Tétrasomie 12 p ou Syndrome de Pallister-Killian Auteur : Docteur Nicole Morichon-Delvallez1 Date de création : mai 1997 Mise à jour : avril 2002 Editeur scientifique : Professeur Didier Lacombe 1 Département de génétique Unité de génétique chromosomique, Hôpital Necker - Enfants Malades, 149 Rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France. [email protected] Résumé Mots-clés Nom de la maladie et synonymes Critères diagnostiques / définition Description clinique Etiologies Traitement Références Résumé Le syndrome de Pallister-Killian ou tétrasomie 12p en mosaïque associe une dysmorphie faciale caractéristique, des anomalies de pigmentation cutanée, des malformations viscérales, un retard mental profond avec épilepsie et la présence dans les cellules fibroblastiques -toujours en mosaïque-, d'un chromosome surnuméraire, interprété comme un isochromosome des bras courts des chromosomes 12. Même si la tétrasomie 12p est la plus fréquente des tétrasomies autosomales, l'incidence du syndrome reste faible, inférieure à 1/10 000 naissances. La fréquence augmente avec l'âge maternel. Le traitement de cette anomalie reste symptomatique. Le diagnostic prénatal est possible, sur les amniocytes. Le diagnostic peut être évoqué devant la découverte échographique d'une hernie diaphragmatique isolée ou associée à une nuque épaisse, des fémurs courts, un hypertélorisme, ou encore une malformation cardiaque sans retard de croissance. La tétrasomie 12p survient de novo. Le caryotype parental est normal et le conseil génétique lors d'un grossesse ultérieure peut être très rassurant. Mots-clés dysmorphie faciale, anomalies de pigmentation, malformations viscérale, retard mental, epilepsie. Nom de la maladie et de ses synonymes • Syndrome de Pallister-Killian • Syndrome de Pallister en mosaïque • Syndrome de Pallister-Killian-TeschlerNicola • Syndrome de Teschler-Nicola-Killian • Tétrasomie 12p en mosaïque • Isochromosome 12p en mosaïque Critères de diagnostic/définition Le syndrome de Pallister-Killian est caractérisé par une dysmorphie faciale caractéristique, des anomalies de pigmentation cutanée, des malformations viscérales, un retard mental profond avec épilepsie et la présence dans les cellules fibroblastiques - toujours en mosaïqued'un chromosome surnuméraire, interprété comme un isochromosome des bras courts des chromosomes 12. Diagnostic différentiel Avant l'étude cytogénétique, le diagnostic peut s'orienter vers une trisomie 12p devant l'aspect grossier du visage, une hypomélanose d'Ito ou encore devant les anomalies de pigmentation cutanée. En cytogénétique, le chromosome surnuméraire à d'abord été interprété comme un isochromosome 21q mais les études de dosage enzymatique et en FISH (fluorescence in situ hybridization) ont corrigé le diagnostic. Morichon-Delvallez N. Tétrasomie 12 p ou Syndrome de Pallister-Killian. Encyclopédie Orphanet. Avril 2002. http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-12p.pdf 1 Incidence Même si la tétrasomie 12p est la plus fréquente des tétrasomies autosomales, l'incidence du syndrome reste cependant faible, inférieure à 1/10 000. La fréquence augmente avec l'âge maternel. Description clinique Le poids et la taille de naissance ne sont pas diminués. La dysmorphie faciale est caractéristique : le front est haut et proéminent. Il existe un hypertélorisme avec une racine du nez large et aplatie, les fentes palpébrales sont légèrement obliques en haut et en dehors. Le nez est court avec des narines antéversées conférant un aspect grossier. Le philtrum est long et la lèvre supérieure proéminente. Il existe une alopécie frontotemporale et les cils et les sourcils sont rares. Le cou est court avec souvent un excès de peau. Les membres sont courts, les pieds et les mains sont petits et larges. Les malformations viscérales sont fréquentes, surtout cardiaques (communication interventriculaire) ou abdominales : les hernies diaphragmatiques sont très fréquentes et responsables du décès post-natal immédiat. Les anomalies de pigmentation également caractéristiques sont observées plus tardivement dans l'enfance : ce sont des aires de dépigmentation, rarement d'hyperpigmentation. Elles peuvent n'être décelables qu'en lumière de Woods. L'hypotonie est nette à la naissance. Le retard psychomoteur est évident dans les premiers mois. Il est, sauf exception, sévère à profond avec une épilepsie débutant tôt dans l'enfance. Le pronostic vital est également sombre. Mode de prise en charge Le traitement est uniquement symptomatique, il est fonction des différentes manifestations cliniques. Etiologie Le syndrome de Pallister-Killian est lié à la présence d'un chromosome métacentrique surnuméraire interprété comme un isochromosome des bras courts du chromosome 12 et réalisant ainsi une tétrasomie 12p. La tétrasomie 12p homogène est probablement incompatible avec la vie et l'anomalie est toujours présente en mosaïque. Comme pour d'autres aneuploïdies, l'âge maternel est généralement plus élevé. Bien qu'en mosaïque, l'anomalie peut être liée à un accident méïotique avec dans certains tissus, perte post-zygotique du chromosome surnuméraire. Méthodes de diagnostic biologique L'anomalie chromosomique a ceci de particulier qu'elle ne peut être mise facilement en évidence que sur les fibroblastes : le caryotype sur lymphocytes est le plus souvent normal, et c'est une forte présomption clinique qui doit faire recourir à l'étude chromosomique des biopsies cutanées. Par ailleurs, l'anomalie est en mosaïque [46,XX ou XY/47,XX ou XY, i(12p)]. Le pourcentage de cellules contenant le chromosome surnuméraire est variable, 0 à 2% dans les lymphocytes, 50 à 100% dans les fibroblastes. Il serait plus élevé dans les aires cutanées dépigmentées. Il diminue in vitro avec l'augmentation du nombre des divisions cellulaires. Conseil génétique La tétrasomie 12p survient de novo. Le caryotype parental est normal et le conseil génétique peut être très rassurant. Diagnostic prénatal Le diagnostic prénatal est possible, car si l'anomalie ne peut être mise en évidence dans les lymphocytes foetaux, elle peut l'être dans les amniocytes. Le diagnostic peut être évoqué devant la découverte échographique d'une hernie diaphragmatique isolée ou associée à une nuque épaisse, des fémurs courts, un hypertélorisme, ou encore une malformation cardiaque sans retard de croissance. L'amniocentèse sera alors préférée à la cordocentèse ou systématiquement associée. Questions non résolues et commentaires Beaucoup d'incertitudes persistent sur le mécanisme de formation de l'isochromosome 12p : le mode de formation actuellement reconnu est une non-disjonction meiotique maternelle initiale suivie de la formation de l'isochromosome. Références Cormier-Daire V, Le Merrer M, Gigarel N, Morichon N, Prieur M, Lyonnet S, Vekemans M, Munnich A. Prezygotic origin of the isochromosome 12pin Pallister-Killian syndrome. Am. J. Med. Genet. 1997 ; 69 : 166-168. Hunter AGW, Clifford B, M. Cox D. The characteristic physiognomy and tissue specific karyotype distribution in the Pallister-Killian syndrome. Clin. Genet. 1985 ; 28 : 47-53. Mauceri, L.; Sorge, G.; Incorpora, G.; Pavone, L. Pallister-Killian syndrome: case report with pineal tumor. Am. J. Med. Genet. 95: 75-78, 2000. Morichon-Delvallez N. Tétrasomie 12 p ou Syndrome de Pallister-Killian. Encyclopédie Orphanet. Avril 2002. http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-12p.pdf 2 Paladini D, Borghese A, Arienzo M, Teodoro A, Martinelli P, Nappi C. Prospective ultrasound diagnosis of Pallister-Killian syndrome in the second trimester of pregnancy: the importance of the fetal facial profile. Prenat Diagn. 2000 ; 20 : 996-8. Reynolds J-F, Art D, Thaddeux E-K, Gollin S-M, Stephan M-J, Carey J, Adkins W-N, Webb M-J, Char F, Jimenez J-F, Opitz J-M. Isochromosome 12p mosaicism (Pallister Mosaic Aneuploidy or Pallister-Killian Syndrome) : report of 11 cases. Am. J. of Med. Genet. 1987 ; 27 : 257-274. Schinzel A. Tetrasomy 12p (Pallister-Killian syndrome). J. med. Genet. 1991 ; 28 : 122-125. Morichon-Delvallez N. Tétrasomie 12 p ou Syndrome de Pallister-Killian. Encyclopédie Orphanet. Avril 2002. http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-12p.pdf 3