surveillance immune antitumorale et échappement

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013
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Immunité
antitumorale
dossier thématique
Surveillance immune antitumorale
et échappement
Tumour immunosurveillance and immunoescape
François Ghiringhelli*
* Inserm, UMR866,
université de Bourgogne,
centre de lutte contre le
cancer Georges-François-
Leclerc, Dijon.
L’
altération du génome des cellules normales
conduit à une modifi cation des voies de signa-
lisation intracellulaires pouvant entraîner leur
transformation et le développement des tumeurs.
Actuellement, les processus d’oncogenèse se caracté-
risent par 6 points essentiels : l’indépendance vis-à-vis
des facteurs de croissance, la résistance aux inhibiteurs
de la prolifération, la résistance à la mort cellulaire,
l’immortalisation, la capacité à promouvoir l’angio-
genèse et la capacité à envahir les tissus et à traverser
les membranes basales (1). Récemment, l’hypothèse
selon laquelle l’échappement au système immunitaire
pourrait constituer la septième caractéristique des cel-
lules cancéreuses a été émise (2). Trois mécanismes
immunitaires semblent essentiels pour prévenir l’onco-
genèse. Premièrement, l’immunité protège contre les
infections virales et ainsi contre la formation de tumeurs
viro-induites. Deuxièmement, le système immunitaire
protège des agents pathogènes et permet ainsi la réso-
lution rapide des phénomènes infl ammatoires qui favo-
risent l’oncogenèse. Enfi n, le système immunitaire a la
capacité d’identifi er et de détruire les cellules tumorales
directement : il est capable de détecter les cellules dys-
plasiques ou cancéreuses et de les détruire avant que
la tumeur ne se développe. Ce phénomène est appelé
“immunosurveillance antitumorale”. Cependant, malgré
cette surveillance opérée par le système immunitaire,
certaines cellules tumorales peuvent se développer. Le
concept d’immunosurveillance a donc laissé la place à
la théorie de l’immuno édition. Cette théorie défi nit les
relations entre les cellules transformées et le système
immunitaire selon 3 phases : l’élimination, l’équilibre et
l’échappement (fi gure) [3].
Le concept d’immunoédition
La phase d’élimination
La phase d’élimination est la phase décrite par la théo-
rie de l’immunosurveillance, au cours de laquelle les
cellules transformées sont reconnues et éliminées
par le système immunitaire. Le développement d’une
réponse immunitaire à toute agression antigénique
se traduit par l’activation de 2 systèmes de défense :
une réponse innée, qui constitue la première ligne de
défense [les cellules T γδ, les cellules Natural Killer (NK),
les cellules dendritiques ou macrophagiques, les cel-
lules T Natural Killer (NKT)], et une réponse spécifi que
RÉSUMÉ Summary
» Le développement d’une tumeur dépend de l’équilibre entre une
réponse immunitaire antitumorale capable d’éliminer les cellules
cancéreuses dès leur formation et les mécanismes d’échappement
au système immunitaire. Ces mécanismes d’échappement
comprennent des mécanismes d’immunosélection, c’est-à-
dire la capacité des cellules tumorales à perdre des molécules
nécessaires pour leur reconnaissance par le système immunitaire.
Il y a également des mécanismes d’immunosuppression actifs,
c’est-à-dire la capacité de modifi er la réponse immunitaire en elle-
même et d’induire des cellules immunitaires immunosuppressives
bloquant les cellules eff ectrices.
Mot-clés : Cancer − Immunosurveillance − Tolérance immunitaire.
The development of a tumor depends on the balance between
an antitumor immune response capable of eliminating
cancer cells and the development of mechanisms of
immunoescape. These escape mechanisms use a mechanism
of immunoselection. The mechanism is the ability of tumor cells
to lose expression of molecules required for their recognition
by the immune system. In addition, a mechanism of
immunosuppression is also well documented. This mechanism
is the ability of cancer cells to modify the immune response
itself and to induce the generation of immunosuppressive
cells which could blunt eff ector cell functions.
Keywords: Cancer − Immunosurveillance − Immune tolerance.

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Surveillance immune antitumorale et échappement
ou adaptative impliquant des réponses humorales (les
lymphocytes B) et des réponses à médiation cellulaire
(les lymphocytes T). Comme toute réponse immuni-
taire, la réponse antitumorale adaptative nécessite
pour son déclenchement l’activation par une cellule
présentatrice d’antigène, le plus souvent une cellule
dendritique présentant des antigènes de tumeur. Les
cellules tumorales sont des cellules du soi et, de ce
fait, bien qu’anormales, très faiblement inductrices de
réponse, à cause de leur faible antigénicité. Le rôle des
cellules présentatrices d’antigène est donc crucial pour
le développement d’une défense effi cace.
Les eff ecteurs de la réponse immunitaire
antitumorale
Les cellules dendritiques
Les cellules dendritiques sont des cellules proches
des macrophages et qui, comme ces derniers, ont des
fonctions d’endocytose et de phagocytose. Ainsi, ces
cellules peuvent ingérer les antigènes de tumeurs pro-
venant de débris ou de corps apoptotiques des cellules
cancéreuses. Dans le cas d’une réponse immunitaire
antitumorale, les cellules dendritiques internalisent les
antigènes de tumeurs au site tumoral puis migrent, sous
l’infl uence de diff érents facteurs, jusqu’aux ganglions.
Dans les ganglions de drainage, la réponse lymphocy-
taire T sera déclenchée à la suite de la stimulation par les
cellules dendritiques. La sécrétion de cytokines de ces
cellules joue un rôle en orientant la réponse immunitaire
à médiation cellulaire vers une réponse antitumorale ou
immunosuppressive, en fonction du contexte.
Les lymphocytes T
Les lymphocytes T CD4 spécifiques reconnaissent,
via leur récepteur TCR, les antigènes associés aux
molécules du complexe majeur d’histocompatibilité
(CMH) de classe 2 présentes uniquement sur les cellules
présentatrices d’antigènes. Les lymphocytes T CD4
activés sécrètent des cytokines, ce qui détermine la
diff érenciation. Ainsi, les lymphocytes T CD4 de type
Th1 libéreront de l’interféron γ (IFNγ). L’IFNγ joue un
rôle anticancéreux majeur en inhibant l’angiogenèse,
en induisant la sénescence des cellules tumorales et en
activant les fonctions tueuses des cellules de l’immu-
nité innée ou adaptative (4). Les lymphocytes T CD4 de
type Th2, qui produisent de l’IL-4, pourraient favoriser
la croissance tumorale. Enfi n, les lymphocytes T CD4
de type Th17 produisent de l’IL-17 et pourraient jouer
un rôle délétère dans certains cancers en favorisant la
résistance à l’apoptose et en induisant l’angiogenèse
tumorale.
Des lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL) sont produits
et capables de reconnaître directement les cellules
tumorales via le CMH de classe 1, qui est exprimé à la
surface de toutes les cellules. La reconnaissance du com-
plexe CMH-peptide via leur TCR les active et induit leur
fonction tueuse. Ainsi, ils acquièrent la capacité de lyser
les cellules tumorales par diff érents mécanismes. Par
ailleurs, ces cellules sont capables de sécréter de l’IFNγ.
Figure. Théorie de l’immunosurveillance et de l’échappement.
1. La phase d’élimination 2. La phase d’équilibre 3. La phase d’échappement
Immunosuppression
active
NK
NK DC
DC
NK
IcT
IcT
Treg Th17
Mdsc
IcT
NK
Perte des molécules
de reconnaissance
Cellules cancéreuses
Prolifération tumorale
Cytotoxicité
Immunosubversion
Cytotoxicité
Cytotoxicité
Activation

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dossier thématique
Immunité
antitumorale
Les NK
Les cellules NK sont des cellules tueuses innées capables
de tuer les cellules tumorales qui, contrairement aux
cellules normales, n’expriment plus les molécules inhi-
bitrices bloquant les fonctions tueuses des NK. Cela
se traduit souvent par la sous-expression du CMH de
classe 1 (un récepteur inhibiteur des NK) par les cel-
lules cancéreuses. Les cellules tumorales peuvent aussi
surexprimer des ligands de récepteurs activateurs des
NK. Dans certaines hémopathies, comme la leucémie
myéloïde chronique (LMC) ou les sarcomes gastro-
intestinaux (GIST), ce mécanisme est impliqué dans le
contrôle de la croissance tumorale.
Les lymphocytes B
Diff érents mécanismes impliquent les anticorps spéci-
fi ques des antigènes tumoraux dans la mort des cellules
tumorales. Le mécanisme principal est appelé “cytotoxi-
cité à médiation cellulaire dépendante des anticorps”, ou
ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
Les anticorps liés aux cellules tumorales activent les
cellules eff ectrices du système immunitaire. Les anti-
corps IgG se fi xent via leur région Fc sur les récepteurs
aux fragments Fc des macrophages ou des cellules
NK, cette fi xation entraînant leur activation et la lyse
des cellules tumorales (5). La liaison des antigènes de
tumeurs aux anticorps peut aussi entraîner la cascade
classique du complément et donc la lyse des cellules.
Les preuves du concept d’immunosurveillance
Chez la souris
Il existe 3 modèles chez la souris, reproduisant assez
bien la carcinogenèse humaine et illustrant l’importance
du rôle de l’immunité dans l’élimination des tumeurs :
les tumeurs induites par les carcinogènes, les tumeurs
spontanées induites par le vieillissement et les tumeurs
provenant de souris génétiquement prédisposées au
cancer. Ainsi, les concepts d’immunosurveillance et
d’immunoédition ont été démontrés en exposant des
souris immunocompétentes et des souris immunodéfi -
cientes à des carcinogènes et en comparant l’incidence
des tumeurs : il y avait une plus grande incidence de
cancers chez les souris immunodéfi cientes, les souris
privées de lymphocytes T ou NK et les souris privées
de capacité à produire de l’IFNγ.
Les cellules du système inné et adaptatif jouent un
rôle crucial dans l’élimination des sarcomes primaires
induits par le carcinogène appelé “méthycholanthrène”.
Les souris Rag défi cientes en lymphocytes T et B sont
ainsi plus susceptibles de développer des tumeurs
après exposition au méthycholanthrène. Étonnamment,
40 % des tumeurs dérivées de souris Rag sont reje-
tées spontanément quand elles sont transplantées
dans des souris immunocompétentes, alors qu’elles
peuvent se développer et grossir chez les souris Rag
défi cientes. À l’inverse, 100 % des tumeurs dérivées de
souris immuno compétentes se développent normale-
ment quand elles sont transplantées dans des souris
immunocompétentes. Ces observations montrent que
les sarcomes dérivés des souris immunodéfi ciences
sont plus “immunogènes” que ceux qui proviennent de
souris ayant un système immunitaire fonctionnel. Elles
mettent en évidence le concept d’immunoédition (6).
Une autre approche pour examiner le rôle du système
immunitaire dans le contrôle du développement
tumoral est d’éliminer certains composants du sys-
tème immunitaire murin et d’évaluer l’apparition de
tumeurs spontanées après une période de 2 ans (la
durée de vie moyenne d’une souris de laboratoire). Ces
études de vieillissement ont clairement démontré un
rôle critique des lymphocytes T et des cellules NK, des
cytokines comme l’IFNγ (7) et de certaines molécules
cytotoxiques telles que la perforine, et dans la préven-
tion du développement de tumeurs spontanées.
Chez l’homme
Chez l’homme, il existe de nombreuses preuves de
l’existence d’une immunosurveillance. Ainsi, de nom-
breuses situations d’immunodéfi cience humaine sont
associées à une prédisposition pour le développement
de cancers. Chez les patients transplantés et traités
par immunosuppresseurs, une augmentation de l’in-
cidence des cancers induits ou non par des virus est
observée (8). Les patients porteurs d’un syndrome de
Chediak-Higashi, caractérisé par un dysfonctionnement
des NK, ont un risque de cancer 200 fois plus élevé que
les sujets sains (9). Certains polymorphismes aff ectant la
cytotoxicité des NK sont aussi associés à un risque aug-
menté de développer certains cancers (10). Par ailleurs,
des preuves directes d’une immunosurveillance existent
chez les patients porteurs de gammapathie monoclo-
nale bénigne, état pouvant précéder l’apparition d’un
authentique myélome multiple. Chez ces patients, il est
possible de mettre en évidence une réponse T vis-à-vis
des clones des lymphocytes B, qui n’est plus retrouvée
chez les patients ayant évolué vers un myélome (11). Par
ailleurs, la présence de lymphocytes T CD8 spécifi ques
d’antigènes tumoraux, comme MUC-1 (molécule expri-
mée par de nombreux types de cancers épithéliaux) ou
HER2, a été mise en évidence dans la moelle osseuse de
patientes porteuses d’une tumeur localisée du sein, et
ces lymphocytes sont capables d’induire la régression
tumorale lorsqu’ils sont transférés de façon passive à
des souris xénogreff ées avec la tumeur primitive (12).

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013
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Surveillance immune antitumorale et échappement
Dans de nombreux cancers, la présence d’un infi ltrat
tumoral lymphocytaire T détecté dans la tumeur et sa
périphérie est fréquemment associée à un meilleur
pronostic des patients. Ces cellules sont habituelle-
ment considérées comme le témoin d’une tentative
de détection et d’élimination des cellules anormales.
Ainsi, chez les patients porteurs d’un cancer du côlon,
une forte expression au sein du microenvironnement
tumoral de molécules importantes pour les fonctions
des lymphocytes Th1 (CD8α, granzyme B, T-bet, IFNγ) est
associée à une meilleure survie et à un risque métasta-
tique moins important (13) [cf. article de J. Galon, p. 12].
Toutefois, des variantes de cellules tumorales peuvent
parfois ne pas être complètement éliminées. Une phase
d’équilibre se crée alors, au cours de laquelle le système
immunitaire contrôle la croissance des cellules tumorales.
La phase d’équilibre
Dans la phase d’équilibre, les cellules tumorales restent
en dormance et cliniquement invisibles pour l’hôte. Le
système immunitaire de l’hôte et les cellules tumorales
entrent dans un équilibre dynamique ; l’immunité anti-
tumorale contient alors, mais ne peut totalement éradi-
quer, une population hétérogène de cellules tumorales,
dont certaines ont acquis des moyens de se soustraire
au système immunitaire (14). La phase d’équilibre est à
l’origine de l’hypothèse qui explique la longue période de
latence depuis l’événement de la transformation tumo-
rale jusqu’à la phase d’échappement et à l’émergence
d’une maladie maligne. Selon cette hypothèse, l’équilibre
peut être la phase la plus longue de l’immunoédition,
durant laquelle les eff ecteurs de la réponse immunitaire
sélectionnent les cellules tumorales qui acquièrent des
mutations permettant l’immunoévasion et pouvant
conduire à la maladie cliniquement décelable. Dans ce
cas, les cellules tumorales sont en division, mais la lésion
ne peut s’étendre au-delà d’une certaine taille en raison
soit de l’absence de néoangiogenèse, soit de la barrière du
système immunitaire. Une étude utilisant de faibles doses
de méthylcholanthrène montre que l’immunité maintient
les lésions primaires cancéreuses dans un état d’équilibre.
Ainsi, des analyses ont révélé que la déplétion des cellules
de l’immunité adaptative (les cellules CD4+ CD8+) ou des
cytokines comme l’IFNγ plusieurs mois après l’adminis-
tration du carcinogène favorise la croissance rapide des
sarcomes au site d’injection du carcinogène, alors que la
maladie ne peut pas se développer en présence d’un sys-
tème immunitaire. Au contraire, les cellules immunitaires
innées, comme les NK, ne semblent pas impliquées (15).
Bien que les phases d’élimination et d’équilibre soient
importantes dans le phénomène d’immunoédition, et
plus généralement dans l’inhibition du développement
des cancers, certaines tumeurs échappent au contrôle
du système immunitaire, ce qui conduit à l’apparition
d’un cancer cliniquement détectable.
La phase d’échappement au système immunitaire
Ce phénomène se caractérise essentiellement par la
capacité des cellules cancéreuses à développer des
moyens de contrôler la réponse immunitaire anti-
tumorale. Ainsi, le système immunitaire contribue à la
sélection des variants tumoraux agressifs et capables de
bloquer la réponse antitumorale. Les cellules transfor-
mées sont capables d’échapper à l’immunosurveillance
soit par immunosélection, c’est-à-dire par la sélection
de variants cellulaires tumoraux non immunogènes,
soit par immunosubversion, c’est-à-dire par le dévelop-
pement de mécanismes de suppression de la réponse
immunitaire capables d’induire une tolérance du sys-
tème immunitaire vis-à-vis de la tumeur.
Immunosélection
L’échappement des cellules tumorales peut résulter de
changements au niveau de la tumeur qui permettent de
bloquer la reconnaissance des cellules tumorales par le
système immunitaire. Ainsi, les cellules tumorales peuvent
acquérir des défauts dans les voies de présentation des
antigènes, ce qui empêche leur reconnaissance par les
cellules du système adaptatif. En particulier, la perte de
TAP1 ou des molécules du CMH de classe 1 par les cellules
tumorales empêche leur élimination par les cellules T et
favorise donc la progression tumorale (16). Ce processus
d’évasion devient puissant lorsque les tumeurs perdent
la capacité de répondre à l’IFNγ. Dans ce cas, les cellules
tumorales touchées ne parviennent pas à augmenter
l’expression du CMH de classe 1 en réponse à l’IFNγ. En
outre, l’instabilité génomique dans les cellules tumorales
peut entraîner la perte des antigènes tumoraux, qui ne
sont plus détectables par des cellules T CD8+ spécifi ques
de l’antigène. De même, les tumeurs peuvent devenir invi-
sibles pour les cellules du système immunitaire inné du
fait de la perte de ligands activateurs des cellules NK (2).
Immunosubversion
L’immunosubversion est un processus actif, impli-
quant une modifi cation du système immunitaire qui
a pour conséquence l’inhibition des fonctions des cel-
lules ayant des propriétés antitumorales (cf. articles
de A. Boespfl ug et al., p. 17, de J. Faget et al., p. 23, et de
M. Manuel et al., p. 27).
Les cellules dendritiques
Des facteurs dérivés des cellules tumorales peuvent
inhiber la fonction des cellules dendritiques et ainsi

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bloquer leur capacité à induire une réponse immuni-
taire antitumorale. Ces signaux correspondent à des
cytokines inhibitrices de la maturation des cellules den-
dritiques ou à des dérivés lipidiques qui perturbent leur
migration vers les ganglions lymphatiques.
Les lymphocytes T régulateurs
Les lymphocytes T régulateurs sont une population
de lymphocytes T CD4 qui expriment l’antigène CD25
et le facteur de transcription Foxp3 ayant la capa-
cité d’inhiber la fonction de la plupart des cellules
du système immunitaire. Ils agissent notamment en
produisant des molécules inhibitrices comme l’IL-10,
le TGFβ et l’adénosine (17). Les lymphocytes T régula-
teurs sont essentiels dans le phénomène d’induction
de tolérance et sont souvent recrutés au site tumoral
où ils suppriment l’immunité antitumorale. Dans les
modèles expérimentaux, leur expansion au site tumo-
ral dépend de la production de TGFβ ou de chimio-
kines les attirant sur le site tumoral. Les infi ltrats en
lymphocytes régulateurs sont un facteur de mauvais
pronostic dans de nombreux cancers (cf. article de
J. Faget et al. p. 23). Le cyclophosphamide pourrait
éliminer ces cellules et ainsi augmenter la réponse
immunitaire antitumorale (18).
Les lymphocytes Th17
Les lymphocytes Th17 sont une population de cellules
T CD4 produisant de l’IL-17 et exprimant le facteur de
transcription RORc. Ces cellules sont induites après sti-
mulation par l’IL-6 et le TGFβ, 2 cytokines fortement pro-
duites au site tumoral. L’IL-17 a la propriété d’induire la
production de VEGF et ainsi de favoriser l’angio genèse.
Les infi ltrats en lymphocytes régulateurs sont un facteur
de mauvais pronostic dans de nombreux cancers. Des
médicaments comme le 5-fl uorouracil favorisent leur
expansion (19).
Les macrophages
De nombreuses tumeurs ont la capacité de recruter
des macrophages au site tumoral. Les macrophages
tumoraux exercent des fonctions immunosuppressives
et peuvent inhiber l’immunité antitumorale par la pro-
duction de TGFβ, d’IL-10 et de PGE2. Ces macrophages
induisent des réponses immunitaires Th2 et limitent
ainsi la réponse immunitaire antitumorale. Ils favorisent
également la néoangiogenèse par la sécrétion du fac-
teur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) [20].
Les cellules myéloïdes suppressives
Les cellules myéloïdes suppressives sont une population
de précurseurs myéloïdes bloqués à un stade immature
de diff érenciation. Ces cellules s’accumulent au cours
de l’évolution des tumeurs, aussi bien chez l’animal que
chez l’homme. Elles sont induites lorsque des précur-
seurs myéloïdes communs sont stimulés par des facteurs
solubles et des microvésicules tumorales. Ces cellules
ont la capacité d’inhiber la réponse immunitaire T CD4
et CD8 via diff érents mécanismes immuno suppresseurs.
Récemment, il a été montré que des molécules comme
la gemcitabine ou le 5-fl uorouracil sont capables d’éli-
miner ces cellules spécifi quement (21, 22).
Conclusion
Le système immunitaire représente une barrière
majeure à l’apparition de tumeurs. Pour échapper à
la reconnaissance immunitaire et se développer au
sein de l’hôte, les tumeurs mettent en place de mul-
tiples stratégies. La compréhension de ces mécanismes
d’échappement permet aujourd’hui de proposer des
stratégies pour restaurer des réponses immunes anti-
tumorales effi caces (cf. article de A. Boespfl ug et al., p. 17,
et article de A. Marabelle et al., p. 32). ■
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Références