Virus et maladies psychiatriques
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M V i r o l o g i e I S E A U P O I N T Virus et maladies psychiatriques ! E. Schvoerer*, V. Dubois*, H.J.A. Fleury*, M.E. Lafon* RÉSUMÉ. La pathogénie des maladies psychiatriques est vraisemblablement multifactorielle. Pour ce qui concerne la schizophrénie et la maladie bipolaire, qui affectent respectivement 1 et 3 % de la population générale, des éléments environnementaux pourraient contribuer à l’apparition ou à l’aggravation de la maladie sur un terrain génétique prédisposant. Les virus figurent en bonne place parmi les facteurs infectieux évoqués, en raison de leur distribution ubiquitaire et de leur fréquent neurotropisme. Les candidats potentiels sont des virus classiques (Herpèsvirus, virus de la grippe, de la rougeole), mais surtout les séquences rétrovirales endogènes dispersées dans le génome humain et le virus de la maladie de Borna (BDV). Les arguments physiopathologiques et épidémiologiques sont progressivement accumulés. La recherche d’anticorps antiviraux et de séquences virales chez les patients hospitalisés en psychiatrie est documentée pour le BDV et commence pour les rétrovirus endogènes. Ces hypothèses conduisent à la mise en place d’essais thérapeutiques, malgré l’effet anti-BDV contesté de l’amantadine et de la ribavirine. Mots-clés : Schizophrénie - Maladie bipolaire - Virus - Rétrovirus - Borna disease virus. L es maladies psychiatriques concernent une fraction importante de la population : la prévalence de la schizophrénie avoisine 1 %, et celle de la maladie bipolaire, autrefois dénommée psychose maniaco-dépressive, atteint 3 %. Ces deux pathologies constituent donc un sérieux problème de santé publique, d’autant plus important que les personnes qui en sont affectées souffrent fréquemment d’un handicap lourd et durable. Bien que les traitements actuels aient nettement amélioré l’évolution clinique, la recherche d’étiologies permettant la mise au point de thérapeutiques spécifiques connaît un regain d’intérêt. Les recherches génétiques menées depuis une décennie ont suscité beaucoup d’espoirs, mais leurs résultats sont encore fragmentaires. En outre, l’étude de jumeaux homozygotes montre une concordance clinique imparfaite : lorsque l’un d’entre eux présente une schizophrénie, le second n’est atteint que dans 30 % des cas. Des modifications épigénétiques ou environnementales devraient expliquer les 70 % restants. IMPLICATION DE FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX DANS LA PATHOGÉNIE DES MALADIES PSYCHIATRIQUES Certaines observations épidémiologiques arguent en ce sens (tableau I). Par exemple, il a été noté un excès de naissances hivernales (décembre à avril), atteignant 6 %, parmi les patients atteints de schizophrénie ou de maladie bipolaire, en comparaison avec la population générale, cela étant tout du moins vérifié dans l’hémisphère Nord (1). Rien n’indique bien entendu que la date de naissance soit le fait important : l’événement pathogène peut avoir eu lieu pendant la grossesse ou en période périnatale, ce qui ne facilite pas son identification. *Laboratoire de virologie, CHU de Bordeaux et université Victor-Segalen, Bordeaux 2, 33076 Bordeaux Cedex. La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000 Tableau I. Arguments pour et contre l’implication de facteurs environnementaux dans la pathogénie des maladies psychiatriques. Pour Contre Saisonnalité des naissances ! Excès limité à 6 % de naissances hivernales ! Données analogues non vérifiées dans l’hémisphère Sud Augmentation de la prévalence de la schizophrénie et de la maladie bipolaire avec l’ère industrielle et l’urbanisation ! Syndromes inflammatoires associés aux épisodes aigus de maladie psychiatrique ! Concerne seulement 30 % des ! Autres étiologies possibles : Effets anti-inflammatoires et antiviraux de divers médicaments psychotropes ! Effets thérapeutiques ou effets accessoires ? Sources historiques parfois contestables ! Complexité des modifications environnementales dans les pays actuellement en voie d’industrialisation patients tabagisme important (50 % des patients hospitalisés en psychiatrie) ; affection “virale” dans le mois précédant l’hospitalisation (10 % des cas) Altérations fonctionnelles ! Cause ou conséquence ? neuro-endocrines consécutives à un syndrome infectieux ou inflammatoire (concernant l’axe hypothalamo-hypophysaire, le cortisol, l’interleukine 1) Prévalence supérieure de certaines infections bactériennes et virales chez les patients hospitalisés en psychiatrie ! Lien de causalité difficile à démontrer D’un point de vue historique, la prévalence de la schizophrénie semble avoir augmenté considérablement avec l’avènement de l’ère industrielle. Elle paraîtrait liée, épidémiologiquement, 145 M I S E A U P O I N T à un lieu de naissance en zone urbaine à forte densité de population, quel que soit l’habitat ultérieur (2). Facteurs sociaux, alimentaires, exposition à divers agents “polluants”, promiscuité humaine et avec des animaux de compagnie : nombreuses sont les différences entre les modes de vie urbains et ruraux, susceptibles d’expliquer ces faits. Enfin, un tiers environ des patients atteints de schizophrénie ou de maladie bipolaire présentent en phase aiguë un syndrome inflammatoire d’intensité variable, évoquant une infection récente, documentée dans 10 % des cas, ou actuelle (3). L’existence d’interactions complexes entre les systèmes neuro-endocrinien et immunitaire et l’effet anti-inflammatoire accessoire de certains médicaments psychotropes contribue à entretenir la controverse dans ce domaine. Les maladies psychiatriques graves résulteraient-elles d’une agression environnementale survenant chez des individus génétiquement prédisposés ? Il est peu vraisemblable que toutes les maladies psychiatriques soient reliées à une étiologie infectieuse, mais cette hypothèse de travail ouvre de telles perspectives thérapeutiques qu’elle doit être approfondie. V i r o l o g i e Tableau II. Virus neurotropes évoqués comme facteurs étiologiques de maladies psychiatriques. Virus Arguments en faveur Séquences rétrovirales endogènes ! ! Borna Disease Virus (BDV) ! Toutefois, les hypothèses virales sont prépondérantes, en raison du grand nombre de virus capables d’interagir à la fois avec les cellules du système nerveux central et, pour certains, avec le système immunitaire (tableau II). Citons les Herpesviridae, le virus rougeoleux et les virus de la grippe. Néanmoins, deux types d’agents dominent : les rétrovirus endogènes et le virus de la maladie de Borna. VIRUS NEUROTROPES COMMUNS Certaines manifestations neuropsychiatriques aiguës survenues au cours des pandémies de grippe sont bien documentées. Des études sérologiques déjà anciennes, le plus souvent rétrospectives, indiquent une association entre l’existence d’antécédents d’infection par les virus de l’Herpès simplex HSV-I et HSV-II, le cytomégalovirus, les virus Influenza (grippe) et de la rougeole, et une maladie psychiatrique comme la schizophrénie et certaines formes de dépression (6). L’existence de différences significatives avec la population générale n’a pas toujours été confirmée (7). Toutefois, l’effet antiviral accessoire de médicaments comme le carbonate de lithium a été observé à plusieurs reprises (8). La relation éventuelle entre une infection survenue in utero et le développement ultérieur d’une schizophrénie, souvent évoquée, n’a pas encore pu être établie ; tel est le cas, en particulier, pour les virus de la grippe et de la rou146 Troubles du comportement associés à l’infection virale naturelle et expérimentale chez l’animal ! Absence de barrière d’espèce et répartition géographique ubiquitaire ! Nombreuses études de prévalence sérologiques et moléculaires chez l’homme Herpesviridae (HSV, CMV, VZV) ! Neurotropisme Orthomyxoviridae : ! Études de séroprévalence virus Influenza (grippe) ! Impact potentiel d’infections in utero ! Effet antiviral de médicaments Paramyxoviridae (rougeole) psychotropes Hantaviridae ! AGENTS MICROBIENS ET MALADIES PSYCHIATRIQUES Parmi les causes infectieuses potentielles de maladies mentales, certaines étiologies bactériennes sont déjà identifiées. Tel est le cas des syndromes post-streptococciques associés à des troubles auto-immuns et neuropsychiatriques chez l’enfant (4), ou de la curieuse épidémie de troubles de la mémoire et de l’apprentissage, liée à l’infection par Pfisteria piscida, qui affecta les pêcheurs de l’estuaire de Chesapeake en 1996 (5). Fréquence dans le génome humain Mécanismes supposés d’interaction avec l’expression génique humaine ! Études sérologiques (épitopes conservés gag et pol) ! Études moléculaires débutantes Observation de particules virales de morphologie compatible dans le liquide céphalorachidien de patients psychiatriques geole, lors de l’analyse d’une cohorte de plus de 700 000 personnes, de 1948 à 1965 (9). Des étiologies plus inattendues, comme un virus de type Hantaan, apparaissent dans des présentations préliminaires. RÉTROVIRUS ENDOGÈNES Des séquences rétrovirales endogènes sont disséminées dans l’ensemble de notre génome. Elles pourraient participer à la pathogénie de nombreuses affections humaines, auto-immunes et du tissu conjonctif (10). Un rétrovirus endogène particulier, le Multiple Sclerosis Retrovirus (MSRV), est mis en cause dans l’étiologie de la sclérose en plaques (11), et, potentiellement, de divers troubles neuropsychiatriques. Cette hypothèse est attrayante tout d’abord en raison du tropisme neurologique des rétrovirus humains connus (VIH et Human T cell Leukemia Virus [HTLV]) et de la fréquence des manifestations neuropsychiatriques associées. De plus, les séquences rétrovirales endogènes constituent 1 à 5 % de la longueur totale du génome humain, et sont présentes chez chaque individu. D’autre part, les mécanismes par lesquels ces séquences interagiraient sont complexes, et ouvrent de nombreuses perspectives physiopathologiques et thérapeutiques. Il est peu probable que leur mode d’action soit direct : l’expression complète de ces séquences est rare chez l’homme. Parmi les mécanismes indirects proposés, citons une expression rétrovirale faible mais accrue, limitée à un tissu, qui déclencherait l’activation de cellules immunocompétentes ou autoréactives, par mimétisme moléculaire ou fonction superantigène. Il est également possible que ces séquences rétrovirales, selon leur La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000 V i r o l o g i e site d’intégration au génome humain, modifient l’expression de certains gènes cellulaires et interfèrent avec des mécanismes de signalisation ou de régulation du cycle cellulaire. Les arguments en faveur du rôle de ces séquences rétrovirales endogènes dans la pathogénie de la maladie bipolaire et de la schizophrénie sont encore peu nombreux, et les effectifs de patients étudiés sont faibles. Les méthodes virologiques représentent la principale limite, tant les techniques directes demeurent complexes à mettre en œuvre. Ainsi, des séquences ARN rétrovirales ont été détectées dans le liquide céphalorachidien chez 7 patients schizophrènes sur 18, contre seulement 3 des 18 témoins (12). Ces séquences présenteraient dans le gène pol une homologie de 90 à 95 % avec le MSRV. À notre connaissance, la preuve d’une activité transcriptase inverse, marqueur d’une possible réactivation de ces séquences rétrovirales endogènes, n’a pas encore pu être faite de façon convaincante au sein du tissu nerveux de patients psychiatriques. Une méthode indirecte, l’analyse sérologique par Western-Blot dirigé contre le VIH-1, donne des résultats encourageants : elle permet d’identifier des anticorps reconnaissant des protéines rétrovirales codées par des régions conservées, comme gag. Une étude récente (13), comparant 54 patients atteints de maladies psychiatriques et 16 témoins, montre une différence significative dans le nombre de Western-Blots “réactifs” : le sérum de 46 % des patients psychiatriques reconnaît au moins une protéine rétrovirale, contre 25 % chez les témoins. Parmi les 38 patients schizophrènes et les 6 patients atteints de maladie bipolaire, respectivement 21 et 3 sont jugés “réactifs”. Cela suggère l’implication d’un “composant viral” commun dans la pathogénie de ces deux maladies, qui présentent des similitudes en termes de symptômes et d’altérations de la structure et de la fonction cérébrales (14). VIRUS DE LA MALADIE DE BORNA (BORNA DISEASE VIRUS [BDV]) Cet agent est l’unique représentant identifié d’une nouvelle famille de virus à ARN négatif simple brin non segmenté, les Bornaviridae (15). La maladie de Borna, décrite chez les chevaux depuis le XVIIe siècle, doit son nom à une ville proche de Leipzig (Saxe, Allemagne), où cette méningo-encéphalomyélite causa des ravages à la fin du siècle dernier. L’infection expérimentale de nombreuses espèces animales s’est avérée possible ; l’infection naturelle affecte également les vaches, les moutons, les chats, peut-être les chiens et des rongeurs sauvages, qui pourraient représenter le réservoir animal du virus. Selon l’espèce, la présentation clinique varie, mais l’existence de troubles du comportement est quasiment constante ; il peut s’agir d’anomalies du comportement social et sexuel chez les primates, de troubles de type biphasique et d’obésité chez le rat. L’infection expérimentale de rats en période néonatale produit des symptômes remarquablement similaires à ceux de la maladie autistique humaine (16), ce qui semble particulièrement intéressant dans le cadre de l’hypothèse “neurodéveloppementale” des maladies psychiatriques. Il existerait toutefois de nombreux animaux asymptomatiques. La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000 M I S E A U P O I N T Le BDV présente de nombreuses analogies avec les virus de type Paramyxoviridae, comme le virus rougeoleux, et Rhabdoviridae. Son génome de 8 900 paires de bases est entièrement séquencé, même si son cycle réplicatif demeure en partie inconnu. Le BDV se singularise par son recours à l’épissage, son cycle de réplication intranucléaire et la remarquable stabilité de son génome. En effet, les homologies de séquence entre les souches virales isolées de différentes espèces animales dépassent 92 %. La pathogénie de la maladie de Borna semble complexe. Le BDV pourrait pénétrer dans l’organisme par voie respiratoire, atteindrait ensuite le système nerveux central par l’intermédiaire de l’épithélium neuro-olfactif et des neurones olfactifs. La région limbique serait particulièrement atteinte par cette infection virale persistante. La réaction inflammatoire locale, médiée par des lymphocytes T CD4 et CD8, serait en partie responsable de la destruction neuronale. Néanmoins, la colocalisation neuro-anatomique des protéines virales et de certains neuromédiateurs (sérotonine, dopamine, GABA) suggère l’existence d’interactions entre le virus et ces molécules ou leurs récepteurs. Ces différentes observations, ainsi que le large spectre d’hôte et la distribution géographique apparemment ubiquitaire de cette infection, ont amené à rechercher l’existence d’infections humaines par le BDV et leur implication potentielle dans la pathogénie de maladies psychiatriques. Les premières études, publiées à partir de 1985, font appel à des méthodes sérologiques (17). Depuis 1995, de nombreuses données concernant la présence de l’ARN viral dans le sang circulant sont également disponibles (18). La prévalence de l’infection par le BDV chez l’homme est estimée de 0 à 4 % chez des personnes témoins (donneurs de sang, patients hospitalisés en chirurgie) et atteindrait 2 à 36 % chez des patients adultes hospitalisés en psychiatrie. Selon différentes études, l’ARN génomique du BDV ne serait pas fréquemment détecté dans le cerveau de patients atteints de maladies psychiatriques ; néanmoins, de tels prélèvements sont rares et la région limbique, considérée comme la plus intéressante, n’est pas systématiquement étudiée. Ces résultats ont été obtenus pour l’essentiel en Allemagne, mais également aux États-Unis et au Japon. Ils ont fait l’objet d’une controverse intense (19). Si l’hypothèse de contaminations de laboratoire est à présent peu crédible, en raison de la multiplicité des résultats concordants, la diversité et la complexité des techniques employées (immunofluorescence indirecte, RT-PCR nichées) rendent les comparaisons délicates. Les méthodes moléculaires sont appliquées à des quantités variables de cellules sanguines (leucocytes totaux ou cellules mononucléées), alors que la charge virale est vraisemblablement faible, puisqu’une cellule sanguine circulante sur 106 à 107 serait infectée (J.C. de La Torre, discussion au cours du “4th Symposium on the neurovirology and neuroimmunology of schizophrenia and bipolar disorder”). Curieusement, les anticorps les plus fréquemment identifiés sont dirigés contre une protéine de capside, alors que les ARN codant pour la nucléoprotéine sont les plus abondants. Enfin, la détection concomitante d’ARN viral et d’anticorps demeure une rareté. Il semble néanmoins incontestable à présent que le BDV infecte l’homme. 147 M I S E A U P O I N T Une étude sérologique rétrospective menée en Allemagne (20) montre que la prévalence de l’infection par le BDV est identique, environ 6 %, chez des patients atteints de schizophrénie et de maladie bipolaire. Néanmoins, les patients infectés par le BDV présentent une évolution clinique plus compliquée, émaillée de rechutes, hospitalisations et suicides plus fréquents. Le BDV agirait donc comme un facteur aggravant, agent de “comorbidité” de pathologies psychiatriques diverses. V i r o l o g i e 4. Leonard H.L., Swedo S.E., Garvey M., Beer D., Perlmutter S., Lougee L., Karitani M., Dubbert B. Postinfectious and other forms of obsessive-compulsive disorder. Child Adolesc Psychiatry Clin N Am 1999 ; 8 : 497-511. 5. Grattan L.M., Oldach D., Perl T.M., Lowitt M.H., Matuszak D.L., Dickson C., Parrott C., Shoemaker R.C., Kauffman C.L., Wasserman M.P., Hebel J.R., Charache P., Morris J.G. Learning and memory difficulties after environmental exposure to waterways containing toxin-producing Pfisteria or Pfisteria-like dinoflagellates. Lancet 1998 ; 352 : 532-9. 6. Ahokas A., Rimon R., Koskiniemi M. Viral antibodies and interferon in acute Des souches de BDV ont été récemment isolées chez l’homme. Des traitements antiviraux comme l’amantadine et la ribavirine sont proposés, soit in vitro, soit dans le cadre d’essais thérapeutiques. Initiés en Allemagne, ils demeurent critiquables en raison de l’absence de démonstration convaincante d’une activité anti-BDV de ces molécules. En France, plusieurs études de virologie clinique, rétrospectives et prospectives, sont actuellement en cours, afin de déterminer avec précision la prévalence de l’infection humaine par le BDV. psychiatric disorders. J Clin Psychiatry 1987 ; 48 : 194-6. 7. Amsterdam J.D., Hernz W.J. Serum antibodies to Herpes simplex virus types I and II in depressed patients. Biol Psychiatry 1993 ; 34 : 417-20. 8. Amsterdam J.D., Garcia-Espana F., Rybakowski J. Rates of flu-like infections in patients with affective illness. J Affect Disord 1998 ; 47 : 177-82. 9. Battle Y.L., Martin B.C., Dorfman J.H., Miller L.S. Seasonality and infectious disease in schizophrenia : the birth hypothesis revisited. J Psychiatry Res 1999 ; 33 : 501-9. 10. Urnovitz H.B., Murphy W.H. Human endogenous retroviruses : nature, occurrence, and clinical implications in human disease. Clin Microbiol Rev 1996 ; 9 : 72-99. CONCLUSION Le rôle des virus dans la pathogénie des maladies psychiatriques paraît difficile à préciser, en raison du nombre important de facteurs entremêlés, en particulier en périodes anté- et périnatale, cruciales pour le développement neuropsychiatrique. Néanmoins, de manière pragmatique, la démonstration d’associations épidémiologiques fortes et l’essai de traitements antiviraux permettent d’espérer une évolution rapide des connaissances dans ce domaine. " 11. Perron H., Garson J.A., Bedin F., Beseme F., Paranhos-Baccala G., Komurian-Pradel F., Mallet F., Tuke P.W., Voisset C., Blond J.L., Lalandes B., Seigneurin J.M., Mandrand B. and the Collaborative Research Group on Multiple Sclerosis. Molecular identification of a novel retrovirus repeatedly isolated from patients with multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1997 ; 94 : 7583-8. 12. Karlsson H., Leister F., Schroder J., Bachmann S., Torrey E.F., Yolken R.H. Detection of retroviral RNA in the CSF of individuals with schizophrenia. Annals of the 4th Symposium on the neurovirology and neuroimmunology of schizophrenia and bipolar disorder, Bethesda, États-Unis, 1998. 13. Hart D.J., Heath R.G., Sautter F.J., Schwartz B.D., Garry R.F., Choi B., Beilke M.A., Hart L.K. Antiretroviral antibodies : implications for schizophrenia, schizophrenia spectrum disorders, and bipolar disorder. Biol Psychiatry 1999 ; 45 : 704-14. REMERCIEMENTS Nous exprimons nos plus vifs remerciements à mesdames A. Guilhaume et F. Latapie-Tisnedebat, dont l’assistance fut précieuse pour la documentation bibliographique et la mise en œuvre d’un programme de recherches dans ce domaine. 14. Yolken R.H., Torrey E.F. Viruses, schizophrenia and bipolar disorder. Clin Microbiol Rev 1995 ; 8 : 131-45. 15. Gonzales-Dunia D. Le virus de la maladie de Borna. Virologie 1997 ; 2 : 191-204. 16. Pletnikov M.V., Rubin S.A., Vasudevan K., Moran T.H., Carbone K.M. Developmental brain injury associated with abnormal play behavior in neonatally Borna Disease Virus-injected Lewis rats : a model for autism. Behav Brain Res 1999 ; 100 : 43-50. 17. Bode L., Riegel S., Lange W., Ludwig H. Human infections with Borna Disease Virus : seroprevalence in patients with chronic diseases and healthy individuals. J Med Virol 1992 ; 36 (4) : 309-15. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Torrey E.F., Miller J., Rawlings R., Yolken R.H. 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Choisissez la bonne réponse concernant l’infection par le BDV : a. la présence occasionnelle d’un syndrome inflammatoire chez les patients b. l’observation systématique de symptômes psychiatriques chez le deuxième jumeau, lorsque son jumeau homozygote est atteint c. l’existence de modèles animaux d’infection virale proches de certaines maladies psychiatriques humaines d. les troubles neuropsychiatriques observés au cours de certaines infections virales e. l’utilisation courante du lithium comme anti-inflammatoire a. virus Influenza b. virus ourlien c. rétrovirus endogènes d. Borna Disease Virus (BDV) e. virus de l’encéphalite à tiques (TBE) a. de nombreux patients psychiatriques présentent une sérologie VIH positive b. des séquences rétrovirales endogènes proches du MSRV ont été identifiées dans le LCR de patients atteints de schizophrénie c. les rétrovirus endogènes altéreraient l’expression de gènes voisins d. il existe un lien épidémiologique clair entre maladies auto-immunes et maladies psychiatriques e. le Western-Blot VIH-1 est une technique de débrouillage intéressante pour rechercher la présence d’éléments rétroviraux inconnus a. le BDV infecte naturellement les chevaux, les vaches, les moutons, les chats b. le BDV induit des troubles du comportement dans de nombreuses espèces animales c. une charge virale BDV importante est détectée chez certains êtres humains d. des anticorps anti-BDV ont été trouvés chez 6 % en moyenne des patients hospitalisés en psychiatrie en Allemagne e. le BDV appartient à la même famille virale que le virus de la rougeole Voir réponses page 172 ANNONCEURS BRISTOL-MYERS SQUIBB (Videx), p. 138 ; DUPONT PHARMA (Sustiva), p. 176 ; GLAXO WELLCOME (Zelitrex, Ziagen), p. 141, pp. 150-151 ; LABORATOIRES AVENTIS-RHÔNE POULENC RORER (Pyostacine), p. 157 ; SMITHKLINE BEECHAM (Augmentin), p. 175 Ce numéro est routé avec un hors série Professions Santé Infirmier-Infirmière, paginé de I à IV. La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 4 - avril 2000 149
