Dépistage - Gustave Roussy

Dépistage des cancers
et des états précancéreux
Catherine Hill
Laureen Ribassin-Majed
Gustave Roussy
[email protected]
[email protected]
Prévention secondaire des cancers
Dépistage de masse : définition
• Examen proposé à la population générale
définie seulement en terme de sexe et d’âge,
sans symptôme ni facteur de risque
particulier (sauf peut-être fumeur pour
dépistage du cancer du poumon)
• Dès qu’il y a symptôme ou antécédent
familial, on sort du cadre du dépistage de
masse pour entrer dans le colloque singulier
entre patient et médecin
Dépistage des cancers dans
la population générale
• Potentielle transformation d’une
personne bien portante en une personne
malade
• Ne prévient le cancer que si l’on dépiste
un état précancéreux guérissable : col de
l’utérus, polype colorectal
• Ne prévient pas le cancer du sein, ni celui
du poumon
Caractéristiques du dépistage
• Dépistage individuel: La population est
recrutée lors d’un recours au soin (ex:
cancer du col de l’utérus)
• Dépistage organisé: Le dépistage est proposé
systématiquement à l’ensemble de la
population cible. La participation est
volontaire (ex: cancer du sein, cancer
colorectal)
Dépistages organisés
Cancer du sein: les femmes de 50 à 74 ans
sont invitées tous les deux ans à faire une
mammographie et un examen clinique des
seins
Colon-rectum: entre 50 et 74 ans, tous les
deux ans par test immunologique
Dépistage recommandé
Col de l’utérus: pas de programme national de
dépistage organisé
Dépistage spontané (individuel) par examen
cytologique d’un frottis cervico-utérin chez les
femmes de 25 à 65 ans, tous les 3 ans après deux
examens normaux réalisés à 1 an d’intervalle.
Dépistage organisé dans quelques départements
(Isère, Bas-Rhin, Haut-Rhin, Martinique)
Dépistages assez mal faits
Col de l’utérus, en 2010,
50% des femmes pas ou trop peu souvent dépistées,
10% dépistées comme recommandé,
40% dépistées trop fréquemment.
1 400 décès en 2010
Sein mammographie de 50 à 74 ans tous les 2 ans
en 2008-2009 40% des femmes mal suivies
Colon-rectum : plus des 2/3 de la population
de 50 à 74 ans n’a jamais eu d’Hemoccult.
Source : Haute Autorité de Santé
Prévention et dépistage du cancer du col
Dépistage du cancer du sein
Dépistage du cancer de la prostate
Dépistage du cancer du poumon
Prévention du cancer du col
La persistance de l’infection par certains
types de papillomavirus (HPV) est la cause des
cancers du col de l’utérus.
Prévention primaire: vaccination anti-HPV
type 16 et 18. Deux vaccins proposés en
France aux filles de 11 à 14 ans, et en
rattrapage jusqu’à 19 ans.
Prévention secondaire:
- Examen cytologique sur frottis
- Test HPV à l’étude (sur frottis ou urine)
Dépistage du cancer du col
4 essais ont comparés
Test HPV + cytologie (chaque test lu à l’aveugle de l’autre)
à
Cytologie seule
Ils ont été réalisés en Suède, Hollande, Italie et Angleterre
L’analyse de l’ensemble a été publiée:
Ronco G et coll. Efficacy of HPV-based screening for prevention
of invasive cervical cancer: follow-up of four European
randomised controlled trials. Lancet 2014; 383: 524–32
Cancers invasifs cumulés pour 100 000
Ensemble de la population
Test HPV + cytologie*
Cytologie
Risque cumulé p. 100 000
93,6
Risque réduit de 40% (IC95% 11%-60%)
46,7
Années depuis l’inclusion
Cancers invasifs cumulés pour 100 000
Population avec test négatif à l’inclusion
Risque réduit de 70% (IC95% 40%-85%)
Incidence cumulée à 5,5 ans :
36,0 pour 100 000 groupe témoin
8,7 pour 100 000 test HPV
Années depuis le test négatif à l’inclusion
Dépistage du cancer du col : synthèse des essais
comparant Test HPV + cytologie à Cytologie
Suivi médian 6,5 ans
Cancers invasifs/
Population totale
personnes années
Test HPV + cytologie
44/650 000
Cytologie
63/561 000
Réduction du risque 40%
Population avec test négatif à l’inclusion
Test HPV + cytologie
12/590 000
Cytologie
35/525 000
Réduction du risque 70%
Conclusion des auteurs
Le dépistage reposant sur le test HPV
confère une meilleure protection que la
cytologie. Les données suggèrent de
commencer le dépistage par un test HPV à
30 ans et d’attendre au moins 5 ans entre
deux dépistages (au lieu de faire une
cytologie tous les 3 ans après deux examens
négatifs à 1 an d’intervalle).
Dépistage du cancer du sein
Bilan des avantages et des inconvénients
1. Avantage
L’objectif du dépistage est de réduire la mortalité
par cancer du sein
L’estimation la plus fiable est tirée des essais :
dans chaque essai, la population est divisée par
tirage au sort en deux groupes comparables, l’un
invité et l’autre non invité au dépistage
Synthèse des résultats des essais par divers
auteurs
Référence
Marmot, Lancet 2012
Duffy, 2012
Gotzsche, Cochrane 2013
3 essais dits adéquats
Canadian Task Force 2011
Fitzpatrick-Lewis 2011
Nelson USPTF 2009
Réduction de mortalité
(Interv. confiance à 95%)
20% (11% à 27%)
21% (14% à 27%)
19% (13% à 26%)
10% (<0% à 21%)
21% (10% à 32%)
21% (10% à 32%)
19% ( ?% à ?%)
Conclusion des résultats des essais
La réduction de mortalité est en moyenne de 20% chez
les femmes invitées, mais pas de consensus.
Réduire de 20% le risque de mourir d’un cancer du sein,
c’est relativement bien, mais quelle est la réduction
absolue du risque ?
On peut la calculer facilement à partir des données des
essais, en appliquant la réduction relative du risque
observée au risque du groupe témoin.
Les essais mesurent le résultat de l’invitation au dépistage et
non du dépistage réalisé.
Si la compliance n’est pas parfaite, c’est-à-dire s’il y a :
 des femmes non dépistées dans le groupe dépistage et
 des femmes dépistées dans le groupe témoin,
ils en sous estiment le bénéfice (par dilution).
On peut estimer l’effet du dépistage réalisé (Cuzick,
Statistics in Medicine 1997), prenons l’exemple d’un des
essais
Méthode de Cuzick, données essai Age
161 000 femmes
Tirage au sort
Invitation
Dépistage
54 000 femmes Réduction du
risque 17%
0,18 décès cancer
Risque relatif =
sein pour 1000
personnes-années 0,18/0,22 = 0,83
32% non
participation
68%
participation
17 000 femmes
0,20 décès K
sein pour 1000
PA
37 000 femmes
0,17 décès K
sein pour 1000
PA
Pas dépistage
107 000 femmes
0,22 décès cancer
sein pour 1000
personnes-années
Méthode de Cuzick, données essai Age
161 000 femmes
Tirage au sort
Intervention
54 000 femmes
0,18 décès cancer
sein pour 1000
personnes-années
Témoin
107 000 femmes
0,22 décès cancer
sein pour 1000
personnes-années
32% non
participation
68%
participation
32% non
participation
68%
participation
17 000 femmes
0,20 décès K
sein pour 1000
PA
37 000 femmes
0,17 décès K
sein pour 1000
PA
34 000 femmes
0,20 décès K
sein pour 1000
PA
73 000 femmes
? décès K sein
pour 1000 PA
Méthode de Cuzick, données essai Age
161 000 femmes
Tirage au sort
Intervention
54 000 femmes
0,18 décès cancer
sein pour 1000
personnes-années
Correction :  1,4 (
24%/17%)
Témoin
Réduction
du risque
17%
107 000 femmes
0,22 décès cancer
sein pour 1000
personnes-années
32% non
participation
68%
participation
32% non
participation
68%
participation
17 000 femmes
0,20 décès K
sein pour 1000
PA
37 000 femmes
0,17 décès K
sein pour 1000
PA
34 000 femmes
0,20 décès K
sein pour 1000
PA
73 000 femmes
0,23 décès K
sein pour 1000
PA
Risque relatif = 0,17/0,23=0,76
Réduction du risque 24%
Bénéfice du dépistage : conclusion
Il semble raisonnable de prendre 20% comme
estimation de l’effet de l’invitation et 28% comme
effet du dépistage réalisé.
Les experts ne sont pas d’accord, les estimations vont
de 10% pour l’effet de l’invitation dans des essais
sélectionnés à 38% ou 48% dans des enquêtes
d’observation pour l’effet de la participation
Quand on propose le dépistage du cancer du sein à
une femme, ce qui est pertinent c’est la réduction
absolue du risque, pas la réduction relative
Le risque de mourir d’un cancer du sein est en
général très surestimé, aussi bien par les médecins
que par la population et par les médias
Estimation par les femmes de la réduction du risque de décès si on fait une
mammographie tous les deux ans à partir de 50 ans et si le suivi est de 10 ans
(enquête sur 4000 femmes, Etats-Unis, Royaume-Uni, Italie et Suisse,
Domenighetti 2003), et risques de décès observés aux Etats-Unis en 2008
Source: Biller-Andorno N, Jüni P. N Engl J Med 2014 22 mai
Effet réel du dépistage mammographique sur la mortalité par cancer du sein en 10
ans, calculé à partir des données de mortalité observées en 2008 aux Etats-Unis
sous l’hypothèse d’une réduction du risque de 20% de la mortalité par cancer du
sein chez 1000 femmes de 50 ans invitées au dépistage.
Source: Biller-Andorno N, Jüni P. N Engl J Med 2014 22 mai
Risque de mourir d’un cancer du sein en
France en 2011
Si on suit 1000 femmes de la naissance à la mort en
leur faisant courir les risques observés en 2011, on
aura 40 décès par cancer du sein :
0,5 entre 30 et 39 ans
1,8 entre 40 et 49 ans
3,8 entre 50 et 59 ans
6,2 entre 60 et 69 ans
8,0 entre 70 et 79 ans
20,0 à partir de 80 ans
Ce risque de mourir d’un cancer du sein observé
en France en 2011 est déjà réduit par la pratique
répandue du dépistage
Recours à la mammographie dans les deux ans, données 2008-2009 de
l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires de l’Assurance maladie, régime
général
100%
80%
40% sans dépistage
60%
Dépistage individuel
15% en dehors
Dépistage organisé
40%
45% dans le cadre
du dépistage
organisé
36%
20%
0%
20
30
40
50
Age en années
60
70
80
Dépistage entre 50 et 74 ans
peu de progrès dans la couverture
Organisé Autre
Total
2008-2009
45% + 15% = 60%
2012
53% + 10% = 63%
2013
63,9%?
2014
62,9%
D’après R. Ancelle-Park La lettre du sénologue 2013; 63: 37
Et le quotidien du médecin 2015; 9407: 3
Munis de ces informations, nous pouvons maintenant
calculer la réduction absolue du risque apportée par le
dépistage
Comme exemple, nous allons faire ce calcul dans la
classe d’âge 40 à 49 ans, sur la base d’une réduction
du risque de 20%.
Il faut préciser la durée du suivi. Nous avons pris 10
ans.
La mortalité par cancer du sein entre 40 ans et 49 ans est égale
à 1,8 pour 1000 en 10 ans (0,18 pour 1000 personnes-années) en
France en 2010.
Si 36% de ces femmes ont eu un dépistage, et si ce dépistage a
réduit le risque de 20%, alors le risque est de 2,0 pour 1000 en
10 ans chez les femmes non dépistées et de 1,6 pour 1000 en 10
ans chez les femmes dépistées.
Le bénéfice est de 0,4 pour 1000 femmes en 10 ans (0,4=2,0-1,6)
et il faut dépister 2 500 femmes (1/0,4 pour 1000) pour éviter 1
décès par cancer du sein en 10 années
L’avantage apporté par le dépistage augmente avec l’âge au premier
dépistage, parce que le risque augmente avec l’âge
Age
Risque de décès
par cancer du sein
en 10 ans, France
%
dépistage
en France
Réduction du
risque avec
dépistage
réalisé
Femmes à
dépister pour
éviter 1 décès
en 10 ans
40
1,8 pour 1000
36 %
28%
1 800
50
3,8 pour 1000
61%
28%
800
60
6,2 pour 1000
62%
28%
500
70
8,0 pour 1000
55%
28%
380
Source
INSERM cepiDC
données 2011
Assurance
maladie
Principaux inconvénients du dépistage
• Surdiagnostic : diagnostic d’un cancer qui ne serait
jamais devenu cliniquement détectable du vivant de la
femme
• Faux positif : dépistage avec mammographie
anormale d’où examens complémentaires et
beaucoup d’angoisse. Problème non traité faute de
temps.
• Cancer radio-induit : une mammographie annuelle de
40 à 80 ans augmenterait le risque de décès par
cancer du sein de 0,03% soit 20 à 25 décès pour 100
000 femmes (Hendrick Radiology 2010)
Sans surdiagnostic, les cancers dépistés E sont compensés par les cancers D qui
seraient devenus symptomatiques plus tard.
Avec surdiagnostic, les cancers dépistés E ne sont pas compensés par les
cancers D qui seraient devenus symptomatiques plus tard. Si le suivi n’est pas
assez long, la différence E-D’ surestimera le surdiagnostic
Estimations du surdiagnostic comme % de l’ensemble des cas attendus sans
dépistage, d’après Puliti J Med Screen 2012, mise à jour
60%
Zahl 2004a
Jorgensen 2009a
50%
Zahl 2004b
Martinez-Alonso 2010
Jorgensen 2009c
40%
Jorgensen 2009b
Jorgensen 2009d
30%
Falk 2013
Jonsson 2005
20%
Marmot 2012
10%
Marmot 2012
Coldman 2013
Waller 2007
Peeters 2004
Olsen 2006
Paci 2006
de Gelder 2011
Njor 2013
Duffy 2010
Puliti 2009
0%
Estimateur ajusté
Invasif seul
Paci 2004
Miller 2014
In situ et invasif
Estimateur avec ajustement inadéquat
Conclusions
Pas de consensus sur les avantages : réduction du risque
20% pour Marmot (Lancet 2012)
38% à 48% pour un groupe de travail
européen (Euroscreen 2012)
Pas de consensus sur le surdiagnostic :
19% pour Marmot et
6,5% pour le groupe de travail européen
La réduction relative du risque dépend peu de l’âge, mais la
réduction absolue, seule importante, dépend elle beaucoup de
l’âge
Risque de décès par cancer de la prostate
Si on suit 1 000 hommes de la naissance à la mort, 47
mourront d’un cancer de la prostate, avec les risques
observés en 2010, et il y aura :
0 décès entre 0 et 49 ans
6 décès entre 50 et 74 ans
et 41 décès à partir de 75 ans
Le risque est donc très faible avant 75 ans
1.
Risque de décès par cancer de la prostate
Si on suit 1 000 hommes de la naissance à la
mort, il y aura 6 décès entre 50 et 74 ans i.e. en
24 ans
Or 80% d’hommes interrogés par Gigerenzer et
coll. (JNCI 2009) pensent qu’en suivant 10 ans
1000 hommes de 50 ans avec un dépistage, on
évitera 10 décès, et 41% attendent une réduction
d’au moins 100 décès
Le risque de décès par cancer de la prostate est
donc surestimé d’au moins un facteur 10, et
souvent d’un facteur 100
% cancer de la prostate
100%
Fréquence du cancer de la prostate
Rich AR. J Urology 1935 repris
dans Int J Epidemiol 2007
292 autopsies d’hommes de 50
ans et +, une coupe par prostate
80%
60%
40%
20%
?
0%
20 30 40 50 60 70 80
Age
% cancer de la prostate
100%
Fréquence du cancer de la prostate
Sakr WA, Eur Urol, 1996,30,138144, cité par Martin RM Int J
Epidemiol 2007. Autopsies de 525
hommes, décès dû à trauma, 10 à
14 coupes par prostate
80%
60%
40%
20%
0%
20 30 40 50 60 70 80
Age
% cancer de la prostate
100%
Fréquence du cancer de la prostate
80%
60%
40%
20%
0%
20 30 40 50 60 70 80
Age
Sur cette base, on peut
estimer que 4 des 6
millions d’hommes de 55 à
74 ans seraient trouvés être
porteurs d’un cancer de la
prostate en France si on les
autopsiait
Fréquence très élevée qui
augmente avec l’âge
30% à 30 ans
80% à 80 ans
Surdiagnostic
• Maladie semblable à une vraie maladie, mais qui
n’aurait jamais ennuyé le patient :
– elle n’aurait jamais causé de symptôme
– elle serait restée infra clinique jusqu’à ce que la
personne meure d’une autre cause
• Problèmes :
– Le résultat du traitement d’un cas de surdiagnostic
ne peut qu’être un succès
– Le traitement peut seulement avoir des effets
indésirables
France
Cancer de la prostate
175
L’incidence, c’est à dire la
fréquence des nouveaux
diagnostics, a augmenté très
rapidement jusqu’en 2005.
Taux pour 100 000 à âge égal (standard européen)
150
125
100
Incidence
La mortalité diminue depuis
1990 et la baisse est de 4%
par an depuis 2003
75
50
Mortalité
25
0
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015
Cancer de la prostate
France
Royaume-Uni
175
Mais la baisse de mortalité
s’observe aussi au RoyaumeUni,
Taux pour 100 000 à âge égal (standard européen)
150
125
100
Incidence
où l’incidence augmente
beaucoup moins car on y fait
beaucoup moins de dosages
de PSA
75
50
Mortalité
25
0
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015
Etendue de l’épidémie due au dépistage
A cause du dépistage, on est passé de
10 000 cas par an en 1980 à
21 000 cas en 1990,
39 000 cas en 2000 et
64 000 cas en 2005
53 000 cas en 2009
(L’INVS n’a pas prolongé l’estimation jusqu’en 2012)
Effet du dépistage du cancer de la prostate sur le
risque de décès
Essai
Gr. Dépistage
Gr. Témoin
Nb décès/Nb total Nb décès/Nb total
Variation du risque
& intervalle 95%
Essais
Dépistage Pas de dépistage Rapport des risques [95%CI]
Norrkoping
20/ 1 494 97/ 7 532 +4% [-36% à +68%]
Norrköping
20/1 494
97/7532
1,04 [0,64-1,68]
Québec
153/Quebec
31 133 153/
75/31133
15 353 75/+1%
15353 [-34% à1,0+34%]
1 [0,76-1,34]
Etats-Unis
92/Etats38
-Unis343 82/
92/3834338 350 82/+11%
38350 [-17%1,à11+49%]
[0,83-1,49]
Europe-Suède 250/Europe
76sans
915
Suède 344/
~250/7691593 233~344/-16%
93233 [-30% 0,à84-1%]
[0,70-1,01]
Suède
44/Suède9 952 78/
44/99529 952 78/-44%
9952 [-61% 0,à56-20%]
[0,39-0,80]
Total
559/160
Total 000 676/160
559/160000 000 676/-12%
16000 [-22% 0,à880%]
[0.78-1,00]
Effet du dépistage p=0,05
Test d’hétérogénéité p=0,04
Mise à jour
-15% après 9 ans
-21% après 13 ans
-60%
0.4
0.6 -20%
0.8 1 +20%
1.2 1.4 +60%
1.6
Dépistage : Mieux
Pire
La réduction du risque de décès due au dépistage
Risque
• augmenté de 11% dans l’essai américain et
• diminué de 16% dans l’essai européen sauf
Suède
• diminué de 44% dans l’essai suédois
Le plus raisonnable est de faire la synthèse de tous les
essais d’où une
• réduction significative de 12%
Choisir l’essai le plus favorable conduit à une réduction
très optimiste du risque de 44%
Les effets indésirables des traitements,
d’après Gomella 2009
• Prostatectomie :
60 à 90% des patients ont des problèmes d’érection
1 an après, amélioration ultérieure en général
1 à 12% de saignements importants
Impuissance
4 à 50% d’incontinence d’effort modérée
et/ou
0 à 15% d’incontinence d’effort importante
incontinence
2 à 9% de sténose de l’urètre
chez 50% des
• Curiethérapie, radiothérapie :
patients
40% d’impuissance 3 à 5 ans après curie et
80% d’impuissance après radiothérapie
Howard 2009
• Hormonothérapie
50 à 100% de problèmes d’érection
Bilan des avantages et des inconvénients du
dépistage
En supposant que le dépistage réduit le risque de décès
de 20%, il conduira à
éviter 1 décès pour 1 410 hommes de 50 à 69 ans suivis
10 ans
En contrepartie, on aura diagnostiqué et traité 48
cancers qui n’auraient pas entrainé la mort et dont le
traitement aura induit l’impuissance ou l’incontinence
chez la moitié des patients.
D’après Barry N Eng J Med
Conclusion
Il est temps de conclure que la balance
bénéfice risque est en défaveur du
dépistage du cancer de la prostate avant
75 ans !
A moins que l’impuissance et
l’incontinence ne vous paraissent des
inconvénients négligeables
Dépistage du cancer du poumon
Radiologie conventionnelle : inefficace (4 essais)
Scanner spiralé à faible dose : un essai américain montre une réduction de
la mortalité par cancer du poumon de 20% et une réduction de la mortalité
globale de 4%. Cet essai détecte des nodules avec des fréquences de 27%,
28% et 17% dans les examens successifs, dont 96% sont des faux positifs.
Plusieurs essais sont en cours dont un essai hollandais NELSON qui gère
les nodules différemment d’où 2,6% d’examens positifs et 64% de faux
positifs.
Surdiagnostic : 18% Patz et al. JAMA 2014
Cancer radio-induit : Le dépistage par scanner spiralé et les examens
diagnostiques en découlant délivrent une dose supérieure à celle des
travailleurs de l’industrie nucléaire et des survivants des bombes
atomiques. McCunney & Li. Chest 2014
Conclusion
Avancer le diagnostic d’un cancer par
dépistage systématique n’est pas
nécessairement une bonne idée
Il faut améliorer la couverture des
dépistages dont l’efficacité est démontrée
Il faut éviter de faire des examens qui font
plus de mal que de bien
Annexes
Conséquence du dépistage sur la répartition du stade,
données hypothétiques
10 000 cas en 1980 :
21 000 cas en 1990 :
39 000 cas en 2000 :
64 000 cas en 2005 :
53 000 cas en 2009 :
5 000 localisés, 5000 métastatiques
16 000 localisés, 5000 métastatiques
34 000 localisés, 5000 métastatiques
59 000 localisés, 5000 métastatiques
48 000 localisés, 5000 métastatiques
Les urologues sont rassurés car ils ont l’impression de ne
plus voir beaucoup de patients avec des cancers avancés,
c’est vrai mais ce n’est pas du tout rassurant
Bénéfice de la mammographie à 50 ans : pas considérable
Avec dépistage
969 femmes en vie
Sans dépistage
968 femmes en vie
3 décès
4 décès
par
cancer
du sein
par
cancer
du sein
28
autres
décès
28
autres
décès
1000 femmes de 50 ans suivies dix ans avec et sans dépistage.
Risque de décès en France en 2011, bénéfice de la mammographie :
réduction du risque de décès par cancer du sein de 20%
Bénéfice de la mammographie à 60 ans : pas considérable
Avec dépistage
942 femmes en vie
Sans dépistage
940 femmes en vie
6 décès
7 décès
par
cancer
du sein
par
cancer
du sein
53
autres
décès
53
autres
décès
1000 femmes de 60 ans suivies dix ans avec et sans dépistage.
Risque de décès en France en 2011, bénéfice de la mammographie :
réduction du risque de décès par cancer du sein de 20%