l’activité
des complexes de la chaîne respiratoire,
mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire.
Pas de traitement efficace
démontré. On peut proposer
carnitine (Lévocarnyl®),
coenzyme Q10 (ubiquinone),
riboflavine.
Lactates, pyruvate dans
sang et le LCR ± biopsie
musculaire si tableau
clinique évocateur
ou si lactates élevés.
Déficit en coenzyme Q10
– Forme musculaire : triade myoglobinurie récurrente,
intolérance à l'exercice, atteinte du CNS.
– Forme ataxique : ataxie cérébelleuse, polyneuropathie,
crises d'épilepsie, signes pyramidaux, retard mental.
Diminution du coenzyme Q10
(dosage sur biopsie musculaire).
Coenzyme Q10.
Dosage coenzyme Q10.
Déficit en pyruvate déshydrogénase Ataxie épisodique, retard mental, crises d’épilepsie,
(lié à l’X le plus souvent)
polyneuropathie, atrophie optique, chorée,
syndrome parkinsonien. IRM : nécrose des noyaux gris
centraux, parfois normale.
Élévation des lactates et du pyruvate dans le sang
(postprandial) et le LCR, avec rapport
lactates/pyruvate < 20. Baisse de l’activité PDH
(leucocytes).
Régime cétogène, dichloroacétate, Dosage lactates, pyruvate
vitamine B1
à jeun et en postprandial.
Déficit en long-chain
hydroxyacyl-CoA déhydrogenase
(LCHAD)
Augmentation des acylcarnitines à longues chaînes.
Éviter le jeûne prolongé.
Hypoglycémies, rhabdomyolyses à l'effort, rétinite
pigmentaire, polyneuropathie.
Déficit en medium-chain acyl-CoA Rhabdomyolyse aiguë lors du jeûne prolongé
dehydrogenase
ou d’efforts inhabituels ; encéphalopathie aiguë,
troubles du rythme cardiaque.
Augmentation des acylcarnitines à chaînes moyennes. Perfusion de soluté glucosé.
Ammoniémie.
Profil des acylcarnitines
plasmatiques.
Profil des acylcarnitines
plasmatiques.
.../...
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.../...
Troubles du métabolisme
de la créatine (parfois liés à l’X)
Retard mental, troubles du comportement, crises d'épilepsie, Spectro-RMN cérébrale : baisse du pic de créatine.
mouvements anormaux.
Déficit en GTP cyclohydrolase 1
(autosomique dominant)
Dystonie prédominant aux membres inférieurs,
Diminution des bioptérines et de la néoptérine,
L-dopa ou anticholinergiques
syndrome parkinsonien, aggravation diurne des symptômes, dans le LCR, mutations du gène de la cyclohydrolase 1. ou agonistes dopaminergiques.
réponse complète à la L-dopa.
Déficit en pyruvoyltetrahydrobioptérine synthase
(PTPS)
Dystonie généralisée avec fluctuations diurnes,
Hyperprolactinémie.
dystonie paroxystique, retard mental, syndrome pyramidal, Hyperphénylalaninémie. LCR : bioptérine basse ;
crises d’épilepsie, myoclonies, hypersalivation.
augmentation des néoptérines.
BH4, L-dopa, lévotonine,
Prolactinémie,
régime pauvre en phénylalanine. phénylalanine,
test à la L-dopa.
Syndrome de Lesch-Nyhan
(lié à l’X)
Mouvements choréoathétosiques, automutilations,
retard mental (inconstant).
Allopurinol.
Porphyries aiguës
Attaques : douleurs abdominales, constipation, vomissements, Hyperexcrétion d’acide -aminolévulinique +
neuropathie sensitivomotrice aiguë, syndrome confusionnel, porphobilinogène urinaire
troubles psychiatriques, convulsions, dysautonomie,
(sauf déficit en aminolévulinate déshydratase).
hyponatrémie, urines rouges/noires à la lumière.
Signes cutanés (si coproporphyrie héréditaire ou porphyrie
variegata).
IRM : leucoencéphalopathie postérieure (inconstante).
Troubles du métabolisme
des molécules complexes
Principaux signes cliniques et radiologiques
Hyperuricémie, dosage enzymatique (HGPRT).
Supplémentation en créatine.
Spectro-RMN cérébrale.
Test à la L-dopa.
Uricémie.
Perfusions d’hème (Normosang®) ; Dosage urinaire
éviter les facteurs favorisant
de l’acide
les crises (médicaments, alcool). -aminolévulinique
et du porphobilinogène.
Anomalies biologiques
Traitement
Test de dépistage
Maladies lysosomales
Leucodystrophie métachromatique Troubles psychiatriques, troubles cognitifs, paraparésie,
ataxie cérébelleuse, crises d’épilepsie, polyneuropathie
démyélinisante.
IRM : leucoencéphalopathie diffuse périventriculaire.
Activité arylsulfatase A effondrée, sulfatidurie positive. Discuter l’allogreffe
de moelle osseuse.
Dosage
de l’arylsulfatase A
(sang).
Maladie de Krabbe
Paraparésie spastique, ataxie, syndrome bulbaire, troubles
vésicosphinctériens, neuropathie périphérique, pieds creux.
IRM : leucoencéphalopathie postérieure touchant
les faisceaux pyramidaux.
Déficit en galactocérébrosidase.
Discuter l’allogreffe de moelle
osseuse.
Dosage
de la galactocérébrosidase (sang).
Maladie de Fabry
(liée à l’X)
Douleurs/paresthésies des extrémités survenant par crises.
AVC, polyneuropathie, hypohydrose, cornée verticillée,
cataracte, insuffisance rénale, cardiomyopathie,
angiokératomes, surdité.
Déficit en -galactosidase.
Enzymothérapie
(Fabrazyme®, Réplagal®).
Dosage de l’-galactosidase (sang).
Maladie de Niemann-Pick
de type C
Troubles psychiatriques, troubles cognitifs, dystonie,
syndrome parkinsonien, syndrome cérébelleux, paralysie
oculomotrice supranucléaire verticale, splénomégalie.
IRM : atrophie.
Test à la filipine (sur fibroblastes) :
accumulation anormale de cholestérol libre.
Miglustat (Zavesca®) ?
Test à la filipine
sur fibroblastes.
Gangliosidose à GM1
Dystonie généralisée, syndrome parkinsonien, dysarthrie, Activité effondrée de la ß-galactosidase.
retard mental modéré, cyphoscoliose, tassements vertébraux.
IRM : hypersignal des putamens.
Miglustat (Zavesca®) ?
Dosage
de la ß-galactosidase
(sang).
Gangliosidose à GM2
Syndrome cérébelleux, atteinte du motoneurone, dystonie,
syndrome pyramidal, démence, troubles psychiatriques,
paralysie oculomotrice supranucléaire, dysautonomie,
polyneuropathie. IRM : atrophie cérébelleuse et corticale.
Miglustat (Zavesca®) ?
Dosage
des hexosaminidases
(sang).
Maladie de Gaucher de type I
Syndrome parkinsonien peu DOPA-sensible, syndrome
Déficit en ß-glucosidase.
du canal carpien, compression médullaire, tremblement
d’attitude, splénomégalie, cytopénies, douleurs osseuses,
fractures pathologiques, hypertension artérielle pulmonaire.
Enzymothérapie (Cerezyme®),
Miglustat (Zavesca®).
Dosage
de la ß-glucosidase
(sang).
Maladie de Gaucher de type III
Épilepsie myoclonique, ataxie cérebelleuse,
démence, paralysie supranucléaire horizontale,
hépatosplénomégalie, troubles hématologiques et osseux.
Déficit en ß-glucosidase.
Enzymothérapie (Cerezyme®),
Miglustat (Zavesca®).
Dosage
de la ß-glucosidase
(sang).
Maladie de Sanfilippo
(mucopolysacchari-dose
de type III)
Troubles du comportement, démence,
retard mental (inconstant), dysmorphie, surdité.
Excrétion urinaire d’héparane sulfate,
mesures des activités enzymatiques.
Aucun.
Dosage
des mucopolysaccharides
urinaires.
Déficit en -mannosidase
Retard mental (inconstant), ataxie cérébelleuse, surdité,
syndrome pyramidal, ± (peuvent manquer) infections ORL
à répétition, splénomégalie, dysmorphie,
anomalies squelettiques.
Excrétion urinaire anormale d’oligosaccharides,
déficit en -mannosidase.
Discuter l’allogreffe de moelle
osseuse.
Recherche
d’oligosaccharides
urinaires.
.../...
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Déficit en hexosaminidase A (maladie de Tay-Sachs)
ou A+B (maladie de Sandhoff).
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Déficit en ß-mannosidase
Retard mental, troubles du comportement, tics, surdité,
angiokératomes, infections ORL à répétition,
polyneuropathie démyélinisante.
Excrétion urinaire anormale d’oligosaccharides,
déficit en ß-mannosidase.
Non connu.
Recherche
d’oligosaccharides
urinaires.
Sialidose
(déficit en neuraminidase)
Myoclonies, épilepsie, ataxie, macula rouge cerise.
Excrétion urinaire anormale d’oligosaccharides
sialylés, déficit en neuraminidase.
Aucun.
Recherche
d’oligosaccharides
urinaires.
Céroïde-lipofuscinose
(maladie de Kufs)
(parfois autosomique dominant)
Démence, syndrome extrapyramidal, épilepsie,
syndrome cérébelleux. IRM : atrophie cérébrale diffuse.
Dépôts de lipofuscine (aggrégats lipido-protéiques)
en forme d’empreintes digitales en microscopie
électronique.
Aucun.
Biopsies de peau
et de rectum.
Maladies péroxysomales
Adrénoleuco-dystrophie
(liée à l’X)
Adrénomyéloneuropathie (hommes) : paraparésie spastique, Augmentation des acides gras à très longue chaîne,
troubles sensitifs, polyneuropathie, insuffisance surrénale. mutations du gène de l’ALDP.
IRM : normale ou hypersignaux touchant les faisceaux
pyramidaux et/ou la SB postérieure.
Adrénoleucodystrophie cérébrale (hommes) : troubles
psychiatriques, troubles visuels, déficit moteur, démence,
surdité.
Femmes hétérozygotes, dans 20 % des cas, paraparésie
spastique, troubles sphinctériens, troubles sensitifs
de début tardif. IRM le plus souvent normale.
Discuter un régime à base d’huile Dosage des acides gras
de Lorenzo.
à très longues chaînes.
Maladie de Refsum
Rétinite pigmentaire, polyneuropathie, ataxie cérébelleuse,
surdité, anosmie, ichtyose, hyperprotéinorachie.
Augmentation de l’acide phytanique, acidité effondrée Régime pauvre en acide
de la phytanoyl-CoA hydroxylase.
phytanique, LDL aphérèses.
Dosage de l’acide
phytanique.
Déficit en -méthylacylCoA racémase (AMACR)
Rétinite pigmentaire, polyneuropathie, crises d'épilepsie,
paraparésie spastique, atrophie optique, épisodes
d’encéphalopathie aiguë. IRM : normale ou hypersignal
thalamique, protubérantiel et des pédoncules cérébelleux.
Augmentation acide pristanique et acides biliaires
(DHCA et THCA).
Régime pauvre en acide
phytanique.
Dosage de l’acide
pristanique.
Atteinte progressive des premiers et seconds motoneurones, Biopsie de creux axillaire : mise en évidence
troubles sensitifs, polyneuropathie, troubles vésicaux,
de polyglucosans. Parfois, mutations de l’enzyme
démence, syndrome parkinsonien.
branchante du glycogène.
IRM : leucoencéphalopathie diffuse, atrophie cérébrale,
cérébelleuse et du tronc cérébral.
Aucun.
Biopsie de creux axillaire.
Syndrome parkinsonien, tremblement d’action, dystonie,
Céruléoplasmine plasmatique et cuprémie basses,
troubles psychiatriques, dépôts cornéens, atteinte hépatique, cuprurie des 24 heures augmentée.
crises hémolytiques. IRM (T2) : hypersignal putamen,
thalami, protubérance, noyaux dentelés.
Zinc, D-pénicillamine, trientine.
Dosage cuprurie,
cuprémie,
céruléo-plasmine.
Syndrome parkinsonien, mouvements choréiques,
dégénérescence rétinienne, démence, ataxie cérebelleuse,
diabète. IRM : hyposignaux des noyaux gris centraux.
Céruléoplasmine plasmatique et cuprémie basses,
ferritinémie élevée, fer sérique bas,
anémie microcytaire.
Déféroxamine (Desféral®).
Céruléo-plasmine.
Élévation du cholestanol plasmatique
et des alcools biliaires.
Acide chénodésoxy-cholique,
statines.
Dosage du cholestanol.
Métabolisme du glycogène
Maladie à dépôts
de polyglucosans
Métabolisme du cuivre
Maladie de Wilson
Métabolisme du fer
Hypocéruléoplasminémie
Troubles du métabolisme
des acides biliaires
Xanthomatose cérébrotendineuse Retard mental, syndrome pyramidal, ataxie cérébelleuse,
démence, polyneuropathie, épilepsie, cataracte, xanthomes
tendineux, diarrhée chronique.
IRM : hypersignaux des noyaux dentelés, de la substance
blanche périventriculaire, des pallidums.
Troubles du métabolisme
du cholestérol
Maladie de Tangier
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Mononeuropathie multiple à rechute ou neuropathie
touchant les petites fibres (syndrome
pseudo-syringomyélique), diplégie faciale, amygdales
oranges, splénomégalie ± hépatomégalie, dépôts orangés
cutanés et cornéens, cataracte.
Cholestérol-HDL effondré, élévation des triglycérides, Régime pauvre en cholestérol.
diminution de l’ApoA1.
Dosage HDL-cholestérol.
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
Tableau II. Orientation diagnostique en fonction de l’IRM.
Tableau III. Orientation diagnostique en fonction de l’électromyogramme.
Atteinte prédominante de la substance blanche
périventriculaire sus-tentorielle
Déficit en arylsulfatase A
Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Maladie à dépôts de polyglucosans
Phénylcétonurie
Cytopathies mitochondriales
Atteinte de type corne antérieure
Gangliosidoses à GM2
Hyperglycinémie sans cétose
Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Maladie à dépôts de polyglucosans
Maladie de Krabbe
Hypersignal des faisceaux cortico-spinaux
Adrénomyéloneuropathie
Xanthomatose cérébrotendineuse
Maladie de Krabbe
Cytopathies mitochondriales
Maladie à dépôts de polyglucosans
Polyneuropathie
(à prédominance) démyélinisante
Leucodystrophie métachromatique
Maladie de Krabbe
Maladie de Refsum
Déficit en ß-mannosidase
Leucoencéphalopathie touchant les fibres en U
Aciduries organiques
Cytopathies mitochondriales
Polyneuropathie (à prédominance) axonale
Anomalies de signal des noyaux dentelés
Xanthomatose cérébrotendineuse
Maladie de Wilson
Cytopathies mitochondriales
Anomalies de signal des noyaux lenticulaires
Xanthomatose cérébrotendineuse
Cytopathies mitochondriales
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Maladie de Wilson
Gangliosidose à GM1
Acéruléoplasminémie
Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Maladie à dépôts de polyglucosans
Adrénomyéloneuropathie
Porphyrie
Déficit en LCHAD
Xanthomatose cérébrotendineuse
Cytopathies mitochondriales
Polyneuropathie touchant
les petites fibres sensitives
ou le système nerveux autonome
Maladie de Tangier
Maladie de Fabry
Gangliosidose à GM2
Porphyries aiguës
Tableau IV. Orientation diagnostique en fonction de l’atteinte oculaire.
Troubles oculomoteurs
Maladie de Niemann-Pick de type C
Maladie de Gaucher de type III
Gangliosidose à GM2
Cytopathies mitochondriales
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Hyperglycinémie sans cétose
Acidurie glutarique de type I
Rétinite pigmentaire
Maladie de Refsum
Cytopathies mitochondriales
Déficit en coenzyme Q10
Troubles de la biogenèse des péroxysomes
Céroïde-lipofuscinose
Déficit en LCHAD
Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Cataracte
Xanthomatose cérébrotendineuse
Maladie de Refsum
Cytopathies mitochondriales
Maladie de Fabry
Déficit en -mannosidase
Homocystinurie
Maladie de Tangier
Atrophie optique
Cytopathies mitochondriales
Céroïde-lipofuscinose
Hyperglycinémie sans cétose
Adrénoleucodystrophie
Leucodystrophie métachromatique
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Luxation du cristallin
Homocystinurie
Atrophie gyrée
Déficit en ornithine aminotransférase
Dépôts cornéens
Maladie de Wilson
Maladie de Fabry
Sialidose de type I
Macula rouge cerise
Sialidose de type I
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
(suite…)
À l’inverse, une détérioration neurologique chronique sans à-coups
oriente plutôt vers un trouble du métabolisme des molécules
complexes. Dans ce cas, le bilan étiologique doit être orienté par
les résultats d’un bilan de “débrouillage” qui doit inclure au minimum : un examen neurologique et général, une IRM cérébrale,
un électromyogramme, un examen ophtalmologique complet
(recherche d’une rétinopathie, d’une atteinte du nerf optique,
d’une cataracte, de dépôts cornéens). Ce bilan sera complété, si
nécessaire, par un électrorétinogramme, une spectro-RMN cérébrale, un audiogramme, une échographie abdominale. En effet,
plus que l’atteinte neurologique centrale, souvent peu spécifique,
les signes extraneurologiques, les anomalies oculaires, neuroradiologiques, électrophysiologiques ont une meilleure valeur d’orientation diagnostique. Du fait de la complexité de l’approche diagnostique, le neurologue traitant doit le plus souvent s’entourer d’avis
de généticiens, “métaboliciens”, neuropédiatres, neuroradiologues,
ophtalmologues. Ainsi, l’approche de ces maladies ne peut se
concevoir que dans un travail pluridisciplinaire, en réseau. Dans
un souci de concision, nous présentons dans le tableau I les
signes cliniques et radiologiques caractéristiques, les anomalies
biologiques et les traitements potentiels des principales maladies
métaboliques héréditaires pouvant se révéler à l’âge adulte. Les
maladies métaboliques à expression extraneurologique (y compris
musculaire) ont été exclues. Toutes ces maladies sont de transmission autosomique récessive, sauf lorsque cela est précisé. Les
diagnostics à évoquer en fonction des caractéristiques IRM, électromyographiques et ophtalmologiques sont présentés dans les
tableaux II, III et IV. On insistera sur le fait que l’enquête étiologique doit s’orienter en priorité sur les maladies métaboliques
curables (tableau I). Afin de compléter ses connaissances, le lecteur peut également consulter d’autres revues récentes (3-6). ■
281
M
I
S
E
A
U
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I
N
T
Cas cliniques.
Une femme de 44 ans ayant comme antécédents une crise d’épilepsie à l’âge de 16 mois ainsi qu’un retard
mental apparu à l’âge de 12 ans et ayant conduit à
une déscolarisation, présente depuis l’âge de 30 ans
des troubles de la marche d’aggravation progressive,
liés à l’existence d’un syndrome cérébelleux et pyramidal. Un électromyogramme met en évidence une
polyneuropathie démyélinisante. L’examen ophtalmologique montre une cataracte bilatérale asymptomatique. L’IRM (séquence FLAIR) met en évidence
une leucoencéphalopathie périventriculaire associée
à un hypersignal des noyaux dentelés du cervelet
et de la substance blanche cérébelleuse. Le dosage
du cholestanol montre un taux plasmatique dix
fois supérieur à la normale, confirmant le diagnostic
de xanthomatose cérébrotendineuse. Un traitement par acide chénodésoxycholique (Chenofalk®,
250 mg X3/jour) associé à une statine (Vasten®
20 mg/jour) est commencé. Notons que cette
patiente ne présentait pas de xanthomes (présents
dans seulement 70 % des cas), et que la polyneuropathie est habituellement décrite comme axonale au cours de cette maladie (observation non publiée).
Une jeune femme de 20 ans, végétarienne, ayant comme antécédents des épisodes de céphalées,
parfois accompagnées de douleurs abdominales
et de nausées, va présenter, à la suite d’une rhinopharyngite traitée par corticoïdes, des troubles
du comportement (agressivité, désinhibition, agitation) conduisant à une hospitalisation en psychiatrie. Au troisième jour, le tableau clinique
s’aggrave avec l’apparition d’un syndrome confusionnel évoluant vers un coma. Elle est hospitalisée en réanimation, et un dosage de l’ammoniémie permet de retrouver une concentration
plasmatique de 700 µM (n < 50). Une hémodiafiltration est commencée, associée à un régime
sans protéines, une perfusion de lipides (intralipides) et de soluté glucosé (apports totaux de
2 500 Kcal/j visant à empêcher le catabolisme
protéique générateur d’ammoniaque) ainsi qu’un
traitement épurateur par benzoate de sodium,
phénylbutyrate de sodium et arginine i.v. L’évo- Figure.
lution sera favorable sous traitement. Le diagnostic de déficit en ornithine transcarbamylase sera confirmé (observation non publiée).
R É F É R E N C E S
an approach to investigation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:
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4. Saudubray JM, Nuoffer JM, de Lonlay P, Castelnau P, Touati G. Hereditary metabolic diseases in adults. Rev Med Interne 1998;19(Suppl.3):
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6. Sedel F, Tourbah A, Baumann N et al. Les leucoencéphalopathies génétiques
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3. Gray RG, Preece MA, Green SH, Whitehouse W, Winer J, Green A.
Inborn errors of metabolism as a cause of neurological disease in adults:
A
A
U
U
T
T
O
O
-
É
É
V
V
I. Parmi les examens suivants, lesquels font partie du
bilan à demander devant une suspicion d’encéphalopathie métabolique ?
a. dosage de l’ammoniémie
b. dosage des acides gras à très longues chaînes
c. dosage de l’homocystéinémie
d. dosage des lactates
II. Quand suspectez-vous une maladie métabolique
héréditaire ?
a. devant un coma inexpliqué
b. devant un syndrome inflammatoire avec atteinte neurologique
A
A
L
L
U
U
A
A
T
T
I
I
O
O
N
N
c. devant une paraparésie spastique de transmission autosomique dominante
d. devant une affection neurologique associée à une rétinite
pigmentaire
III. Parmi les maladies suivantes, lesquelles vous paraissent susceptibles d’être à l’origine d’une leucoencéphalopathie diffuse périventriculaire chez une femme ?
a. déficit en arylsulfatase A
b. adrénoleucodystrophie
c. maladie de Refsum
d. déficit en ornithine transcarbamylase
Résultats : 1 : a, b, d ; II : a, d ; III : a.
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