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SK3/TRPC1/Orai1 complex regulates SOCE-dependent
colon cancer cell migration: a novel apportunity to
modulate anti-EGFR mAb action by the alkyl-lipid Ohmline
Oncotarget, 2016, in press
Colon cancer cell migration :
 STIM1 triggers SK3/TRPC1/Orai1 canalplex activation and increases SOCE
 EGF induces Akt-dependent phosphorylation of STIM1
 Phosphorylated-Akt activates Rac1/Calpain and amplifies SOCE
Ohmline reduces SOCE-dependent cell
migration and modifies anti-EGFR
monoclonal antibodies effects
Ohmline
 Ohmline delocalizes SK3 channel
outside lipid nanodomains and
reduces SOCE-dependent cell
migration.
 Ohmline reduces Akt
phosphorylation mediated by EGF
 Ohmline modifies Cetuximab and
Panitumumab responses
SK3/TRPC1/Orai1 complex regulates SOCE-dependent colon cancer cell migration: a
novel apportunity to modulate anti-EGFR mAb action by the alkyl-lipid Ohmline
Oncotarget, 2016, accepted
M. Guéguinou, T. Harnois, D. Crottes, A. Uguen, N. Deliot, A. Gambade, A. Chantôme;
J.P. Haelters, P.A. Jaffrès, M.L. Jourdan, G. Weber, O. Soriani, P. Bougnoux, O. Mignen,
N. Bourmeyster, B. Constantin, T. Lecomte, C. Vandier, M. Potier-Cartereau.
Résumé grand public
Avec plus de 40 000 nouveaux cas en France (2012), le cancer colorectal est le 3ème
cancer le plus fréquent après le cancer de la prostate et le cancer du sein. Ce cancer
se caractérise, dans son stade avancé, par une dissémination des cellules cancéreuses
dans l’organisme (métastases). La migration des cellules cancéreuses est une fonction
biologique participant aux développement des métastases. Dans ce travail, nous
montrons que plusieurs canaux ioniques s’associent en complexe pour accroître des
entrées de calcium dans la cellule cancéreuse conduisant alors à une augmentation
de la migration cellulaire. Nous montrons aussi que des anticorps monoclonaux
(utilisés en clinique) peuvent soit augmenter (effet indésirable) soit réduire la
migration cellulaire (effet attendu). Enfin nous montrons qu’un glyco-lipide de
synthèse (ohmline), permet de réduire la migration cellulaire en prévenant la
formation du complexe de canaux et en réduisant les entrées de calcium. De plus,
l’utilisation conjointe de l’ohmline avec des anticorps thérapeutiques permet soit de
réduire l’augmentation de migration observé avec le cetuximab soit d’accroître l’effet
inhibiteur du Panitumumab positionnant l’Ohmline comme le premier lipide
modificateur de la réponse aux anticorps thérapeutiques.
Résumé français
La capacité de migration des cellules cancéreuses du colon (HCT-116) fait intervenir
le canal SK3 associé à deux autres canaux calciques TRPC1/Orai1. Cette association de
canaux induite par STIM1 augmente les entrées de calcium (SOCE) qui se traduit par
une augmentation de la migration cellulaire. Par ailleurs l’activation du récepteur à
EGF entraîne une phosphorylation de Akt puis la phosphorylation de STIM1. STIM1
phosphorylé contribue à la colocalisation SK3/TRPC1/Orai1 dans les radeaux
lipidiques favorisant alors les entrées de calcium (SOCE) et donc favorisant la
migration cellulaire. De plus, l’activation de la voie Rac1/calpain par Akt contribue
également à accroître la migration cellulaire. Un glyco-lipide, l’ohmline entraîne en
premier lieu une délocalisation de SK3 du canalplex SK3/TRPC1/Orai1 qui a pour effet
de réduire la phosphorylation de Akt via l’EGF et de diminuer les entrée SOCE. Ces
deux effets contribuent alors à réduire la migration cellulaire. De façon surprenante,
l’utilisation de deux anticorps monoclonaux (cetuximab et panitumumab) qui ciblent
le récepteur EGF ont des effets opposés sur la migration cellulaire dépendante de
SOCE. L’un (cetuximab) augmente la migration cellulaire et l’autre (panitumumab) la
réduit. De façon intéressante l’utilisation de l’Ohmline avec le cetuximab prévient
l’augmentation de la migration cellulaire et son association avec le panitumumab
réduit plus encore la migration cellulaire. Ces résultats montrent que l’Ohmline est un
modificateur de la réponse aux anticorps thérapeutiques et suggèrent d’utiliser
l’Ohmline simultanément à un anticorps monoclonal pour cibler les protéines
SK3/SOC/Akt.
Abstract
Colon cancer cell migration (HCT-116) involves SK3 channel jointly with two other
calcium channels (TRPC1/Orai1). The association of these 3 channels triggers by
STIM1 in the caveolae-lipid raft induces calcium entries (SOCE) that led to the
increase of cell migration. Beside, the activation of the EGF receptor induce a
phosphorylation of Akt and subsequently a phosphorylation of STIM1. Then,
phosphorylated STIM1 contribute to co-localize SK3/TRPC1/Orai1 in the lipid raft.
Moreover, the increase of phosphorylated Akt activates the Rac1/calpain that also
increases cell migration. A synthetic glyco-lipide, Ohmline induces a delocalisation of
SK3 (it moves away from the lipid raft) leading to reduce SOCE and SOCE-dependent
cell migration. Ohmline was found to reduce the phosphorylation of Akt activated by
EGF. Both effects contribute to reduce SOCE-dependent cell migration. More
surprisingly, we report that two monoclonal antibodies used in clinical treatments
(cetuximab and panitumumab) induce either an increase of SOCE-dependent cell
migration (Cetixumab) or a decrease of cell migration (panitumumab). Interestingly,
the association of Ohmline with antibodies avoid the increase of cell migration
(cetuximab) or increase the reduction of cell migration (panitumumab). These results
show that Ohmline is a modifier of therapeutic monoclonal antibodies.