partie 2 :les diurétiques_cours 2008

ECOLE
NATIONALE
VETERINAIRE
TOULOUSE
Les diurétiques (2)
P.L. Toutain
UMR181 de Physiopathologie et Toxicologie Experimentales
Toulouse - France
Update NOV 2007
2-Diuretic drugs_nov 2007
1
Sites d’action des diurétiques
Diurétiques extrarénaux
2-Diuretic drugs_nov 2007
2
Méthylxanthines
Théobromine, caféine, théophylline
Diurétiques doux
 GFR par
débit cardiaque
 Na+ résorption dans le TCD
 dopage

2-Diuretic drugs_nov 2007
3
Diurétiques osmotiques
2-Diuretic drugs_nov 2007
4
Diurétiques osmotiques :
Site d’action
2-Diuretic drugs_nov 2007
5
Diurétiques osmotiques
Définition

Diurétiques éliminant de l’eau pour
rétablir une diurèse forcée, l’arrêt de la
diurèse pouvant créer des dégâts
irréversibles dans le néphron
2-Diuretic drugs_nov 2007
6
Diurétiques osmotiques

Propriétés pharmacologiques majeures
• Librement filtrés par le glomérule
• Non absorbés par le néphron
• Pharmacologiquement inertes
2-Diuretic drugs_nov 2007
7
Diurétiques osmotiques
Mannitol (prototype)
 Urée
 Glucose (sérum hypertonique)
 Sels de potassium
 Isosorbide (isosorbitol)

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8
Diurétiques osmotiques:
Mannitol
CH2OH
H – C – OH
Poids moléculaire: 182.172 g/mol
Formule: C6H14O6
XLogP: -3.506
OH – C – H
H – C – OH
H – C – OH
CH2OH
2-Diuretic drugs_nov 2007
9
Mannitol: pharmacocinétique
1. Administration
•
•
Voie IV
Voie orale=laxatif (utile pour éliminer les
toxines) ;
(non laxatifs pour l’isosorbide)
2-Diuretic drugs_nov 2007
10
Mannitol: pharmacocinétique
2. Distribution
•
•
Non fixé aux protéines plasmatiques
Uniquement LEC
• Mobilise l’eau intracellulaire
• Oedème du cerveau
• Risque d’OAP
• Déshydratation intracellulaire
2-Diuretic drugs_nov 2007
11
Mannitol: pharmacocinétique
3. Elimination
•
•
•
•
Exclusivement rénale
Temps demi-vie= environ 4h
Cas de l’anurie
•
•
Due à une hypotension, hypovolémie: normalisation
Due à un rein défaillant: risque d’OAP
Le mannitol est un diurétique du rein sain
2-Diuretic drugs_nov 2007
12
Mannitol :
propriétés pharmacologiques

Diurèse

Remarque
• Non récupération de l’eau dans TCP
• 67% de filtration glomérulaire
• Effet de lavage sur l’anse de Henlé
• Destruction du gradient
• Le glucose agit de façon identique lorsque la
glycémie est supérieure à 1.6 g.L-1
2-Diuretic drugs_nov 2007
13
Mannitol
propriétés pharmacologiques sur le débit sanguin rénal
Extraction de l’eau intracellulaire
augmente le volume de l’eau
extracellulaire
Inhibition de la sécrétion de rénine
vasodilatation de l’artériole efférente

augmentation du débit sanguin médullaire
2-Diuretic drugs_nov 2007
14
Mannitol : utilisation thérapeutique
 N’élimine
que de l’eau
 Création d’une polyurie
• Diagnostic des oliguries
• Rénale : 0
• Non rénale : +++ (choc)
• Intoxication
• Effet de lavage du néphron (ex. Alcools)
2-Diuretic drugs_nov 2007
15
Indications thérapeutiques: la
défaillance rénale aiguë (IRA)






Un syndrome grave.
IRA peut-être causée par différent facteurs à la fois
extrinsèque et intrinsèque au rein (hypotension sévère ,
choc hypovolémique , néphrotoxine, mycotoxines,
aminoglycosides…)
Nécrose tubulaire aiguë (NTA) est une atteinte du tubule
Le mannitol prévient le risque de NTA lorsqu’il est
administré avant le facteur nécrosant
Cela a été démontré sur des modèles mais non confirmé
en clinique
Même effet de l’hydratation
2-Diuretic drugs_nov 2007
16
Mannitol : utilisation thérapeutique en
cas d’insuffisance rénale aiguë (IRA)

Ne pas administrer aux non-répondeurs
(risque d’OAP)

Les diurétiques de l’anse sont plus souvent
utilisés que le mannitol pour traiter les oligurie
liée à la nécrose tubulaire aiguë

En fait on ignore l’intérêt exact des
diurétiques pour l’IR aiguë
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17
Mannitol :autres utilisations thérapeutiques

Régler la pression intraoculaire (glaucome)
et du LCR (oedème cérébral)
• Traitement de seconde intention pour le glaucome (1 à
2g/kg en 20 min)

Mesure de la clairance glomérulaire
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18
Mannitol : Contre-indications
• Oedèmes chroniques
• OAP
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19
Effets secondaires des diurétiques
osmotiques
Augmentation du VLEC
 Réactions d’hypersensibilité
 Nausée et vomissement

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20
Mannitol : posologie

solution 10 à 20%
• Chien : 2g.kg-1 24h-1 (300-400 mL de la
solution à 10%)
• Ne pas mélanger avec le sang
(agglutination)
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21
Inhibiteur de l’anhydrase carbonique
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22
Acétazolamide
Un sulfamide développé
après que soit découverte
l’action diurétique des
sulfamides utilisés comme
anti-infectieux et que la
sulfanilamide provoquait
des acidoses métaboliques
et des urines alcalines
•Le radical SO2NH2
(sulfonamide) est essentiel à
l’activité
2-Diuretic drugs_nov 2007
23
Propriétés pharmacodynamiques




Élimination urinaire de bicarbonates et
partant de Na+
Augmente le pH urinaire en 30 minutes.
Effet maximal en 2 heures.
Durée d’action de 12 heures
2-Diuretic drugs_nov 2007
24
Acétazolamide: usage thérapeutique


n’est plus utilisé comme diurétique
Utilisé pour diminuer la pression
intraoculaire par la réduction de la formation
de l’humeur aqueuse (glaucome à angle
ouvert)
• Voie Orale
• Acétazolamide (Diamox®)
• dose usuelle – 250mg 1-4 fois par jour (homme)
2-Diuretic drugs_nov 2007
25
Acétazolamide: usage thérapeutique

2. Alcalinisation des urines
• Acétazolamide ↑ l’ excrétion rénale des acides
faibles (comme l’ aspirine)
• Effets de courte durée .
Pour des effets à long
terme, utiliser du bicarbonate de soude
2-Diuretic drugs_nov 2007
26
Acétazolamide: usage thérapeutique

3 Autres indications
• Traitement adjuvants dans les épilepsies
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27
Acétazolamide: effets secondaires
Acidose métabolique hyperchlorémique
 Néphrolithiase
 Déperditions potassiques

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Diurétiques de l’anse
(Inhibiteurs du symporteur aux Na+-K+-2Cl-)
2-Diuretic drugs_nov 2007
29
Diurétiques de l’anse
Sites d’action
2-Diuretic drugs_nov 2007
30
Un seul Diurétiques
disponible en MV: le
furosémide

Furosemide
(prototype)
2-Diuretic drugs_nov 2007
31
Le furosémide




Dimazon® Intervet
Furozénol® Vétoquinol
Molécule ancienne pour laquelle on ne dispose pas de
toutes les informations (voir la synthèse de l’EMEA pour
fixer les LMR) notamment en matière d’essais cliniques
Pour des informations issues de l’humaine
2-Diuretic drugs_nov 2007
32
Furosémide - administration

Voie IV

Voie IM

• Action rapide – urgence (OAP)
• Pic en 8 min
F = 100%
Voie orale
• F = 50% (chien, homme)
• Pic : 1 h
• PN :  F%
• Bovin-ovin : absorbé mais dose
x 2/IV
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33
Furosémide : distribution

Liaison aux protéines plasmatiques

Volume de distribution

Pénétration cellulaire
• Chien : 85%
• Cheval : 95%
• Homme : 0.2 – 0.6 L.kg-1
• Faible sauf foie et rein
2-Diuretic drugs_nov 2007
34
Furosémide : métabolisme - élimination


Non métabolisé
•
Chien : 1 métabolite (saluamine = 16%)
Élimination urinaire
•
Filtration glomérulaire
• Excrétion par le canal des acides faibles (action
•

présente si anurie ou GFR très bas)
Soluble dans les urines (pas de cristallurie)
Élimination rénale (chien)
•
•
50% d’où dose x2
Non accumulation en cas d’insuffisance rénale
2-Diuretic drugs_nov 2007
35
Furosémide: contrôle antidopage

Après une dose thérapeutique
• Pic à +30 min
• Limite usuelle dans les urines : 12h
• Possibilité de détection pendant 48h
2-Diuretic drugs_nov 2007
36
Furosémide : élimination par le lait
Négligeable
 Taux maximum : 5 µg/mL
 1 L de lait = 1% dose active

2-Diuretic drugs_nov 2007
37
Furosémide: propriétés générales
O
COOH
NH- CH2
NH2 SO2

Action
• Rapide
• Importante (high ceiling)
• Brève
• Indépendante du pH
Cl
PM = 330.8
2-Diuretic drugs_nov 2007
38
Effets pharmacologiques du
furosémide
Plus grande natriurèse que les
thiazidiques
 Encore efficace si GFR est bas (ce qui
n’est pas le cas des thiazidiques)
 Augmente l’excrétion de potassium,
calcium et de magnésium
 Diminution de l’excrétion des urates

2-Diuretic drugs_nov 2007
39
Effets hémodynamiques du
furosémide
Augmentation du débit sanguin rénal
 Implication des prostaglandines

• Les AINS diminuent l’action diurétiques
du furosémide par ce mécanisme

Le furosémide bloque la capture du
sodium par la macula densa d’ou
libération de rénine
2-Diuretic drugs_nov 2007
40
Furosémide : action diurétique

Cinétique de la réponse

Diurèse aqueuse

Diurèse sodique

Diurèse potassique
• Rapide (max à 15 min)
• Courte : 2h
• X30 pendant 30 min (10L en 2h)
• X2 sur 24h
• X4 en 24h
• Non modifiée sur 24h
2-Diuretic drugs_nov 2007
42
Furosémide : bilan sur 24h des effet diurétiques à
la dose de 1 mg.kg-1 (valeurs cumulées)
Témoins
Na+ (mEq)
8.76
210.2
Temps
1
24
Volume
0.396
9.5
1
24
8.2(x20)
732(x84)
18.4 (x1.9) 923 (x4.4)
1
24
8.4(x21)
24.1(x2.5)
K+(mEq)
101.0
2424.9
Traités IV
280(x2.7)
2600 (x1.1)
Traités IM
621(x70)
1154(x5.4) 2-Diuretic drugs_nov 2007
43
Furosémide : diminution de l’action
diurétique avec la répétition des doses

Répétition de doses
1
100%
2
70%
3
37%
4
26%
2-Diuretic drugs_nov 2007
44
Effets cardiovasculaires du
furosémide



Effets directs type digitalique
Augmente la compliance veineuse
Diminution de la pression de remplissage
ventriculaire gauche
•
•

Effets médiés par les prostaglandines
Le furosémide est l’équivalent d’une saignée pharmacologique
Utilisé en prévention de l’épistaxis chez le cheval
•
•
•
Fréquence élevée
HTA pulmonaire
Furosémide diminue la pression pulmonaire
2-Diuretic drugs_nov 2007
45
Furosémide : performances

Augmentation des performances
(réduction du poids corporel)

Améliorées si syndrome respiratoire
par des une diminution des
sécrétions bronchiques
2-Diuretic drugs_nov 2007
47
Furosémide : tube digestif
Action sur le secteur colique
 Effet laxatif
 Utilisation dans les coliques

2-Diuretic drugs_nov 2007
48
Furosémide : effet sur l’élimination des
autres médicaments

Acides faibles (AINS)

Bases faibles éliminées par filtration
(amphétamines, procaïne)
• Effet de dilution urinaire
• Élimination 
• Concentration urinaire →

Bases faibles sécrétées (morphiniques)
• Effet de dilution urinaire
2-Diuretic drugs_nov 2007
49
Furosémide : effets diurétiques


Diurèse
• IV : début 10 min
• PO : début 1 h
fin 2-3h
fin 4 h
Bilan (1mg.kg-1 24h-1)
• Eau : x 2
• Na+ : x 6
• K+ : →
2-Diuretic drugs_nov 2007
50
Furosémide : effets diurétiques
Évaluation sur 24 heures
PosologieVolume urinaireSodiumPotassiumChlore
mg.kg-1
mL.kg-1 mmole.kg-1 mmole.kg-1 mmole.kg-1
0
1.25
2.5
5.0
37.8
x1.3
x1.8
x1.9
0.67
x4.3
x7.3
x7.8
0.44
x2.3
x3.5
x3.2
0.49
x6.2
x9.8
x11.1
2-Diuretic drugs_nov 2007
51
Furosémide : action en cas d’insuffisance
rénale aiguë
Irrigation du cortex 
 Peut agir en cas d’anurie

• Sécrétion active
• Dose de 30 mg.kg-1
2-Diuretic drugs_nov 2007
52
Furosémide : effets cardiovasculaires et
sanguins

Importance
• OAP
• Insuffisance cardiaque
FC , VES, PA →
 A long terme (3 semaines)

• Action type digitalique

Sang : →
2-Diuretic drugs_nov 2007
53
Effets du furosémides chez le chat
Moins puissant que chez le chien
 Dose plus élevée: 10 mg/kg

2-Diuretic drugs_nov 2007
54
Furosémide


Sensibilité
• 10 mg.kg-1
= apathie, anorexie
Diurèse (1 mg.kg-1)
• Eau : +25%
• Na+ : x1.8
2-Diuretic drugs_nov 2007
55
Furosémide : effets diurétiques
Évaluation sur 24 heures (voie IM)
Posologie Volume urinaire Sodium
mg.kg-1
0
Potassium
Chlore
mL.kg-1
mmole.kg-1 mmole.kg-1 mmole.kg-1
43.5  12.1
4.72  2.3 1.02  0.39 4.25  1.73
1.25
x1.2
x1.35
x1.23
x1.5
2.5
x1.1
x1.21
x0.86
x1.6
5.0
x1.6
x2.1
x1.24
x2.1
2-Diuretic drugs_nov 2007
56
Furosémide

1 mg.kg-1 IM : eau x 2

Bilan sur 24h : nul
2-Diuretic drugs_nov 2007
57
Furosémide :
Indications thérapeutiques











Oedèmes aigus (poumon, cerveau)
Insuffisance cardiaque
Insuffisance rénale
Oedème de la mamelle
Tarissement (chienne)
Épistaxis
Énurésie
Hypercalcémie
Diabète insipide
Myoglobinurie
Antitussif (chien)
2-Diuretic drugs_nov 2007
58
Furosémide: effets secondaires
1.
Alcalose métabolique hypokaliémique
• Échanges accrus Na+-K+ avec risque d’arythmie cardiaque
2. Déshydratation sévère
• Risque de thrombose et d’embolisme
3. Ototoxicité
• Réversible et risque accru si en association avec d’autres
produits ototoxiques (ex. aminoglycosides)
4. Hyperglycémie
• Altération de la sécrétion d’insuline (la correction de la
kalièmie peut résoudre ce problème)
2-Diuretic drugs_nov 2007
59
Furosémide: effets secondaires
Hypomagnésémie
5.
Augmente élimination du magnésium
risque si traitement chronique
Symptômes: faiblesse musculaire, tremblement arythmie
cardiaque
Supplémentation en magnésium
6.
Gestation
•
•
comme pour tous les diurétiques, à ne pas utiliser
pendant la gestation
Perfusion placentaire altérée; affecte croissance
foetale
2-Diuretic drugs_nov 2007
60
Furosémide : toxicité

DL50

Chronique

Tolérance
• Voie orale > 2000 mg.kg-1
• Voie IV > 400 mg.kg-1
• 60 mg.kg-1 pendant 1 an : RAS
• 10 mg.kg-1, 6 mois : calcification
• Vomissements – glycémie
• ototoxicité
2-Diuretic drugs_nov 2007
61
Furosémide :
Interactions médicamenteuses

Céphalosporines, aminoglycosides :
ototoxicité

Insuline, sulfamides : régulation de la
glycémie

Corticoïdes : kaliémie

D-tubocurarine : potentialisation

AINS : efficacité 
2-Diuretic drugs_nov 2007
62
Furosémide : posologie (mg.kg-1 par 12h)
IV – IM
0.5 – 1C
0.5 – 1
PO
2–5
1–2
5
2–5
2–5
5–0
2–5
2-Diuretic drugs_nov 2007
63
Doses maximales pour le furosémide
Clinical Condition
Dose of furosemide (mg)
intravenous
Oral
Renal Insufficiency
0 < ClCr < 50
80
160
Renal Insufficiency
ClCr < 20
200
400
Nephrotic Syndrome
120
240
Cirrhosis
40
80
Congestive Heart
Failure
40-80
80-160
2-Diuretic drugs_nov 2007
Data from Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319:38-50.
64
Thiazidiques
2-Diuretic drugs_nov 2007
65
Diurétiques thiazidiques
Diurizone, Vétoquinol
(avec DXM)
2-Diuretic drugs_nov 2007
66
Trichlormethiazide (avec la déxaméthasone)

Naquadem® Schering-Plough
2-Diuretic drugs_nov 2007
67
Diurétiques thiazidiques: site d’ action
2-Diuretic drugs_nov 2007
68
Hydrochlorothiazide: Pharmacocinétique

Administration Orale
• - absorption (30 à 60% chez le chien)
 t1/2
de 8 heures
 Non métabolisé
 Élimination rénale
• Sécrétion par le canal des acides faibles
pour agir
2-Diuretic drugs_nov 2007
69
Effets des thiazidiques
Action beaucoup plus faible que celle
du furosémide
 Inefficace en cas de GFR trop bas

2-Diuretic drugs_nov 2007
70
FE Na (%)
From Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319:38-50.
2-Diuretic drugs_nov 2007
71
Effets des thiazidiques

Augmentation de l’excrétion urinaire de:

Réduction du VLEC (contraction)
Réduction de la PA

• Na+
• Cl• K+
• eau
2-Diuretic drugs_nov 2007
72
PA
Résistance
périphériques
Débit cardiaque
Volume du plasma
Schematic drawing of temporal changes in mean arterial pressure (MAP), total
peripheral vascular resistance (TPR), cardiac output (CO) and plasma volume (PV)
during thiazide treatment of a hypertensive subject
2-Diuretic drugs_nov 2007
73
Rénine
plasmatique
2-Diuretic drugs_nov 2007
74
Thiazidiques: Toxicité
• Les mêmes que le furosémide à l’exception de
l’ototoxicité
• peuvent être associés aux antibiotiques
potentiellement ototoxiques.
• Risque allergique (sulfamide)
• Photosensibilité
2-Diuretic drugs_nov 2007
77
Les diurétiques d’ épargne
potassique
2-Diuretic drugs_nov 2007
78
Spironolactone: Site d’action
2-Diuretic drugs_nov 2007
79
Les diurétiques d’
épargne potassique
2-Diuretic drugs_nov 2007
80
Les diurétiques d’ épargne potassique
Ex: spironolactone, triamtérene
 Diurétiques doux
 Améliore le rapport d’élimination
urinaire Na+ : K+

2-Diuretic drugs_nov 2007
81
Spironolactone
2-Diuretic drugs_nov 2007
82
Spironolactone
Prilactone Ceva®



Analogue structural de
l’aldostérone
Inhibe l’aldostérone par
compétition
Rappel: la sécrétion excessive d’
aldostérone (hyperaldostéronisme
secondaire) contribue aux
oedèmes
2-Diuretic drugs_nov 2007
83
Administration: Prilactone Ceva®

Voie orale pendant un repas

Dose (2 mg/Kg/Jour) à vie
2-Diuretic drugs_nov 2007
84
Spironolactone: pharmacocinétique


Biodisponibilité:
•
La prise simultanée d’aliment augmente la biodisponibilité à 8090%
Effet de premier passage intense et formation de métabolites
primaires actifs (canrénone & 7α- thio-spironolactone)
•
•
Les métabolites ont des temps de résidence prolongés ( de 9 à 14h);
La spironolactone elle-même n’a qu’un temps de demi-vie de 10min et
les effets sont essentiellement ceux des métabolites
•


administration possible du métabolite lui-même (Canrénoate)
Pas d’induction ou d’inhibition enzymatique
Pas de modification du métabolisme par le furosémide ou le
meloxicam
2-Diuretic drugs_nov 2007
85
Spironolactone: pharmacocinétique

Large fixation aux protéines plasmatiques
(89%)

70% de la dose administrée est retrouvée
dans les fèces et 20 % dans l’urine (sous
forme de métabolites).
2-Diuretic drugs_nov 2007
86
Spironolactone: action





Antagonisme compétitif de l’aldostérone (rein, cœur,
vaisseaux)
Action lente à s’établir (24-48h) car il faut que les
protéines (canaux) exprimées sous l’action de
l’aldostérone disparaissent
Action propre modeste en terme de diurèse (pas
vraiment un diurétique) car à ce site d’action, la
récupération du Na+ n’excède pas 3%;
on doit considérer ces diurétiques comme des
correcteurs de l’action d’autres diurétiques comme le
furosémide et les thiazidiques vis-à-vis des risque
d’hypokaliémie
Ne pas associer aux autres diurétiques doux (risque
d’hyperkaliémie)
2-Diuretic drugs_nov 2007
87
Spironolactone:
action structurale & sur le remodelage
• L’aldostérone stimule la synthèse de collagène par les
fibroblastes
• Chez le rat, la spironolactone a un effet bénéfique sur la
fibrose indépendante des effets sur la tension artérielle
• Dans un modèle d’insuffisance cardiaque congestive
chez le chien, l’éplérénone (un anti-aldostérone) a
réduit la fibrose
• Dans un essai clinique randomisé chez l’homme (essai
RALES), la spironolactone a diminué les concentrations
des marqueurs de fibrose
2-Diuretic drugs_nov 2007
88
Spironolactone:
principes d’usage thérapeutiques

Prévenir les pertes potassiques liées à l’usage des
autre diurétiques dans:
•
•
•

Hypertension
Les oedèmes réfractaires
Insuffisance cardiaque
Traiter les hyperaldostéronismes secondaires
(œdème d’origine cardiaque..) car ici la condition
cardiovasculaire « trompe » le rein qui « croit » en un
déficit de réabsorption de Na+ (en fait un déficit
circulatoire au niveau de l’artériole afférente) et stimule
le système rénine/angiotensine/aldostérone
2-Diuretic drugs_nov 2007
89
Spironolactone:
usages thérapeutiques (Prilactone Ceva®)






Chez les chiens : en association avec une thérapie standard
(incluant un diurétique, si nécessaire),traitement de l’insuffisance
cardiaque congestive due à une régurgitation valvulaire (mais
pas d’indication revendiquée dans le traitement des
cardiomyopathies dilatées).
En association avec les autres traitements usuels (IEC;
Pimobendane)
Dès le stade II avant l’apparition des oedèmes
Traitement à vie (2mg/kg)
Pour voir le RCP de Prilactone
Pour voir l’évaluation de l’EMEA
2-Diuretic drugs_nov 2007
90
Spironolactone: résultats cliniques (1)
voir le rapport de l’EMEA

Essais multicentrique contrôlé sur 12 mois
•
•
Chiens (11 ans d’âge en moyenne) à Insuffisance cardiaque
congestive (pathologie valvulaire mais peu d’entre eux étaient en
cardiomyopathie dilatée) traités au moins avec un IEC et
éventuellement de la digoxine et du furosémide;
• Les critères d’exclusion ont été les traitements autres que ceux à
base d’IEC ou de digoxine, les chiens traités avec des AINS ou
des corticoïdes dans les 2 semaines précédant le début de
l’essai, les chiens avec des OAP, ayant des insuffisances rénales
ou hépatiques sévères, ou encore des maladies chroniques type
diabète, Cushing etc.
2 groupes:
• groupe1=IEC ± furosémide + placebo
• groupe2=IEC ± furosémide + Prilactone Ceva® à 2mg/kg
2-Diuretic drugs_nov 2007
91
Spironolactone: résultats cliniques (2)
voir le rapport de l’EMEA

Critère de jugement principal
• Principal: Taux de survie
• Secondaires: qualité de vie, excrétion de sodium, signes cliniques divers

Résultats
•
•
•
•
Dans le groupe PRILACTONE le taux de survie à 1 an a été de 92% contre
77% pour les témoins ne recevant que le traitement standard; la différence est
proche de la signification statistique (p=0.08) lorsque l’analyse se fait “per
protocole c’est à dire sur les chiens qui ont suivis de façon adéquat le
protocole) et elle est significative (p=0.036) lorsque l’analyse se fait selon
l’approche dite en « en intention de traiter» (c’est à dire en considérant tous les
chiens enrôlés dans l’essai)
A 15 mois les taux de survie sont respectivement de 84 et 67% (en intention de
traités)
Diminution du risque de morbidité et de mortalité de 66% dans le groupe
PRILACTONE par rapport au groupe contrôle
Pas d’effet statistiquement significatif sur la qualité de vie et l’excrétion du
sodium
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92
Spironolactone: effets secondaires



Hyperkaliémie
• Faire un bilan avant de démarrer un traitement
Effets anti-androgéniques
• Compétition avec les androgènes sur le récepteur à
la dihydrotestosterone sur la prostate
• Gynécomastie chez l’homme
• Atrophie réversible de la prostate chez le chien
Troubles gastro-intestinaux rapportés chez
l’homme mais pas le chien
2-Diuretic drugs_nov 2007
93
Spironolactone: toxicologie


DL50 >1000mg/kg par voie intragastrique chez
le rat
Interférence possible avec la reproduction
• Infertilité chez la femelle par défaut d’ovulation
• Décroissance de la richesse du sperme en
spermatozoïdes




Non mutagène; non génotoxique
Probablement non carcinogène
Non immunotoxique
Pas d’écotoxicité
2-Diuretic drugs_nov 2007
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Spironolactone: toxicologie

Dans une étude menée par voie orale à des
doses allant jusqu’à 20 mg/ kg pendant 91
jours, il a été montré une augmentation du
poids du foie pour la dose de 20mg/kg

Des effets anti-androgéniques ou
œstrogéniques (augmentation des
concentrations en progestérone, diminution
des concentrations de la testostérone et
atrophie de la prostate) ont été observés
même à la dose thérapeutique (2 mg/kg/jour.
2-Diuretic drugs_nov 2007
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Spironolactone:
interaction médicamenteuse




La spironolactone diminue la vitesse
d’élimination de la digoxine
Les AINS diminuent l’activité de la
spironolactone
L’administration de la spironolactone avec des
IEC peut théoriquement conduire à des
hyperkalièmies
Pas d’interaction démontrée avec le furosémide
et le Pimobendane chez le chien
2-Diuretic drugs_nov 2007
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Spironolactone: contre-indications
Ne pas administrer aux animaux
reproducteurs ou destinés à la
reproduction.
 Ne pas utiliser chez les chiens souffrant d’
hypoadrénocorticisme, d’hyperkaliémie ou
d’hyponatrémie.
 Ne pas associer la spironolactone aux
AINS chez les chiens insuffisants rénaux.

2-Diuretic drugs_nov 2007
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Triamtérene & Amiloride
2-Diuretic drugs_nov 2007
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Triamtérene & Amiloride


Le triamtérene (Teriam ®)
et l’amiloride inhibent
directement le transport
electrogénique du Na+
Ce sont des adjuvants
utiles à l’utilisation de
diurétiques dépléteurs de
K+
2-Diuretic drugs_nov 2007
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Risque d’hypokaliémie

La déplétion potassique peut-être
minimisée par:
• Une association avec un diurétique
d’épargne potassique
• Une Supplémentation en Potassium
• KCl est la forme préférée car le Cl est le
principal anion éliminée avec le Na+
2-Diuretic drugs_nov 2007
100
Triamtérene & Amiloride: Toxicité
Hyperkaliémie
 Éviter une supplémentation en K+
 Ne pas utiliser avec la spironolactone
(effet plus qu’additifs)
 Attention à l’association avec les IEC

2-Diuretic drugs_nov 2007
101
Les risques de l’hyperkaliémie
• Troubles du rythme fatals
• Risque accru en cas de maladies rénales
• Risques très augmenté en cas d’utilisation
d’autres médicaments qui réduisent la rénine
(Beta-bloquants, AINS,) ou qui antagonisent
l’activité de l’angiotensine II (IEC)
2-Diuretic drugs_nov 2007
102
Utilisation des diurétiques
résumé
2-Diuretic drugs_nov 2007
103
Défaillance rénale et syndromes néphrotiques
Diurétiques de l’anse:
Déterminer la bonne dose
Ajouter un Thiazidique en fonction de la CCr:
<20ml/min
20~50ml/min
>50ml/min
100~200mg/day 50~100mg/day
25~50mg/day
Ajouter un diurétique distal
Ccr: clearance à la créatinine
2-Diuretic drugs_nov 2007
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Défaillance cardiaque congestive
légère
CCr > 50ml/min
légère
CCr < 50 ml/min
Thiazidique
25~50mg bid ou
Sévère
Ajouter un diurétique de l’anse:
Determine effective dose
Ajouter un thiazidique selon la to CCr:
<20ml/min
20~50ml/min
>50ml/min
100~200mg/jour 50~100mg/jour 25~50mg/jour
Ajouter un diurétique distal
Ccr: clearance à la créatinine
2-Diuretic drugs_nov 2007
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Les principales interactions
médicamenteuses
AINS
IEC
Beta-Bloquants
Supplementation en K+
Diurétiques de
l’épargne potassique
Heparine
Substances Ototoxiques
Diminuent
la réponse aux diurétiques
Hyperkalemie
Induite par les diurétiques
de l’épargne du potassium
Augmentation
de l’otototoxicité du furosémide
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