Virus et maladies psychiatriques

es maladies psychiatriques concernent une fraction
importante de la population : la prévalence de la schi-
zophrénie avoisine 1 %, et celle de la maladie bipo-
laire, autrefois dénommée psychose maniaco-dépressive, atteint
3%. Ces deux pathologies constituent donc un sérieux pro-
blème de santé publique, d’autant plus important que les per-
sonnes qui en sont affectées souffrent fréquemment d’un han-
dicap lourd et durable. Bien que les traitements actuels aient
nettement amélioré l’évolution clinique, la recherche d’étiolo-
gies permettant la mise au point de thérapeutiques spécifiques
connaît un regain d’intérêt.
Les recherches génétiques menées depuis une décennie ont sus-
cité beaucoup d’espoirs, mais leurs résultats sont encore frag-
mentaires. En outre, l’étude de jumeaux homozygotes montre
une concordance clinique imparfaite : lorsque l’un d’entre eux
présente une schizophrénie, le second n’est atteint que dans
30 % des cas. Des modifications épigénétiques ou environne-
mentales devraient expliquer les 70 % restants.
IMPLICATION DE FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
DANS LA PATHOGÉNIE DES MALADIES PSYCHIATRIQUES
Certaines observations épidémiologiques arguent en ce sens
(tableau I). Par exemple, il a été noté un excès de naissances
hivernales (décembre à avril), atteignant 6 %, parmi les patients
atteints de schizophrénie ou de maladie bipolaire, en compa-
raison avec la population générale, cela étant tout du moins
vérifié dans l’hémisphère Nord (1). Rien n’indique bien entendu
que la date de naissance soit le fait important : l’événement
pathogène peut avoir eu lieu pendant la grossesse ou en période
périnatale, ce qui ne facilite pas son identification. D’un point de vue historique, la prévalence de la schizophré-
nie semble avoir augmenté considérablement avec l’avènement
de l’ère industrielle. Elle paraîtrait liée, épidémiologiquement,
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000
145
MISE AU POINT
Virus et maladies psychiatriques
! E. Schvoerer*, V. Dubois*, H.J.A. Fleury*, M.E. Lafon*
RÉSUMÉ. La pathogénie des maladies psychiatriques est vraisemblablement multifactorielle. Pour ce qui concerne la schizophrénie et la
maladie bipolaire, qui affectent respectivement 1 et 3 % de la population générale, des éléments environnementaux pourraient contribuer à
l’apparition ou à l’aggravation de la maladie sur un terrain génétique prédisposant. Les virus figurent en bonne place parmi les facteurs infec-
tieux évoqués, en raison de leur distribution ubiquitaire et de leur fréquent neurotropisme. Les candidats potentiels sont des virus classiques
(Herpèsvirus, virus de la grippe, de la rougeole), mais surtout les séquences rétrovirales endogènes dispersées dans le génome humain et le
virus de la maladie de Borna (BDV). Les arguments physiopathologiques et épidémiologiques sont progressivement accumulés. La recherche
d’anticorps antiviraux et de séquences virales chez les patients hospitalisés en psychiatrie est documentée pour le BDV et commence pour les
rétrovirus endogènes. Ces hypothèses conduisent à la mise en place d’essais thérapeutiques, malgré l’effet anti-BDV contesté de l’amantadine
et de la ribavirine.
Mots-clés : Schizophrénie - Maladie bipolaire - Virus - Rétrovirus - Borna disease virus.
*Laboratoire de virologie, CHU de Bordeaux et université Victor-Segalen,
Bordeaux 2, 33076 Bordeaux Cedex.
L
Pour Contre
Saisonnalité des naissances !Excès limité à 6 % de naissances
hivernales
!Données analogues non vérifiées
dans l’hémisphère Sud
Augmentation de la prévalence !Sources historiques
de la schizophrénie parfois contestables
et de la maladie bipolaire !Complexité des modifications
avec l’ère industrielle environnementales dans les pays
et l’urbanisation actuellement en voie d’industrialisation
Syndromes inflammatoires !Concerne seulement 30 % des patients
associés aux épisodes aigus !Autres étiologies possibles :
de maladie psychiatrique tabagisme important (50 % des patients
hospitalisés en psychiatrie) ; affection
“virale” dans le mois précédant
l’hospitalisation (10 % des cas)
Effets anti-inflammatoires !Effets thérapeutiques ou effets accessoires ?
et antiviraux de divers
médicaments psychotropes
Altérations fonctionnelles !Cause ou conséquence ?
neuro-endocrines consécutives
à un syndrome infectieux
ou inflammatoire (concernant
l’axe hypothalamo-hypophysaire,
le cortisol, l’interleukine 1)
Prévalence supérieure !Lien de causalité difficile à démontrer
de certaines infections
bactériennes et virales
chez les patients
hospitalisés en psychiatrie
Tableau I.Arguments pour et contre l’implication de facteurs envi-
ronnementaux dans la pathogénie des maladies psychiatriques.
Virologie

à un lieu de naissance en zone urbaine à forte densité de popu-
lation, quel que soit l’habitat ultérieur (2). Facteurs sociaux,
alimentaires, exposition à divers agents “polluants”, promis-
cuité humaine et avec des animaux de compagnie : nombreuses
sont les différences entre les modes de vie urbains et ruraux,
susceptibles d’expliquer ces faits.
Enfin, un tiers environ des patients atteints de schizophrénie ou
de maladie bipolaire présentent en phase aiguë un syndrome
inflammatoire d’intensité variable, évoquant une infection
récente, documentée dans 10 % des cas, ou actuelle (3). L’exis-
tence d’interactions complexes entre les systèmes neuro-endo-
crinien et immunitaire et l’effet anti-inflammatoire accessoire
de certains médicaments psychotropes contribue à entretenir la
controverse dans ce domaine.
Les maladies psychiatriques graves résulteraient-elles d’une
agression environnementale survenant chez des individus géné-
tiquement prédisposés ? Il est peu vraisemblable que toutes les
maladies psychiatriques soient reliées à une étiologie infec-
tieuse, mais cette hypothèse de travail ouvre de telles perspec-
tives thérapeutiques qu’elle doit être approfondie.
AGENTS MICROBIENS ET MALADIES PSYCHIATRIQUES
Parmi les causes infectieuses potentielles de maladies mentales,
certaines étiologies bactériennes sont déjà identifiées. Tel est
le cas des syndromes post-streptococciques associés à des
troubles auto-immuns et neuropsychiatriques chez l’enfant (4),
ou de la curieuse épidémie de troubles de la mémoire et de l’ap-
prentissage, liée à l’infection par Pfisteria piscida, qui affecta
les pêcheurs de l’estuaire de Chesapeake en 1996 (5).
Toutefois, les hypothèses virales sont prépondérantes, en rai-
son du grand nombre de virus capables d’interagir à la fois avec
les cellules du système nerveux central et, pour certains, avec
le système immunitaire (tableau II). Citons les Herpesviridae,
le virus rougeoleux et les virus de la grippe. Néanmoins, deux
types d’agents dominent : les rétrovirus endogènes et le virus
de la maladie de Borna.
VIRUS NEUROTROPES COMMUNS
Certaines manifestations neuropsychiatriques aiguës survenues
au cours des pandémies de grippe sont bien documentées. Des
études sérologiques déjà anciennes, le plus souvent rétrospec-
tives, indiquent une association entre l’existence d’antécédents
d’infection par les virus de l’Herpès simplex HSV-I et HSV-II,
le cytomégalovirus, les virus Influenza (grippe) et de la rou-
geole, et une maladie psychiatrique comme la schizophrénie et
certaines formes de dépression (6). L’existence de différences
significatives avec la population générale n’a pas toujours été
confirmée (7). Toutefois, l’effet antiviral accessoire de médi-
caments comme le carbonate de lithium a été observé à plu-
sieurs reprises (8). La relation éventuelle entre une infection
survenue in utero et le développement ultérieur d’une schizo-
phrénie, souvent évoquée, n’a pas encore pu être établie ; tel
est le cas, en particulier, pour les virus de la grippe et de la rou-
geole, lors de l’analyse d’une cohorte de plus de 700 000 per-
sonnes, de 1948 à 1965 (9). Des étiologies plus inattendues,
comme un virus de type Hantaan, apparaissent dans des pré-
sentations préliminaires.
RÉTROVIRUS ENDOGÈNES
Des séquences rétrovirales endogènes sont disséminées dans
l’ensemble de notre génome. Elles pourraient participer à la
pathogénie de nombreuses affections humaines, auto-immunes
et du tissu conjonctif (10). Un rétrovirus endogène particulier,
le Multiple Sclerosis Retrovirus (MSRV), est mis en cause dans
l’étiologie de la sclérose en plaques (11), et, potentiellement,
de divers troubles neuropsychiatriques.
Cette hypothèse est attrayante tout d’abord en raison du tro-
pisme neurologique des rétrovirus humains connus (VIH et
Human T cell Leukemia Virus [HTLV]) et de la fréquence des
manifestations neuropsychiatriques associées. De plus, les
séquences rétrovirales endogènes constituent 1 à 5 % de la lon-
gueur totale du génome humain, et sont présentes chez chaque
individu. D’autre part, les mécanismes par lesquels ces
séquences interagiraient sont complexes, et ouvrent de nom-
breuses perspectives physiopathologiques et thérapeutiques. Il
est peu probable que leur mode d’action soit direct : l’expres-
sion complète de ces séquences est rare chez l’homme. Parmi
les mécanismes indirects proposés, citons une expression rétro-
virale faible mais accrue, limitée à un tissu, qui déclencherait
l’activation de cellules immunocompétentes ou autoréactives,
par mimétisme moléculaire ou fonction superantigène. Il est
également possible que ces séquences rétrovirales, selon leur
146
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000
MISE AU POINT
Virus Arguments en faveur
Séquences rétrovirales !Fréquence dans le génome humain
endogènes !Mécanismes supposés d’interaction
avec l’expression génique humaine
!Études sérologiques
(épitopes conservés gag et pol)
!Études moléculaires débutantes
Borna Disease Virus (BDV) !Troubles du comportement
associés à l’infection virale naturelle
et expérimentale chez l’animal
!Absence de barrière d’espèce
et répartition géographique ubiquitaire
!Nombreuses études de prévalence
sérologiques et moléculaires
chez l’homme
Herpesviridae (HSV, CMV, VZV) !Neurotropisme
Orthomyxoviridae : !Études de séroprévalence
virus Influenza (grippe) !Impact potentiel d’infections in utero
Paramyxoviridae (rougeole) !Effet antiviral de médicaments
psychotropes
Hantaviridae !Observation de particules virales
de morphologie compatible
dans le liquide céphalorachidien
de patients psychiatriques
Tableau II. Virus neurotropes évoqués comme facteurs étiolo-
giques de maladies psychiatriques.
Virologie

site d’intégration au génome humain, modifient l’expression
de certains gènes cellulaires et interfèrent avec des mécanismes
de signalisation ou de régulation du cycle cellulaire.
Les arguments en faveur du rôle de ces séquences rétrovirales
endogènes dans la pathogénie de la maladie bipolaire et de la
schizophrénie sont encore peu nombreux, et les effectifs de
patients étudiés sont faibles. Les méthodes virologiques repré-
sentent la principale limite, tant les techniques directes demeu-
rent complexes à mettre en œuvre. Ainsi, des séquences ARN
rétrovirales ont été détectées dans le liquide céphalorachidien
chez 7 patients schizophrènes sur 18, contre seulement 3 des
18 témoins(12). Ces séquences présenteraient dans le gène pol
une homologie de 90 à 95 % avec le MSRV. À notre connais-
sance, la preuve d’une activité transcriptase inverse, marqueur
d’une possible réactivation de ces séquences rétrovirales endo-
gènes, n’a pas encore pu être faite de façon convaincante au
sein du tissu nerveux de patients psychiatriques. Une méthode
indirecte, l’analyse sérologique par Western-Blot dirigé contre
le VIH-1, donne des résultats encourageants : elle permet
d’identifier des anticorps reconnaissant des protéines rétrovi-
rales codées par des régions conservées, comme gag. Une étude
récente (13), comparant 54 patients atteints de maladies psy-
chiatriques et 16 témoins, montre une différence significative
dans le nombre de Western-Blots “réactifs” : le sérum de 46 %
des patients psychiatriques reconnaît au moins une protéine
rétrovirale, contre 25 % chez les témoins. Parmi les 38 patients
schizophrènes et les 6 patients atteints de maladie bipolaire,
respectivement 21 et 3 sont jugés “réactifs”. Cela suggère l’im-
plication d’un “composant viral” commun dans la pathogénie
de ces deux maladies, qui présentent des similitudes en termes
de symptômes et d’altérations de la structure et de la fonction
cérébrales (14).
VIRUS DE LA MALADIE DE BORNA
(BORNA DISEASE VIRUS [BDV])
Cet agent est l’unique représentant identifié d’une nouvelle
famille de virus à ARN négatif simple brin non segmenté, les
Bornaviridae (15).
La maladie de Borna, décrite chez les chevaux depuis le
XVIIesiècle, doit son nom à une ville proche de Leipzig (Saxe,
Allemagne), où cette méningo-encéphalomyélite causa des
ravages à la fin du siècle dernier. L’infection expérimentale de
nombreuses espèces animales s’est avérée possible ; l’infection
naturelle affecte également les vaches, les moutons, les chats,
peut-être les chiens et des rongeurs sauvages, qui pourraient repré-
senter le réservoir animal du virus. Selon l’espèce, la présenta-
tion clinique varie, mais l’existence de troubles du comportement
est quasiment constante ; il peut s’agir d’anomalies du compor-
tement social et sexuel chez les primates, de troubles de type
biphasique et d’obésité chez le rat. L’infection expérimentale de
rats en période néonatale produit des symptômes remarquable-
ment similaires à ceux de la maladie autistique humaine (16), ce
qui semble particulièrement intéressant dans le cadre de l’hypo-
thèse “neurodéveloppementale” des maladies psychiatriques. Il
existerait toutefois de nombreux animaux asymptomatiques.
Le BDV présente de nombreuses analogies avec les virus de
type Paramyxoviridae, comme le virus rougeoleux, et Rhab-
doviridae. Son génome de 8 900 paires de bases est entière-
ment séquencé, même si son cycle réplicatif demeure en par-
tie inconnu. Le BDV se singularise par son recours à l’épissage,
son cycle de réplication intranucléaire et la remarquable stabi-
lité de son génome. En effet, les homologies de séquence entre
les souches virales isolées de différentes espèces animales
dépassent 92 %. La pathogénie de la maladie de Borna semble
complexe. Le BDV pourrait pénétrer dans l’organisme par voie
respiratoire, atteindrait ensuite le système nerveux central par
l’intermédiaire de l’épithélium neuro-olfactif et des neurones
olfactifs. La région limbique serait particulièrement atteinte par
cette infection virale persistante. La réaction inflammatoire
locale, médiée par des lymphocytes T CD4 et CD8, serait en
partie responsable de la destruction neuronale. Néanmoins, la
colocalisation neuro-anatomique des protéines virales et de cer-
tains neuromédiateurs (sérotonine, dopamine, GABA) suggère
l’existence d’interactions entre le virus et ces molécules ou leurs
récepteurs.
Ces différentes observations, ainsi que le large spectre d’hôte et
la distribution géographique apparemment ubiquitaire de cette
infection, ont amené à rechercher l’existence d’infections
humaines par le BDV et leur implication potentielle dans la
pathogénie de maladies psychiatriques. Les premières études,
publiées à partir de 1985, font appel à des méthodes sérologiques
(17). Depuis 1995, de nombreuses données concernant la pré-
sence de l’ARN viral dans le sang circulant sont également dis-
ponibles (18). La prévalence de l’infection par le BDV chez
l’homme est estimée de 0 à 4 % chez des personnes témoins
(donneurs de sang, patients hospitalisés en chirurgie) et attein-
drait 2 à 36 % chez des patients adultes hospitalisés en psy-
chiatrie. Selon différentes études, l’ARN génomique du BDV
ne serait pas fréquemment détecté dans le cerveau de patients
atteints de maladies psychiatriques ; néanmoins, de tels prélè-
vements sont rares et la région limbique, considérée comme la
plus intéressante, n’est pas systématiquement étudiée.
Ces résultats ont été obtenus pour l’essentiel en Allemagne,
mais également aux États-Unis et au Japon. Ils ont fait l’objet
d’une controverse intense (19). Si l’hypothèse de contamina-
tions de laboratoire est à présent peu crédible, en raison de la
multiplicité des résultats concordants, la diversité et la com-
plexité des techniques employées (immunofluorescence indi-
recte, RT-PCR nichées) rendent les comparaisons délicates. Les
méthodes moléculaires sont appliquées à des quantités variables
de cellules sanguines (leucocytes totaux ou cellules mononu-
cléées), alors que la charge virale est vraisemblablement faible,
puisqu’une cellule sanguine circulante sur 106à 107serait infec-
tée (J.C. de La Torre, discussion au cours du “ 4th Symposium
on the neurovirology and neuroimmunology of schizophrenia and
bipolar disorder” ). Curieusement, les anticorps les plus fré-
quemment identifiés sont dirigés contre une protéine de cap-
side, alors que les ARN codant pour la nucléoprotéine sont les
plus abondants. Enfin, la détection concomitante d’ARN viral
et d’anticorps demeure une rareté. Il semble néanmoins incon-
testable à présent que le BDV infecte l’homme.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000
147
MISE AU POINT
Virologie

Une étude sérologique rétrospective menée en Allemagne (20)
montre que la prévalence de l’infection par le BDV est iden-
tique, environ 6 %, chez des patients atteints de schizophrénie
et de maladie bipolaire. Néanmoins, les patients infectés par le
BDV présentent une évolution clinique plus compliquée,
émaillée de rechutes, hospitalisations et suicides plus fréquents.
Le BDV agirait donc comme un facteur aggravant, agent de
“comorbidité” de pathologies psychiatriques diverses.
Des souches de BDV ont été récemment isolées chez l’homme.
Des traitements antiviraux comme l’amantadine et la ribavirine
sont proposés, soit in vitro, soit dans le cadre d’essais théra-
peutiques. Initiés en Allemagne, ils demeurent critiquables en
raison de l’absence de démonstration convaincante d’une acti-
vité anti-BDV de ces molécules. En France, plusieurs études
de virologie clinique, rétrospectives et prospectives, sont actuel-
lement en cours, afin de déterminer avec précision la préva-
lence de l’infection humaine par le BDV.
CONCLUSION
Le rôle des virus dans la pathogénie des maladies psychiatriques
paraît difficile à préciser, en raison du nombre important de
facteurs entremêlés, en particulier en périodes anté- et péri-
natale, cruciales pour le développement neuropsychiatrique.
Néanmoins, de manière pragmatique, la démonstration
d’associations épidémiologiques fortes et l’essai de traitements
antiviraux permettent d’espérer une évolution rapide des
connaissances dans ce domaine. "
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148
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000
MISE AU POINT Virologie
R EMERCIEMENTS
Nous exprimons nos plus vifs remerciements
à mesdames A. Guilhaume et F. Latapie-Tisnedebat,
dont l’assistance fut précieuse
pour la documentation bibliographique
et la mise en œuvre
d’un programme de recherches dans ce domaine.

La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000
149
MISE AU POINT
?
?
?
I. Quels arguments
permettent-ils d’invoquer
l’implication de facteurs
environnementaux
dans la pathogénie
des maladies
psychiatriques ?
Formation Médicale Continue
M
C
a. la présence occasionnelle d’un syndrome inflammatoire chez les patients
b. l’observation systématique de symptômes psychiatriques chez le deuxième jumeau,
lorsque son jumeau homozygote est atteint
c. l’existence de modèles animaux d’infection virale proches de certaines maladies
psychiatriques humaines
d. les troubles neuropsychiatriques observés au cours de certaines infections virales
e. l’utilisation courante du lithium comme anti-inflammatoire
a. virus Influenza
b. virus ourlien
c. rétrovirus endogènes
d. Borna Disease Virus (BDV)
e. virus de l’encéphalite à tiques (TBE)
a. de nombreux patients psychiatriques présentent une sérologie VIH positive
b. des séquences rétrovirales endogènes proches du MSRV ont été identifiées dans le
LCR de patients atteints de schizophrénie
c. les rétrovirus endogènes altéreraient l’expression de gènes voisins
d. il existe un lien épidémiologique clair entre maladies auto-immunes et maladies
psychiatriques
e. le Western-Blot VIH-1 est une technique de débrouillage intéressante pour rechercher
la présence d’éléments rétroviraux inconnus
Voir réponses page 172
II. Quels sont
les principaux virus
évoqués comme
pouvant contribuer
à la pathogénie
des maladies
psychiatriques ?
III. Rétrovirus
et maladies
psychiatriques :
indiquez les assertions
correctes.
?
a. le BDV infecte naturellement les chevaux, les vaches, les moutons, les chats
b. le BDV induit des troubles du comportement dans de nombreuses espèces animales
c. une charge virale BDV importante est détectée chez certains êtres humains
d. des anticorps anti-BDV ont été trouvés chez 6 % en moyenne des patients hospitali-
sés en psychiatrie en Allemagne
e. le BDV appartient à la même famille virale que le virus de la rougeole
IV. Choisissez
la bonne réponse
concernant l’infection
par le BDV :
Virologie
BRISTOL-MYERS SQUIBB (Videx), p. 138 ;
DUPONT PHARMA (Sustiva), p. 176 ;
GLAXO WELLCOME (Zelitrex, Ziagen), p. 141, pp. 150-151 ;
LABORATOIRES AVENTIS-RHÔNE POULENC RORER (Pyostacine), p. 157 ;
SMITHKLINE BEECHAM (Augmentin), p. 175
ANNONCEURS
ANNONCEURS
Ce numéro est routé avec un hors série
Professions Santé Infirmier-Infirmière, paginé de I à IV.