Hépatite E : une infection virale sous

MISE AU POINT
Hépatite E : une infection
virale sous-estimée
dans les pays industrialisés
Hepatitis E: an underestimated viral infection
in industrialized countries
F. Legrand-Abravanel*, **, C. Garrouste*, **, ***, J.M. Mansuy**, N. Kamar***, J.M. Peron****,
L. Rostaing*, ***, J. Izopet*, **
L
e virus de l’hépatite E (VHE) responsable d’hépatite à transmission entérique représente un
problème majeur de santé publique dans les
pays en développement ayant de faibles infrastructures sanitaires. Dans les pays industrialisés,
les infections avec le VHE étaient traditionnellement associées à une notion de voyage dans les
pays tropicaux où le virus est endémique. Toutefois,
de nombreux cas d’hépatites E acquises localement
ont été rapportés en Europe, au Japon et aux ÉtatsUnis. Le VHE constitue donc un agent pathogène
émergent dans les pays industrialisés, ce qui justifie
une stratégie diagnostique adéquate (1).
Le virus de l’hépatite E
* INSERM, U563, centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan,
Toulouse.
** Laboratoire de virologie, institut fédératif de biologie de Purpan,
hôpital Purpan, CHU de Toulouse.
*** Département de néphrologie,
dialyse et transplantation multiorgane,
hôpital Rangueil, CHU de Toulouse.
**** Département de gastro-entérologie, hôpital Purpan, CHU de
Toulouse.
Le virus a été identifié en 1983, mais son génome n’a
été caractérisé qu’en 1991. Le VHE est un virus non
enveloppé, à ARN simple brin d’environ 7,2 kilobases.
En 2002, il a été classé dans le genre Hepevirus, au
sein de la famille des Hepeviridae, dont il est le seul
représentant. Quatre génotypes différents, ainsi que
de nombreux sous-types, ont été décrits chez les
mammifères (figure 1). Des souches aviaires pourraient constituer un nouveau genre. Ces génotypes
du VHE diffèrent selon leur répartition géographique
et leur spectre d’hôte (2). Les génotypes 1 et 2 sont
strictement humains et endémiques dans les pays
tropicaux d’Afrique, d’Asie et d’Amérique centrale. Le
génotype 3 a été identifié lors d’infections humaines
dans les pays industrialisés mais également chez le
porc, le sanglier et le cerf dans de nombreuses régions
14 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 1 - janvier-février 2010 du globe. Le génotype 4, retrouvé chez l’homme et
le porc, est présent uniquement en Asie. La proximité
génétique des souches humaines et porcines est très
élevée pour un même génotype (jusqu’à 94 % d’homologie en nucléotides et 98 % en acides aminés) [2-4].
En France, le génotype 3f est prédominant mais les
génotypes 3c, 3e et 3b ont également été identifiés (3).
Épidémiologie et source
de contamination
Le principal mode de transmission du VHE est fécaloral. Toutefois, des transmissions mère-enfant
ainsi que des contaminations par transfusion ont
été rapportées. La majorité des épidémies dans les
pays en développement sont liées à des mesures
d’hygiène collectives insuffisantes (5). Ces épidémies
sont liées à une transmission hydrique et sont plus
importantes lors de la saison des pluies. D’après les
études publiées, le VHE est responsable de plus de
50 % des cas d’hépatites aiguës en Inde, et de 15 à
25 % des cas en Afrique et au Proche-Orient (4).
La prévalence des IgG est donc très élevée dans les
pays du Sud, tels que l’Égypte (de l’ordre de 70 %).
Cependant, de façon surprenante, les études de séroprévalence conduites dans les pays industrialisés
ont retrouvé des valeurs très élevées dans certaines
régions : 20,6 % au Danemark (6), 18 % aux ÉtatsUnis (7), et 16 % au Royaume-Uni (8). En France, la
séroprévalence était de 3,2 % dans la région parisienne et la région nantaise (9), mais de 16,6 %
dans le Sud-Ouest (10). L’incidence des infections
Résumé
Le virus de l’hépatite E (VEH) est endémique dans de nombreux pays en développement. Dans les pays
industrialisés, l’infection était considérée comme rare et confinée aux patients revenant de voyage d’une
zone d’endémie, mais des hépatites E autochtones sont en fait identifiées de plus en plus souvent. L’infection est de mauvais pronostic chez un patient présentant une hépatopathie sous-jacente ou durant
la grossesse. Elle peut évoluer en hépatite chronique chez les sujets immunodéprimés. Dans les pays
industrialisés, les infections pourraient avoir une origine zoonotique avec le porc et le sanglier comme
réservoirs. En conséquence, même s’ils n’ont pas voyagé récemment, les patients présentant une hépatite
inexpliquée doivent bénéficier d’un dépistage du VEH fondé sur la mise en évidence des IgM et de l’ARN
viral dans le sang et les selles.
Mots-clés
Hépatite E
Pays industrialisé
Zoonose
Infection émergente
Highlights
Maroc-Hm
Égypte-Hm
Tchad-Hm
Népal-Hm
Birmanie-Hm
Inde-Hm
Mexique-Hm
Chine-Hm
2
1
Indonésie-Hm
Japon-cerf
3
4
Japon-porc
États-Unis-porc
Hepatitis E is endemic in
many developing countries.
In industrialized countries, it
was considered as rare, and
largely confined to travellers
returning from endemic areas.
Autochthonous hepatitis E is
now more and more frequently
identified in industrialized
countries. The infection has a
poorer prognosis in the context
of pre-existing chronic liver
disease or during pregnancy. It
might become chronic in immunocompromised patients. The
infection might be a zoonosis
with swine and wild boar as
reservoirs. Patients with unexplained hepatitis should be
tested for IgM antibodies and
HEV RNA in sera and stools
whatever their travel history.
Japon-Hm
États-Unis-Hm
Keywords
Chine-Hm
Taïwan-porc
France-Hm
Espagne-Hm
Pays-Bas-porc
Royaume-Uni-porc
Hepatitis E
Industrialized countries
Zoonosis
Emerging infection
Figure 1. Arbre phylogénétique, basé sur la séquence d’un fragment de 348 nucléotides du gène de la capside du
VHE, représentant les 4 génotypes du virus. Les génotypes 1 et 2 n’infectent que les humains (Hm), alors que les
génotypes 3 et 4 ont été retrouvés chez différents mammifères.
autochtones par le VHE semble plus importante
que celle du virus de l’hépatite A au Royaume-Uni
ou en France (11, 12).
La source de contamination dans les pays industrialisés reste incertaine, mais l’origine zoonotique des
infections semble la plus probable. De nombreux
arguments vont dans ce sens. Le porc a été identifié comme un réservoir majeur du VHE dans de
nombreux pays. À l’âge de 6 mois, la majorité des
porcs d’élevage sont infectés (2). L’homologie
génétique entre les souches de VHE humaines et
les souches porcines est un élément important en
faveur de l’origine zoonotique du virus (1-3, 13). De
plus, le franchissement de la barrière d’espèce a été
démontré expérimentalement. Le chimpanzé ou le
singe rhésus peuvent être infectés par des virus d’origine humaine ou porcine. Les primates développent
alors une infection similaire à l’infection de l’homme
avec des lésions hépatiques et une séroconversion
6 semaines après l’inoculation (14). Des modes de
contamination anecdotiques ont été rapportés : un
chirurgien s’exerçant sur les cochons (15) et un petit
cochon domestique infectant son propriétaire (16).
Des contaminations intrafamiliales sont également
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 1 - janvier-février 2010 | 15
MISE AU POINT
L’hépatite E : une infection virale sous-estimée
dans les pays industrialisés
Tableau. Fréquence des symptômes retrouvés chez 62 patients avec une primo-infection par le
VHE (22).
Symptômes
Fréquence (%)
Ictère
67,7
Asthénie
40,3
Fièvre
27,4
Arthralgies, myalgies
21
Douleurs abdominales
11,3
Céphalées
9,7
Nausées
9,7
Anorexie
8,1
Amaigrissement
6,5
Diarrhée
4,8
Purpura
3,2
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sujets exposés directement au réservoir animal en
raison d’une activité professionnelle (agriculteurs ou
vétérinaires s’occupant d’élevages porcins) [6, 7] ou
d’une activité de loisir (chasseurs dans le Sud de la
France) [10] est également plus élevée que dans la
population générale. La consommation d’aliments
contaminés insuffisamment cuits pourrait être la
source des infections dans les pays industrialisés.
Le virus a été retrouvé dans des produits d’origine
porcine aux États-Unis, au Japon et en France. La
consommation de viande de cerf ou de sanglier insuffisamment cuite a été la source de contaminations
au Japon (18, 19). Une étude réalisée chez 45 patients
infectés par le VHE en Allemagne a montré que la
consommation d’abats ou de viande de sanglier
était un facteur indépendant associé à la contamination (20). Une exposition à un environnement
souillé pourrait également être en cause : le virus
a été détecté dans des eaux usées en France et en
Espagne (21), ainsi que dans des cours d’eau, comme
la Meuse aux Pays-Bas (13).
Manifestations cliniques
Les formes cliniques peuvent varier des formes
asymptomatiques jusqu’aux hépatites fulminantes.
La période d’incubation est en moyenne de 40 jours
(extrêmes : 15-60 jours) [2]. Les formes asymptomatiques sont probablement très fréquentes. Le tableau
classique est similaire à celui des autres hépatites
virales aiguës, associant asthénie, hépatomégalie
et ictère cutanéo-muqueux, mais comporte également des manifestations moins classiques, telles
que des atteintes articulaires ou une thrombopénie
16 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 1 - janvier-février 2010 (tableau) [22]. L’ictère est présent dans 68 % des
cas. À l’inverse des infections survenant dans les pays
tropicaux, les infections autochtones diagnostiquées
dans les pays industrialisés surviennent plus souvent
chez des hommes d’âge mûr (1, 22). La majorité
des infections sont spontanément résolutives sans
complications. Toutefois, les formes fulminantes,
estimées à 1 à 4 % des hépatites aiguës, sont plus
fréquentes que pour l’hépatite A. Le taux de mortalité est très élevé (20 %) chez la femme enceinte,
pour des raisons encore inexpliquées. La sévérité de
l’infection chez le fœtus semble liée à la sévérité de
l’infection chez la mère. Des formes fulminantes ont
également été rapportées chez des sujets présentant
une hépatopathie sous-jacente (23).
Plus récemment, des formes chroniques ont été décrites
chez les sujets soumis à un traitement immunosuppresseur dans le cadre d’une chimiothérapie anticancéreuse (24-26) ou d’une transplantation (27-29). Elles se
caractérisent par la persistance de la réplication du virus
pendant plus de 6 mois pouvant être détectée dans le
sang ou les selles. Cette persistance s’accompagne de
lésions hépatiques de fibrose sur la biopsie hépatique
avec, dans certains cas, le développement rapide d’une
cirrhose après 2 à 3 ans d’évolution (30, 31). Dans une
série de 14 cas d’hépatite E survenant chez des transplantés hépatiques et rénaux, 8 patients (57 %) ont
présenté une infection chronique caractérisée par la
persistance du génome viral dans le sang, une élévation des aminotransférases et des lésions d’hépatite
chronique (28). Le développement d’une infection
chronique était associé à une contamination survenant
peu de temps après la transplantation et à des valeurs
faibles de lymphocytes T CD3 et CD4. L’évolution vers
la chronicité pourrait être liée à une faible réponse
des lymphocytes T CD4 anti-VHE responsable d’une
faible réponse des lymphocytes T CD8 qui assurent
habituellement l’élimination des hépatocytes infectés.
En conséquence, la modulation du traitement immunosuppresseur pourrait favoriser l’élimination du virus.
Diagnostic virologique
de l’infection
Des outils sérologiques et moléculaires permettent la
mise en évidence des différents marqueurs (figure 2).
La réplication virale est préférentiellement hépatocytaire. L’excrétion du virus dans les selles débute environ
2 semaines après le contage et peut persister pendant
plus de 4 semaines. La virémie précède la cytolyse
hépatique et l’ictère. Le virus est présent dans le plasma
et dans les selles au début des signes cliniques. L’excré-
MISE AU POINT
tion du virus dans les selles dure plus longtemps que la
virémie. La recherche des IgM, qui persistent généralement 3 mois, est essentielle au moment de la cytolyse
hépatique. Les IgG augmentent peu de temps après
l’apparition des IgM et peuvent persister des années.
Différentes trousses sérologiques sont disponibles en
France afin de rechercher les IgM, mais la présence de
ce marqueur, lors de la phase aiguë, n’est observée que
dans 82 à 90 % des cas (32).
La recherche de l’ARN viral par des techniques de
biologie moléculaire est donc un complément nécessaire pour poser le diagnostic. La recherche de l’ARN
viral dans les selles permet d’identifier 15 % d’infections
de plus qu’une détection génomique réalisée uniquement dans le sang. Chez les patients immunodéprimés,
la persistance d’une virémie pendant plus de 6 mois
définit le passage à la chronicité.
Le diagnostic d’hépatite virale E était classiquement
orienté par la négativité des marqueurs A, B et C, dans le
contexte d’un séjour datant de moins de 2 mois en pays
d’endémie. Il doit maintenant être évoqué en France
devant toute hépatite aiguë d’origine inexpliquée.
Traitement et prévention
Le traitement de l’hépatite E est uniquement symptomatique. Les formes fulminantes nécessitent une hospitalisation en milieu spécialisé en vue de l’indication
éventuelle d’une transplantation. En zone d’endémie,
la prévention consiste principalement à contrôler les
eaux de boisson. La prévention des cas autochtones
nécessite avant tout de poursuivre les études visant
à une meilleure compréhension de l’épidémiologie
de cette infection. Le rôle du réservoir animal et de
l’environnement dans le maintien de la circulation du
virus devra être précisé. Ceci pourrait conduire à la
mise en œuvre de précautions alimentaires en matière
de cuisson des aliments d’origine porcine. Quant à la
disponibilité d’un vaccin, des essais cliniques de phase 2
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Symptômes
Virus dans les selles
Virémie
IgG
IgM
Transaminases
10
20
30
40
50
60 jours
Contage
3
4 mois
après infection
Figure 2. Représentation schématique de l’évolution des marqueurs du VHE lors d’une
infection aiguë.
ont été conduits en 2005 et 2006 chez les militaires
népalais. Bien que les résultats d’immunogénicité
soient encourageants, on ne sait pas quand un vaccin
pourrait être disponible.
Conclusion
Le VHE représente un problème de santé publique
émergent dans les pays industrialisés. Son importance est encore sous-estimée, car la recherche du
virus n’est pas actuellement systématique dans une
situation d’hépatite aiguë. L’identification de formes
graves chez les patients présentant une hépatopathie
sous-jacente et chez les patients immunodéprimés
incite à préciser les modes de contamination dans les
pays industrialisés afin de mieux définir les stratégies
préventives chez ces sujets susceptibles de développer
des formes graves.
■
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