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La Lettre du Neurologue - n° 1 - vol. VII - janvier 2003
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a migration neuronale est une étape essentielle du déve-
loppement du système nerveux (1). La mutation reeler
affecte cette migration, provoquant une désorganisation
cellulaire de nombreuses structures du cerveau dont le cortex, le
cervelet et le bulbe olfactif (BO) (2).
Reelin, le gène lié à la mutation reeler,code pour une grande
protéine extracellulaire qui, au cours du développement, est
exprimée par certaines populations neuronales particulières telles
que les cellules de Cajal-Retzius et les neurones granulaires
immatures du cervelet. L’interaction de la protéine Reelin avec
ses récepteurs de surface ApoER2 (Apolipoprotein E Receptor 2)
et Vldlr (Very low density lipoprotein receptor) induit la phos-
phorylation de la protéine adaptateur Dab1 (Disabled 1) (3). Cet
événement, à l’origine d’une cascade de signalisation cytoplas-
mique, est essentiel à la régulation de la migration de neurones
et, in fine, à leur positionnement correct.
Jusqu’à présent, les défauts de migration associés à cette muta-
tion ont été majoritairement étudiés au cours de l’organogenèse.
Or, chez l’adulte, le renouvellement, aujourd’hui avéré, de
certaines structures implique une migration de neurones nouvel-
lement formés. Cela est particulièrement bien montré dans le
cerveau antérieur des rongeurs, où des précurseurs neuronaux
sont générés en grand nombre dans la zone sous-ventriculaire
(SVZ) et migrent en chaîne vers le BO (4) en suivant un chemin
bien défini, le Rostral Migratory Stream (RMS). Une fois arrivés
dans le BO, ces neurones quittent cette migration tangentielle en
chaîne et adoptent une migration radiale individuelle pour
atteindre les couches granulaire et périglomérulaire (5).
Dans le cadre d’une étude plus large destinée à identifier les
signaux moléculaires qui contrôlent la neurogenèse adulte, nous
avons pu montrer que Reelin est exprimé dans les cellules
mitrales du BO, qui sont les cibles principales des précurseurs
arrivant du RMS. Ces précurseurs exprimant le récepteur
ApoER2 et l’adaptateur Dab1, nous avons voulu tester l’impli-
cation fonctionnelle de la Reelin dans le contrôle de leur migra-
tion. À cette fin, nous avons utilisé un système d’explants en
matrigel, permettant d’obtenir une migration en chaîne des pré-
curseurs analogue à celle rencontrée in vivo. Dans ce système,
l’ajout de la Reelin provoque la dispersion des précurseurs, qui
se mettent à migrer individuellement. De plus, si des explants de
SVZ sont cultivés en présence d’explants de BO exprimant la
Reelin, les précurseurs neuronaux de la SVZ se dispersent dans
le matrigel. Ce changement de mode de migration n’est cepen-
dant pas obtenu avec des explants de BO issus de souris mutante
reeler. Enfin, l’accumulation de précurseurs dans le centre du BO
d’une souris mutante reeler suggère une altération de la migration
de ces neurones dans une zone, où ils doivent passer d’une
migration tangentielle (en chaîne) à une migration radiale. La
réponse des précurseurs à la Reelin endogène ainsi que le phé-
notype des souris mutantes souligne l’importance fonctionnelle,
in vivo, de la Reelin. La Reelin pourrait changer les interactions
adhésives entre les cellules migrant en chaînes et permettre ainsi
d’initier leur migration radiale.
Ce modèle est en accord avec le mécanisme d’action de la Reelin
lors de mise en place du cortex. Dans le cortex, les neurones
nouvellement générés migrent vers les méninges, le long des
prolongements de la glie radiale. Arrivés dans leur couche cible,
les neurones se détachent et initient leur différenciation. Or, dans
les souris mutantes pour le gène de la Reelin, l’organisation des
couches corticales est profondément perturbée. De plus, les neu-
rones semblent, dans ce contexte, incapables de se détacher des
prolongements gliaux. Ainsi, dans le cortex, la signalisation de
la Reelin semble impliquée dans la rupture des contacts hétéro-
typiques entre neurones et cellules gliales radiales.
Reelin agirait alors en empêchant certaines interactions entre les
précurseurs neuronaux permettant ainsi leur migration correcte
dans les différentes couches cellulaires neuronales du cortex et
du BO.
Chez l’homme, les défauts de migration qui entraînent un mauvais
positionnement des neurones conduisent à de sévères malforma-
tions cytoarchitectoniques. Cela a de multiples conséquences
fonctionnelles, comme des déficits cognitifs, des retards mentaux
et des désordres épileptiques (6, 7). Récemment, Hong et al.
(2000) ont montré qu’une forme de lissencéphalie autosomale
récessive est associée à des réarrangements dans le locus reeler
(8). De plus, chez certains patients épileptiques, l’expression de
Reelin semble être corrélée avec une dispersion des cellules gra-
nulaires de l’hippocampe (9). Mieux connaître la fonction de
Reelin pourrait aider à comprendre un peu plus l’origine des
pathologies liées à des défauts de migration cellulaire. ■
* CNRS/Inserm/université Méditerranée, campus de Luminy, Marseille.
Reelin est un signal de détachement
pour les précurseurs neuronaux en migration
●I. Hack*, M. Bancila*, K. Loulier*, P. Carroll*, H. Cremer*
L
DÉCOUVERTES

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Hatten ME. The role of migration in central nervous system neuronal develop-
ment. Curr Opin Neurobiol 1993 ; 3 : 38-44.
2. Rice DS, Curran T. Role of the reelin signaling pathway in central nervous system
development. Annu Rev Neurosci 2001 ; 24: 1005-39.
3. Hiesberger T, Trommsdorff M, Howell BW et al. Direct binding of Reelin to
VLDL receptor and ApoE receptor 2 induces tyrosine phosphorylation of disabled-
1 and modulates tau phosphorylation. Neuron 1999 ; 24 : 481-9.
4. O’Rourke NA. Neuronal chain gangs: homotypic contacts support migration
into the olfactory bulb. Neuron 1996; 16 : 1061-4.
5. Luskin MB. Restricted proliferation and migration of postnataly generated neurons
derived from the forebrain subventricular zone. Neuron 1993 ; 11 : 173-89.
6. Des Portes V, Pinard JM, Billuart P et al. A novel CNS gene required for neu-
ronal migration and involved in X-linked subcortical laminar heterotopia and lis-
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7. Palmini A, Andermann F, Olivier A et al. Focal neuronal migration disorders
and intractable partial epilepsy: a study of 30 patients. Ann Neurol 1991 ; 30: 741-9.
8. Hong SE, Shugart YY, Huang DT et al. Autosomal recessive lissencephaly with
cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat Genet 2000 ;
26 : 93-6.
9. Haas CA, Dudeck O, Kirsch M et al. Role for reelin in the development of
granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy. J Neurosci 2002; 22: 5797-802.
Découvertes
Découvertes
Hack I, Bancila M, Loulier K et al. Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis. Nat Neurosci 2002 ; 5 (10) : 939-45.
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Communiqué du laboratoire
Biogen
“De l’annonce du diagnostic
de SEP à la relation thérapeutique”
Les laboratoires Biogen, en parallèle à la
publication dans la revue anglo-saxonne
Neurology d’une étude clinique innovante
montrant l’efficacité d’Avonex®(interféron
bêta-1a) chez des patients à un stade avancé
de sclérose en plaques (SEP) rémittente,
lancent deux initiatives s’inscrivant dans une
prise en charge globale de la maladie.
La première concerne un programme national,
baptisé “De l’annonce du diagnostic de SEP
à la relation thérapeutique”. Il a pour objectif
d’organiser, aux côtés de l’Association des
neurologues libéraux de langue française,
quelque 80 réunions locales, conçues selon la
méthode des groupes Balint, dont l’objet est
de partager des expériences pratiques sur
l’annonce du diagnostic de SEP. Ces réunions,
animées conjointement par un neurologue et
un expert en communication, sont destinées
aux neurologues libéraux. En effet, l’annonce
du diagnostic est une étape décisive pour le
neurologue et son patient. Si cette annonce
est bien comprise, une relation de confiance
va s’établir, gage de réussite pour la mise en
place d’une stratégie de soins. Ces réunions
devraient permettre de sensibiliser le neuro-
logue, d’appréhender avec lui les difficultés
liées à ce type d’annonce et de l’aider à gérer
cette situation.
Le deuxième projet est la mise en place,
auprès de 80 centres investigateurs dans
toute la France, de la première étude natio-
nale pour évaluer la stratégie d’adaptation du
patient à sa maladie ou mode de coping.
Seront inclus des patients dont le diagnostic
récent de SEP rémittente justifie l’indication
d’un traitement de fond par Avonex®. Ils
recevront une information standardisée sur la
maladie et sa prise en charge. Le but est
d’évaluer l’évolution de l’anxiété des patients
au cours des premiers mois de traitement en
fonction de leur mode de coping,identifié à
l’inclusion.
Communiqué de presse Serono
Prise en charge psychosociale
d’un patient atteint
de sclérose en plaques
La sclérose en plaques (SEP) touche, en France,
environ 60 000 personnes. C’est la maladie
neurologique la plus répandue chez les adultes
jeunes. L’évolution inéluctable de la maladie
se traduit par une progression de l’invalidité
et de la dépendance du sujet avec un reten-
tissement psycho-socioprofessionnel majeur.
La prise en charge thérapeutique a beaucoup
évolué ces dernières années. Les traitements
immunomodulateurs (interférons bêta) rédui-
sent la fréquence et la sévérité des poussées
avec ralentissement de la progression de l’in-
validité. En outre, l’IRM permet de visualiser
les lésions actives.
Mais le patient, face à la progression de sa
maladie, doit apprendre à réaménager sa vie.
Il a besoin d’un accompagnement éducatif et
psychosocial personnalisé: soutien émotionnel
pour accepter, transfert de compétence pour
adapter et gérer le cadre de vie, accompa-
gnement pour l’orientation professionnelle et
l’acquisition de nouvelles qualifications.
Le laboratoire Serono, leader mondial en
biotechnologie qui commercialise Rebif®
(interféron bêta-1a), a engagé une étude
approfondie d’analyse du besoin pour com-
prendre et formaliser les sollicitations du
patient, et pour dresser parallèlement un
inventaire de toutes les initiatives d’accom-
pagnement existantes.
Cette étude, en phase finale, a été menée
auprès de tous les acteurs impliqués (patients,
médecins, associations), et doit conduire à la
définition d’un dispositif supplémentaire
adapté aux attentes du patient et fondé sur
une philosophie “d’éducation thérapeutique”.
Ce dispositif reposera sur un véritable parte-
nariat entre patients, corps médical, services
sociaux et institutions publiques. Le premier
maillon de ce dispositif est la mise en place
d’une plate-forme téléphonique pour répondre
aux questions que se pose le patient.
NOUVELLES
DE L
’INDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE
Communiqués publicitaires des conférences
de presse, symposiums, manifestations,
organisés par l’industrie pharmaceutique