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Virus et pathologies Maladies chroniques et/ou aigües (de bénignes à mortelles) CANCERS : HTLV, EBV, Papillomavirus, HBV, HCV, Herpès, JC... IMMUNODEFICIENCE : HIV HEPATITES : HBV, HCV, HAV, HDV... FIEVRES HEMORAGIQUES : Ebola, Marburg,.. MALADIES DU SNC : Rage, poliomyélite, maladies dégénératives INFECTIONS DIGESTIVES : Entérovirus.... INFECTIONS RESPIRATOIRES : Influenza, Rhinovirus, Para-influenza MALADIES DE L’ENFANCE : Rougeole, Rubéole, Oreillons/Varicelle... MALADIES EMERGENTES….. Quelques éléments historiques… Virus ou venin 1857 : (Pasteur), vaccination contre la rage 1870 - 1898 : (Mayer), virus mosaïque du tabac 1911 : (Rous), étiologie virale d’un sarcome aviaire 1941 : structure radio-cristallographique du VMT 1953 : (postulats de Lwoff) composition des virus 1960 - 80 : agents filtrants pathologies virales animales – fièvre aphteuse –myxomatose Culture in vitro progrès du génie génétique (réverse transcriptase), les oncogènes, la PCR… Vaccination variolique, poliomyélite, rougeole, hépatite… 1980-83 : SIDA 1980-1990 : HCV 2000 - 2010 SRAS, chikungunya, grippe aviaire, H5N1, Polyome… DEFINITION, ORGANISATION, STRUCTURE Qu’est-ce qu’un virus ? Assemblage moléculaire assurant le transport d’un acide nucléique (information génétique), avec phase de multiplication à l’identique par parasitisme de cellules pro et eucaryotes Postulats de Lwoff Le virus ne contient qu’un seul type d’acide nucléique le virus ne se reproduit qu’à partir de son seul acide nucléique le virus est incapable de croître et de subir des divisions binaires le virus ne contient aucune information génétique concernant les enzymes du métabolisme intermédiaire le virus est un parasite strict utilisant les structures de la cellule hôte Qu’est-ce qu’un virus ? Organisation générale Taille de qq dizaines de nM (picornavirus) à qq centaines (poxvirus) La taille des plus petites bactéries est de qq centaines de nM Enveloppe ou péplos (+/-) Capside et Nucléocapside Génome (ADN ou ARN) Glycoprotéines d’enveloppe (gp) capsomères enzymes Génome viral: ensemble des gènes viraux GENOME VIRAL : ADN ou ARN Gène 1 Gène 2 Gène X ARN MESSAGERS VIRAUX PROTEINES VIRALES Compaction de l’information génétique, ou les multiples façons de produire des protéines à partir de séquences compactées Virus à ADN DIVERSITE DU MONDE VIRAL Forme, Asfarviridae taille relative des virus: entre parenthèse, bases du génome viral : Polyomaviridae Circoviridae kilobases (kb) DNA ou RNA simple brin, (ss, single-stranded) ou kilopaires de Papillomaviridae bases (kpb) DNA ou RNA double brin, (ds, Virus à ARN double-stranded). On voit que la taille des génomes (donc le nombre de gène) est bien plus diverse Deltavirus Bornaviridae pour les virus à DNA (de 3,2 kpb = 5 gènes seulement pour le virus de l'hépatite B à 375 kpb soit plus de 200 gènes pour certains poxvirus) que pour les Birnaviridae virus Arteriviridae HEV like Nodaviridae D'après Jawetz et Melnick à RNA (de 7 kb pour les picornavirus à 30 kb au maximum pour les coronavirus). Classer les virus, les nommer Composition du génome : ADN ou ARN Nature du génome Morphologie de la nucléocapside Ovoide Icosahèdre Hélicoïdale Sphérique… Présence d’une enveloppe Morphologie du virion Structure du génome ADN sb, db ARN avec stade ADN ARN db ARN sb négatif ARN sb Taille, linéaire, circulaire… hôte Famille PICORNAVIRIDAE Genre Aphtovirus Cardiovirus Entérovirus Erbovirus Hepatovirus Kobuvirus Rhinovirus Teschovirus Especes pour les entérovirus poliovirus 1, 2, 3 coxsackievirus A1-A22, B1-B5 echovirus…. Sérotypes, génotypes Virus diversité, morphologie Hépatite B Variole Virus diversité, morphologie Virus enveloppés : Influenza (Grippe) Virus diversité, morphologie Virus nus : adénovirus Virus diversité, morphologie Virus diversité, morphologie bactériophage Virus filamenteux : Ebola Classification MULTIPLICATION DES VIRUS Le virus parasite de la cellule Le cycle de multiplication virale : Amplifier le nombre de génomes GENOME VIRAL du virion au virion en passant par la cellule….. Parasitisme strict - pas d’enzymes du métabolisme Cycle lytique, cycle tempéré, latence Expression des gènes viraux Amplification du Nombre de génomes Transcripton (ARN), traduction Réplication PROTEINES VIRALES Le cycle de réplication : principales étapes 5) production 1) entrée 4) expression 2) décapsidation 3) réplication Entrée : fixation de la particule virale Fixation obligatoire avant de pénétrer dans la cellule Circulation des fluides, mouvements cellulaires... Interactions faibles (heparan sulfate, motifs glycosylés) Interaction forte et spécifique Entrée dans la cellule récepteur cellulaire protéine virale responsable de l’attachement: glycoprotéines d’enveloppe, capsomères… virus Adhésion, tropisme cellulaire: cellule Adénovirus : intégrines Herpes simplex : CD35 Epstein-Barr : CD21 HIV : CD4 Influenza A : acide sialique Rotavirus : gangliosides Entrée : mécanismes d’entrée 1° Formation d’un pore (transfert du matériel génétique / picornavirus) 2° Fusion (virus enveloppés) 3° Endocytose (virus nus et enveloppés) 1° formation d’un pore ARN viral récepteur cytosol Entrée par fusion Attachement (protéines virales de surface/récepteurs cellulaires) Fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule récepteur corécepteur attachement changement conformationnel rapprochement et fusion pénétration Entrée par endocytose attachement invagination libération de la nucléocapside (fusion) endocytose et acidification Expression des gènes viraux GENOME VIRAL : ADN ou ARN Gène 1 Gène 2 Gène X ARN MESSAGERS VIRAUX PROTEINES VIRALES Compaction de l’information génétique, ou les multiples façons de produire des protéines à partir de séquences compactées Polymérases, Protéases - enzymes génome protéines ARNm Transcription - structure Traduction Réplication - régulatrices CELLULE NOUVEAUX VIRIONS Expression des gènes viraux Cas des virus à ARN ARN génomique parental ARN polymérase ARN dépendante T/U::A G:::C intermédiaires de réplication (ARN db) nouveaux génomes •ARN à polarité positive : traduction directe •ARN à polarité négative : synthèse des brins + obligatoire •Rétrovirus: stade ARN et stade ADN Stratégies de multiplication des virus à ADN PHASE TARDIVE - PRODUCTIVE enzymes virales protéines de structure multiplication des génomes ADN encapsidation production de nouveaux virions génome ARNm régulation protéines régulatrices interférences avec la cellule PHASE PRECOCE - LATENCE Décapsidation : rendre le génome viral accessible Cas des virus à ARN Brin positif : traduction directe par les ribosomes ou réverse transcription (rétrovirus) Brin négatif : copie du génome par une polymérase (ARN polymérase ARN dépendante) Cas des virus à ADN Dans la majorité des cas la décapsidation est couplée avec un mécanisme de transport qui véhicule le génome ADN vers le noyau de la cellule 5’ 3’ 5’ ’ ribosome polymérase 3’ Formation des nouveaux virions: encapsidation Comment le génome viral est reconnu par les protéines virales et coordonne l’assemblage ? rôle du signal d’encapsidation Signal d’encapsidation capsomères 1) reconnaissance du génome viral 2) encapsidation 3) formation de la nucléocapside Production et libération de nouveaux virions A) Cycle lytique B) Cycle tempéré - bourgeonnement NOTIONS DE PHYSIOPATHOLOGIE VIRALE Différents types d’infections Infections aigües Disparition du virus de l’organisme Parvovirus Rotavirus Grippe HAV RSV… Infections latentes Infections chroniques HSV 1,2 VZV CMV EBV Papillomavirus VHB VHC VHD HIV Infections transformantes Différents types d’infections aigües Infections aigüe localisées : le virus se multiplie au niveau de la porte d'entrée du virus dans l'organisme et s'y cantonne. Porte d'entrée et organe cible (= organe dont l'infection donne les signes cliniques de la maladie) sont confondus, d'où une incubation courte, de l'ordre de deux jours. L'exemple en est la grippe. Infections aigües généralisées : après infection et multiplication du virus au niveau de la porte d'entrée, l'infection gagne les organes cibles situés à distance, d'où l'existence d'un trajet par voie sanguine, lymphatique ou neuronale selon les virus, avec une incubation nécessairement longue, de l'ordre de deux semaines : la poliomyélite Une autre distinction essentielle oppose infections aigües ASYMPTOMATIQUES et infection aigües CLINIQUEMENT MANIFESTES. Pénétration du virus dans l’organisme Peau, épiderme : structure kératinisée protégée par des cellules mortes érosion, blessure, morsure, piqûre insectes, aiguille…transfusions, actes invasifs… Les muqueuses : cellules vivantes barrières moins efficaces Mucus, pH extrêmes, enzymes protéolytiques, tapis ciliaires Stabilité et propagation des virus ENVELOPPE ET TRANSMISSION DES VIRUS* Virus à péplos Virus sans péplos -Stabilité dans l'environnement 0 + -Elimination dans les selles ---/+ + -Elimination dans la gorge + -Contamination interhumaine directe, respiratoire ou salivaire + -Contamination interhumaine indirecte, fécale-orale 0 -Température de stockage de longue durée des prélèvements -80°C -Inactivation par l'éther + (*d’après JM. HURAUX, La Pitié Salpétrière, cas principaux) + + + -20°C suffit 0 Illustrations : Grippe (péplos) infections hivernales par aérosols rapprochés pas de virus dans l’environnement Entérovirus (nus, polio,HAV) : transmissions oro-fécales Modes de transmission des virus D Les moyens de défense Défense innée non spécifique : première ligne dès le franchissement de la muqueuse Des cytokines : interférons et des cytokines Natural killer (NK) Protection physique et mécanique Macrophage et cellules dendritiques (maturation des antigènes) Défense immune spécifique : 2 actions synergiques Anticorps : immunité humorale - anticorps bloquants Virus circulants - cellules infectées (complément) Cellules immunes : lymphocytes cytotoxiques (CD8) auxiliaires (CD4) Destruction des cellules infectées exprimant des antigènes viraux Réponse immune spécifique antivirale Des animaux vers l’homme...puis de l’homme vers l’homme Tuberculose, rougeole, variole : bétail Grippe : canard, porc… Importance de la présence des animaux domestiques et de l’élevage groupé Importance de la densité de population, voyages, modes de contamination L’éradication d’un virus qui possède un réservoir autre que l’homme semble impossible La variole : pas de réservoir naturel Fièvre jaune : impossible Est-il vraiment possible d ’éradiquer un virus (stock de laboratoires et approches militaires ?) Maladies infectieuses et colonisation... Nouveau monde : les européens introduisent de nouvelles maladies (variole, rougeole) extermination des populations amerindiennes en moins de 50 ans Afrique : pas ou peu de colonisation avant le XIXème, sensibilité des colons aux infections (fièvre jaune, paludisme…). Au XXIème, il n’existe pratiquement plus d’amerindiens alors que l ’Afrique connaît la démographie la plus forte. VARIABILITE GENETIQUE DES VIRUS Variabilité génétique des virus : variations mineures les mutations polymérase brin parental U U UGCCAU AGCCUA mauvais appariement Corrections des erreurs (eucaryotes) U UGCCAU AGCCUA U A UGCCAU AGCCUA Conséquences de la variabilité génétique: (1/5) •séquence correcte: AUG…………UUUAUAGAUAGC…..UAA met………….. phe- ile - asp - ser…..stop •séquence mutée: AUG…………UUUAAAGAUAGC…..UAA met………….. phe- lys - asp - ser…..stop nouvel épitope sur la protéine virale Conséquences de la variabilité génétique: (3/5) primo-infection individus immunisés gp d’enveloppe récepteur viral infection Conséquences de la variabilité génétique: (4/5) mutation infection Conséquences de la variabilité génétique: (5/5) Les quasiespèces... 30 % 50% 8O% 7% 10% 5% en quelques jours…. NOUVEAU MEDICAMENT en quelques semaines…. SELECTION DE SOUCHES VIRALES RESISTANTES Variabilité génétique des virus : variation majeure, saut génétique exemple : influenza Histoire A coinfection + Histoire B Nouvelle histoire …. Variabilité génétique des virus : recombinaisons exemple : rétrovirus Histoire A coinfection + Histoire B Nouvelle histoire …. Conséquences de la variabilité génétique: (2/5) Mutations défavorables: protéines non-fonctionnelles mauvais fitness Mutations favorables Avantages sélectifs réplication lente désavantage sélectif immunité cellulaire traitements Mutations silencieuses (neutres) Analyse des séquences et construction d’arbres phylogénétiques : génotypes, âge... Qu’est qu’une maladie infectieuse émergente ? Maladies inconnues (ou très peu répandues et non-identifiées) apparition brutale et extension (SIDA, prion, hépatite C…). Maladies infectieuses anciennes en réémergence : gravité accrue, diffusion plus large, (tuberculose, poliomyélite, arboviroses..). Maladies communes mais dont l’origine infectieuse a été récemment établie (helicobacter pylori).
