Immunité antitumorale dossier thématique surveillance immune antitumorale et échappement Tumour immunosurveillance and immunoescape » Le développement d’une tumeur dépend de l’équilibre entre une réponse immunitaire antitumorale capable d’éliminer les cellules cancéreuses dès leur formation et les mécanismes d’échappement au système immunitaire. Ces mécanismes d’échappement comprennent des mécanismes d’immunosélection, c’est-àdire la capacité des cellules tumorales à perdre des molécules nécessaires pour leur reconnaissance par le système immunitaire. Il y a également des mécanismes d’immunosuppression actifs, c’est-à-dire la capacité de modifier la réponse immunitaire en ellemême et d’induire des cellules immunitaires immunosuppressives bloquant les cellules effectrices. Summary RÉSUMÉ François Ghiringhelli* Keywords: Cancer − Immunosurveillance − Immune tolerance. Mot-clés : cancer − immunosurveillance − tolérance immunitaire. L’ * Inserm, UMR866, université de Bourgogne, centre de lutte contre le cancer Georges-FrançoisLeclerc, Dijon. 6 The development of a tumor depends on the balance between an antitumor immune response capable of eliminating cancer cells and the development of mechanisms of immunoescape. These escape mechanisms use a mechanism of immunoselection. The mechanism is the ability of tumor cells to lose expression of molecules required for their recognition by the immune system. In addition, a mechanism of immunosuppression is also well documented. This mechanism is the ability of cancer cells to modify the immune response itself and to induce the generation of immunosuppressive cells which could blunt effector cell functions. altération du génome des cellules normales conduit à une modification des voies de signalisation intracellulaires pouvant entraîner leur transformation et le développement des tumeurs. Actuellement, les processus d’oncogenèse se caractérisent par 6 points essentiels : l’indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance, la résistance aux inhibiteurs de la prolifération, la résistance à la mort cellulaire, l’immortalisation, la capacité à promouvoir l’angiogenèse et la capacité à envahir les tissus et à traverser les membranes basales (1). Récemment, l’hypothèse selon laquelle l’échappement au système immunitaire pourrait constituer la septième caractéristique des cellules cancéreuses a été émise (2). Trois mécanismes immunitaires semblent essentiels pour prévenir l’oncogenèse. Premièrement, l’immunité protège contre les infections virales et ainsi contre la formation de tumeurs viro-induites. Deuxièmement, le système immunitaire protège des agents pathogènes et permet ainsi la résolution rapide des phénomènes inflammatoires qui favorisent l’oncogenèse. Enfin, le système immunitaire a la capacité d’identifier et de détruire les cellules tumorales directement : il est capable de détecter les cellules dysplasiques ou cancéreuses et de les détruire avant que la tumeur ne se développe. Ce phénomène est appelé “immunosurveillance antitumorale”. Cependant, malgré cette surveillance opérée par le système immunitaire, certaines cellules tumorales peuvent se développer. Le concept d’immunosurveillance a donc laissé la place à la théorie de l’immunoédition. Cette théorie définit les relations entre les cellules transformées et le système immunitaire selon 3 phases : l’élimination, l’équilibre et l’échappement (figure) [3]. Le concept d’immunoédition La phase d’élimination La phase d’élimination est la phase décrite par la théorie de l’immunosurveillance, au cours de laquelle les cellules transformées sont reconnues et éliminées par le système immunitaire. Le développement d’une réponse immunitaire à toute agression antigénique se traduit par l’activation de 2 systèmes de défense : une réponse innée, qui constitue la première ligne de défense [les cellules T γδ, les cellules Natural Killer (NK), les cellules dendritiques ou macrophagiques, les cellules T Natural Killer (NKT)], et une réponse spécifique Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 Surveillance immune antitumorale et échappement 1. La phase d’élimination 2. La phase d’équilibre Immunosuppression active Treg Cytotoxicité Activation NK NK IcT DC 3. La phase d’échappement Mdsc NK DC IcT IcT Cytotoxicité Cytotoxicité Th17 Prolifération tumorale Cellules cancéreuses NK Immunosubversion Perte des molécules de reconnaissance Figure. Théorie de l’immunosurveillance et de l’échappement. ou adaptative impliquant des réponses humorales (les lymphocytes B) et des réponses à médiation cellulaire (les lymphocytes T). Comme toute réponse immunitaire, la réponse antitumorale adaptative nécessite pour son déclenchement l’activation par une cellule présentatrice d’antigène, le plus souvent une cellule dendritique présentant des antigènes de tumeur. Les cellules tumorales sont des cellules du soi et, de ce fait, bien qu’anormales, très faiblement inductrices de réponse, à cause de leur faible antigénicité. Le rôle des cellules présentatrices d’antigène est donc crucial pour le développement d’une défense efficace. Les effecteurs de la réponse immunitaire antitumorale Les cellules dendritiques Les cellules dendritiques sont des cellules proches des macrophages et qui, comme ces derniers, ont des fonctions d’endocytose et de phagocytose. Ainsi, ces cellules peuvent ingérer les antigènes de tumeurs provenant de débris ou de corps apoptotiques des cellules cancéreuses. Dans le cas d’une réponse immunitaire antitumorale, les cellules dendritiques internalisent les antigènes de tumeurs au site tumoral puis migrent, sous l’influence de différents facteurs, jusqu’aux ganglions. Dans les ganglions de drainage, la réponse lymphocytaire T sera déclenchée à la suite de la stimulation par les cellules dendritiques. La sécrétion de cytokines de ces cellules joue un rôle en orientant la réponse immunitaire à médiation cellulaire vers une réponse antitumorale ou immunosuppressive, en fonction du contexte. Les lymphocytes T Les lymphocytes T CD4 spécifiques reconnaissent, via leur récepteur TCR, les antigènes associés aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe 2 présentes uniquement sur les cellules présentatrices d’antigènes. Les lymphocytes T CD4 activés sécrètent des cytokines, ce qui détermine la différenciation. Ainsi, les lymphocytes T CD4 de type Th1 libéreront de l’interféron γ (IFNγ). L’IFNγ joue un rôle anticancéreux majeur en inhibant l’angiogenèse, en induisant la sénescence des cellules tumorales et en activant les fonctions tueuses des cellules de l’immunité innée ou adaptative (4). Les lymphocytes T CD4 de type Th2, qui produisent de l’IL-4, pourraient favoriser la croissance tumorale. Enfin, les lymphocytes T CD4 de type Th17 produisent de l’IL-17 et pourraient jouer un rôle délétère dans certains cancers en favorisant la résistance à l’apoptose et en induisant l’angiogenèse tumorale. Des lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL) sont produits et capables de reconnaître directement les cellules tumorales via le CMH de classe 1, qui est exprimé à la surface de toutes les cellules. La reconnaissance du complexe CMH-peptide via leur TCR les active et induit leur fonction tueuse. Ainsi, ils acquièrent la capacité de lyser les cellules tumorales par différents mécanismes. Par ailleurs, ces cellules sont capables de sécréter de l’IFNγ. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 7 Immunité antitumorale dossier thématique Les NK Les cellules NK sont des cellules tueuses innées capables de tuer les cellules tumorales qui, contrairement aux cellules normales, n’expriment plus les molécules inhibitrices bloquant les fonctions tueuses des NK. Cela se traduit souvent par la sous-expression du CMH de classe 1 (un récepteur inhibiteur des NK) par les cellules cancéreuses. Les cellules tumorales peuvent aussi surexprimer des ligands de récepteurs activateurs des NK. Dans certaines hémopathies, comme la leucémie myéloïde chronique (LMC) ou les sarcomes gastrointestinaux (GIST), ce mécanisme est impliqué dans le contrôle de la croissance tumorale. Les lymphocytes B Différents mécanismes impliquent les anticorps spécifiques des antigènes tumoraux dans la mort des cellules tumorales. Le mécanisme principal est appelé “cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps”, ou ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity). Les anticorps liés aux cellules tumorales activent les cellules effectrices du système immunitaire. Les anticorps IgG se fixent via leur région Fc sur les récepteurs aux fragments Fc des macrophages ou des cellules NK, cette fixation entraînant leur activation et la lyse des cellules tumorales (5). La liaison des antigènes de tumeurs aux anticorps peut aussi entraîner la cascade classique du complément et donc la lyse des cellules. Les preuves du concept d’immunosurveillance Chez la souris Il existe 3 modèles chez la souris, reproduisant assez bien la carcinogenèse humaine et illustrant l’importance du rôle de l’immunité dans l’élimination des tumeurs : les tumeurs induites par les carcinogènes, les tumeurs spontanées induites par le vieillissement et les tumeurs provenant de souris génétiquement prédisposées au cancer. Ainsi, les concepts d’immunosurveillance et d’immunoédition ont été démontrés en exposant des souris immunocompétentes et des souris immunodéficientes à des carcinogènes et en comparant l’incidence des tumeurs : il y avait une plus grande incidence de cancers chez les souris immunodéficientes, les souris privées de lymphocytes T ou NK et les souris privées de capacité à produire de l’IFNγ. Les cellules du système inné et adaptatif jouent un rôle crucial dans l’élimination des sarcomes primaires induits par le carcinogène appelé “méthycholanthrène”. Les souris Rag déficientes en lymphocytes T et B sont ainsi plus susceptibles de développer des tumeurs après exposition au méthycholanthrène. Étonnamment, 40 % des tumeurs dérivées de souris Rag sont reje- 8 tées spontanément quand elles sont transplantées dans des souris immunocompétentes, alors qu’elles peuvent se développer et grossir chez les souris Rag déficientes. À l’inverse, 100 % des tumeurs dérivées de souris immunocompétentes se développent normalement quand elles sont transplantées dans des souris immunocompétentes. Ces observations montrent que les sarcomes dérivés des souris immunodéficiences sont plus “immunogènes” que ceux qui proviennent de souris ayant un système immunitaire fonctionnel. Elles mettent en évidence le concept d’immunoédition (6). Une autre approche pour examiner le rôle du système immunitaire dans le contrôle du développement tumoral est d’éliminer certains composants du système immunitaire murin et d’évaluer l’apparition de tumeurs spontanées après une période de 2 ans (la durée de vie moyenne d’une souris de laboratoire). Ces études de vieillissement ont clairement démontré un rôle critique des lymphocytes T et des cellules NK, des cytokines comme l’IFNγ (7) et de certaines molécules cytotoxiques telles que la perforine, et dans la prévention du développement de tumeurs spontanées. Chez l’homme Chez l’homme, il existe de nombreuses preuves de l’existence d’une immunosurveillance. Ainsi, de nombreuses situations d’immunodéficience humaine sont associées à une prédisposition pour le développement de cancers. Chez les patients transplantés et traités par immunosuppresseurs, une augmentation de l’incidence des cancers induits ou non par des virus est observée (8). Les patients porteurs d’un syndrome de Chediak-Higashi, caractérisé par un dysfonctionnement des NK, ont un risque de cancer 200 fois plus élevé que les sujets sains (9). Certains polymorphismes affectant la cytotoxicité des NK sont aussi associés à un risque augmenté de développer certains cancers (10). Par ailleurs, des preuves directes d’une immunosurveillance existent chez les patients porteurs de gammapathie monoclonale bénigne, état pouvant précéder l’apparition d’un authentique myélome multiple. Chez ces patients, il est possible de mettre en évidence une réponse T vis-à-vis des clones des lymphocytes B, qui n’est plus retrouvée chez les patients ayant évolué vers un myélome (11). Par ailleurs, la présence de lymphocytes T CD8 spécifiques d’antigènes tumoraux, comme MUC-1 (molécule exprimée par de nombreux types de cancers épithéliaux) ou HER2, a été mise en évidence dans la moelle osseuse de patientes porteuses d’une tumeur localisée du sein, et ces lymphocytes sont capables d’induire la régression tumorale lorsqu’ils sont transférés de façon passive à des souris xénogreffées avec la tumeur primitive (12). Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 Surveillance immune antitumorale et échappement Dans de nombreux cancers, la présence d’un infiltrat tumoral lymphocytaire T détecté dans la tumeur et sa périphérie est fréquemment associée à un meilleur pronostic des patients. Ces cellules sont habituellement considérées comme le témoin d’une tentative de détection et d’élimination des cellules anormales. Ainsi, chez les patients porteurs d’un cancer du côlon, une forte expression au sein du microenvironnement tumoral de molécules importantes pour les fonctions des lymphocytes Th1 (CD8α, granzyme B, T-bet, IFNγ) est associée à une meilleure survie et à un risque métastatique moins important (13) [cf. article de J. Galon, p. 12]. Toutefois, des variantes de cellules tumorales peuvent parfois ne pas être complètement éliminées. Une phase d’équilibre se crée alors, au cours de laquelle le système immunitaire contrôle la croissance des cellules tumorales. La phase d’équilibre Dans la phase d’équilibre, les cellules tumorales restent en dormance et cliniquement invisibles pour l’hôte. Le système immunitaire de l’hôte et les cellules tumorales entrent dans un équilibre dynamique ; l’immunité antitumorale contient alors, mais ne peut totalement éradiquer, une population hétérogène de cellules tumorales, dont certaines ont acquis des moyens de se soustraire au système immunitaire (14). La phase d’équilibre est à l’origine de l’hypothèse qui explique la longue période de latence depuis l’événement de la transformation tumorale jusqu’à la phase d’échappement et à l’émergence d’une maladie maligne. Selon cette hypothèse, l’équilibre peut être la phase la plus longue de l’immunoédition, durant laquelle les effecteurs de la réponse immunitaire sélectionnent les cellules tumorales qui acquièrent des mutations permettant l’immunoévasion et pouvant conduire à la maladie cliniquement décelable. Dans ce cas, les cellules tumorales sont en division, mais la lésion ne peut s’étendre au-delà d’une certaine taille en raison soit de l’absence de néoangiogenèse, soit de la barrière du système immunitaire. Une étude utilisant de faibles doses de méthylcholanthrène montre que l’immunité maintient les lésions primaires cancéreuses dans un état d’équilibre. Ainsi, des analyses ont révélé que la déplétion des cellules de l’immunité adaptative (les cellules CD4+ CD8+) ou des cytokines comme l’IFNγ plusieurs mois après l’administration du carcinogène favorise la croissance rapide des sarcomes au site d’injection du carcinogène, alors que la maladie ne peut pas se développer en présence d’un système immunitaire. Au contraire, les cellules immunitaires innées, comme les NK, ne semblent pas impliquées (15). Bien que les phases d’élimination et d’équilibre soient importantes dans le phénomène d’immunoédition, et plus généralement dans l’inhibition du développement des cancers, certaines tumeurs échappent au contrôle du système immunitaire, ce qui conduit à l’apparition d’un cancer cliniquement détectable. La phase d’échappement au système immunitaire Ce phénomène se caractérise essentiellement par la capacité des cellules cancéreuses à développer des moyens de contrôler la réponse immunitaire antitumorale. Ainsi, le système immunitaire contribue à la sélection des variants tumoraux agressifs et capables de bloquer la réponse antitumorale. Les cellules transformées sont capables d’échapper à l’immunosurveillance soit par immunosélection, c’est-à-dire par la sélection de variants cellulaires tumoraux non immunogènes, soit par immunosubversion, c’est-à-dire par le développement de mécanismes de suppression de la réponse immunitaire capables d’induire une tolérance du système immunitaire vis-à-vis de la tumeur. immunosélection L’échappement des cellules tumorales peut résulter de changements au niveau de la tumeur qui permettent de bloquer la reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire. Ainsi, les cellules tumorales peuvent acquérir des défauts dans les voies de présentation des antigènes, ce qui empêche leur reconnaissance par les cellules du système adaptatif. En particulier, la perte de TAP1 ou des molécules du CMH de classe 1 par les cellules tumorales empêche leur élimination par les cellules T et favorise donc la progression tumorale (16). Ce processus d’évasion devient puissant lorsque les tumeurs perdent la capacité de répondre à l’IFNγ. Dans ce cas, les cellules tumorales touchées ne parviennent pas à augmenter l’expression du CMH de classe 1 en réponse à l’IFNγ. En outre, l’instabilité génomique dans les cellules tumorales peut entraîner la perte des antigènes tumoraux, qui ne sont plus détectables par des cellules T CD8+ spécifiques de l’antigène. De même, les tumeurs peuvent devenir invisibles pour les cellules du système immunitaire inné du fait de la perte de ligands activateurs des cellules NK (2). immunosubversion L’immunosubversion est un processus actif, impliquant une modification du système immunitaire qui a pour conséquence l’inhibition des fonctions des cellules ayant des propriétés antitumorales (cf. articles de A. Boespflug et al., p. 17, de J. Faget et al., p. 23, et de M. Manuel et al., p. 27). Les cellules dendritiques Des facteurs dérivés des cellules tumorales peuvent inhiber la fonction des cellules dendritiques et ainsi Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 9 Immunité antitumorale dossier thématique bloquer leur capacité à induire une réponse immunitaire antitumorale. Ces signaux correspondent à des cytokines inhibitrices de la maturation des cellules dendritiques ou à des dérivés lipidiques qui perturbent leur migration vers les ganglions lymphatiques. Les lymphocytes T régulateurs Les lymphocytes T régulateurs sont une population de lymphocytes T CD4 qui expriment l’antigène CD25 et le facteur de transcription Foxp3 ayant la capacité d’inhiber la fonction de la plupart des cellules du système immunitaire. Ils agissent notamment en produisant des molécules inhibitrices comme l’IL-10, le TGFβ et l’adénosine (17). Les lymphocytes T régulateurs sont essentiels dans le phénomène d’induction de tolérance et sont souvent recrutés au site tumoral où ils suppriment l’immunité antitumorale. Dans les modèles expérimentaux, leur expansion au site tumoral dépend de la production de TGFβ ou de chimiokines les attirant sur le site tumoral. Les infiltrats en lymphocytes régulateurs sont un facteur de mauvais pronostic dans de nombreux cancers (cf. article de J. Faget et al. p. 23). Le cyclophosphamide pourrait éliminer ces cellules et ainsi augmenter la réponse immunitaire antitumorale (18). Les lymphocytes Th17 Les lymphocytes Th17 sont une population de cellules T CD4 produisant de l’IL-17 et exprimant le facteur de transcription RORc. Ces cellules sont induites après stimulation par l’IL-6 et le TGFβ, 2 cytokines fortement produites au site tumoral. L’IL-17 a la propriété d’induire la production de VEGF et ainsi de favoriser l’angiogenèse. Les infiltrats en lymphocytes régulateurs sont un facteur de mauvais pronostic dans de nombreux cancers. Des médicaments comme le 5-fluorouracil favorisent leur expansion (19). Les macrophages De nombreuses tumeurs ont la capacité de recruter des macrophages au site tumoral. Les macrophages tumoraux exercent des fonctions immunosuppressives et peuvent inhiber l’immunité antitumorale par la production de TGFβ, d’IL-10 et de PGE2. Ces macrophages induisent des réponses immunitaires Th2 et limitent ainsi la réponse immunitaire antitumorale. Ils favorisent également la néoangiogenèse par la sécrétion du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) [20]. Les cellules myéloïdes suppressives Les cellules myéloïdes suppressives sont une population de précurseurs myéloïdes bloqués à un stade immature de différenciation. Ces cellules s’accumulent au cours de l’évolution des tumeurs, aussi bien chez l’animal que chez l’homme. Elles sont induites lorsque des précurseurs myéloïdes communs sont stimulés par des facteurs solubles et des microvésicules tumorales. Ces cellules ont la capacité d’inhiber la réponse immunitaire T CD4 et CD8 via différents mécanismes immunosuppresseurs. Récemment, il a été montré que des molécules comme la gemcitabine ou le 5-fluorouracil sont capables d’éliminer ces cellules spécifiquement (21, 22). Conclusion Le système immunitaire représente une barrière majeure à l’apparition de tumeurs. Pour échapper à la reconnaissance immunitaire et se développer au sein de l’hôte, les tumeurs mettent en place de multiples stratégies. La compréhension de ces mécanismes d’échappement permet aujourd’hui de proposer des stratégies pour restaurer des réponses immunes antitumorales efficaces (cf. article de A. Boespflug et al., p. 17, et article de A. Marabelle et al., p. 32). ■ Références 1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70. 2. 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