FACTEURS EXOGENES - carabinsnicois.fr

Facteurs de la Cancérogenèse
module d’oncologie fondamentale
A. Thyss
24 octobre 2011
La carcinogenèse
• La cancérogenèse est l’association des
causes et des séquences qui permettent la
transformation d’une cellule normale en
cellule cancéreuse.
• Risque établi par des études
d’épidémiologie analytique
Estimations du % de décès par cancer
attribuable à des causes connues dans les
pays industrialisés
Estimation moyenne
Tabac
30%
Hormones
20%
Infections
10%
Alimentation
Variation des estimations
25-40%
30% dont alcool 3%
10-50%
Profession
4%
2-6%
Pollution
2%
1-3%
Radiations
(y compris soleil)
4%
2-5%
Un paradoxe apparent
• La naissance d ’un cancer : un
événement rare au niveau cellulaire
• Pourtant un individu sur 3 aura un
cancer
Difficultés de l’étude épidémiologique des
affections cancéreuses
• Temps de latence entre exposition au carcinogène et
survenue du cancer : souvent plusieurs dizaines d’années
• Intrication fréquente entre
- plusieurs facteurs exogènes : ex alcool + tabac (C. ORL)
- facteurs exogènes et endogènes : ex UV et anomalies
de réparation de l’ADN
• L’ augmentation du RR/population de référence n’est
souvent que minime
• Le même facteur peut être responsable de plusieurs
types de C. alors que les études sont centrées sur un seul
type de tumeur
Mise en évidence d’une association entre un
facteur exogène et un type de cancer
Enquêtes rétrospectives « cas-témoins »
– Rapidité (relative)
– Risques de biais +++
Enquêtes prospectives « exposés- non exposés »
– Long délai
– Nécessité d’ une suspicion préalable
– Risque de biais +
le risque relatif
• Estime le facteur de multiplication / risque de
base.
RR =1 : neutre,
RR < 1 : risque diminué
RR > 1 : risque augmenté
• Donné avec un intervalle de confiance
le risque relatif
par exemple
un risque relatif de 1,3
se traduit par un risque de contracter la maladie de
30 % supérieur par rapport à la population non
exposée
Ce qui pour une affection mortelle correspond à
environ 7 décès en excès pour 1 000 personnes
au cours de la durée de vie
tabagisme passif RR = 1,3
le risque relatif
Un RR de 3 avec un intervalle de confiance de 1,2
à 5 signifie
• On évalue que l’exposition au risque x 3 le risque
de cancer
• Mais pour des raisons purement méthodologiques
il est possible que le RR soit de
- 1,2 : marginal
- 5 : majeur
Mise en évidence d’une relation de
cause à effet
• Lien statistique fort avec RR élevé
• Reproductibilité entre les études
• Cohérence avec les données biologiques
• Confirmation sur des modèles animaux
• Existence d’une relation dose-effet
• Réduction du risque à l’éviction de la cause
FACTEURS EXOGENES
(toxiques et environnementaux)
1 - Tabac
2 - Alcool
3 – Facteurs alimentaires
4 - Facteurs professionnels
5 - Facteurs physiques : UV et radiations
ionisantes
6 - Médicaments
7 - Virus
Tabac
• Principal carcinogène de l’espèce humaine
• 30% des c. dans les pays industrialisés
• 85 à 95% des cancers bronchiques
• Rôle dans : Cancers Poumon, ORL, Vessie,
Rein, Œsophage, Estomac, Pancreas, Sein,
Col Uterus, LAM….
Cf cours spécifique
Tabac : effet carcinogène
Un modèle
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Études épidémiologiques
Relation dose-effet
Substances carcinogènes identifiées
Preuve expérimentale
Risque relatif = 10-15
RR tabagisme passif = 1,3 - 1,5
Interactions avec d’autres facteurs
Alcool
•
•
•
•
 10% des C. en France
Facteur de risque majeur des
C. des voies aéro-digestives supérieures
(cavité buccale, pharynx) : synergie avec
tabagisme , rôle cocarcinogène favorisant
la pénétration des goudrons
C. de l’œsophage (alcools forts, calvados)
incidence en France = la + élevée d’ Europe
C. du foie (sur cirrhose)
C. du sein (discuté)
Facteurs alimentaires (1)
• Nombreuses études mais difficultés méthodologiques,
risques de biais
• Beaucoup d’hypothèses, peu de preuves
• Excès de graisses : cancers colorectaux, sein, endomètre,
ovaire, prostate :
rôle co-carcinogène des acides biliaires
Obésité = facteur de risque pour cancers du sein,
endomètre, colon
• Rôle protecteur des fruits, légumes (carotène)
des fibres alimentaires
Facteurs alimentaires (2)
• Nitrites (conservateur)et nitrosamines :
rôle dans c. de l’estomac , c. oropharynx
(poissons fumés/Chine du nord)
• Aflatoxine (champignon contaminant
céréales et arachides) : c. du foie
(cocarcinogène avec hépatite B)
Facteurs alimentaires (3)
Des suspects innocentés
• Saccharine et cancers de vessie
(cf études chez le rat)
• Café et cancers du pancréas
Facteurs professionnels
classification du C.I.R.C.  1000 produits ou procédés
testés depuis 1971
• Groupe 1 : agents cancérogènes
arsenic, aflatoxine, benzène, formol, production
aluminium, du coke, industrie du caoutchouc
• Groupe 2 : agents probablement cancérogènes
• 2A : probablement cancérogènes pour l’homme
• 2B : possiblement cancérogènes
• Groupe 3 : non classés
. le plus grand nombre
• Groupe 4 : probablement non cancérogènes
• 1 produit
Facteurs professionnels
exemples
 4% des Cancers
• Cancers cutanés les plus fréquents :
arsenic, hydrocarbures polycycliques
• Mésothéliome : amiante (+ cancers
bronchique en synergie avec tabac)
• Cancers du foie et polychlorure de vinyle
(fabrication de PVC)
• Leucémies et dérivés du benzène (industrie
pétrolière)
Professions à risque reconnus
-Industries chimique, pétrochimique,métallurgique, phytosanitaire
(colorants, verre,céramique, matières plastiques, caoutchouc, cuir et tannage, textile,
alimentaire…).
- Milieu agricole et viticole (insecticides arsenicaux, organochlorés ou organophosphorés,
fongicides arsenicaux, herbicides, acides phénoxyacétiques…)
- Construction et réparation de voitures (amiante, benzène, huiles minérales,
hydrocarbures…)
- Nettoyage à sec (perchloréthylène…)
- Bâtiment (amiante, silice, huiles minérales, suies, chrome hexavalent, formaldéhyde,
goudrons,
dérivés du plomb, fumées de soudage…)
- Traitement des déchets (dioxines, cadmium, dérivés du plomb…)
- Travail du bois (poussières de bois)
- Personnel de santé, chercheurs (radiations ionisantes, UV, certains virus, formaldéhyde,
dérivés du chrome, dérivés du nickel…)
- Construction et réparation navales, entretien des machines et locaux (amiante, fumées
de soudage…)
-Plombiers, chauffagistes, électriciens…(amiante)
- Peintres (silice, dérivés du plomb et trichloréthylène, amiante…)
Cette liste n’est pas exhaustive.
En cas d’incertitude sur l’exposition, consultations de pathologie professionnelle
des CHU.
Synergie tabac et amiante : risque de
développer un cancer bronchopulmonaire
Non exposé à
l'amiante
Exposé à
l'amiante
Non exposé au
tabac
1
5,17
Exposé au
tabac
10,85
53,24
Facteurs physiques : rayons UV
• Impliqués dans tous les types de cancers cutanés
mélanomes malins, c. baso-cellulaires,
c. spino-cellulaires
• Risque dépend de la longueur d’onde, de la durée
d’exposition
• Augmentation majeure de l’incidence des
m. malins liée à la mode du bronzage
• Rôle favorisant d’une exposition intermittente
intense (brûlure ) dans l’enfance
• Rôle du phototype : cf australiens
• Xeroderma pigmentosum
Facteurs physiques : rayons X (1)
• Radio-dermites dès 1902
• Leucémies chez les radiologues
• Survivants d’Hiroshima : délai minimal de 2 ans,
pas de délai maximal, dès une dose de 1 gray :
leucémies, lymphomes, thyroïde, poumon, peau,
tube digestif, cerveau, …..
• Risque potentiel des examens radios répétés
(TDM, mammographie)
Facteurs physiques : rayons X (2)
Augmentation observable après irradiation
• À visée thérapeutique Rth. à faibles doses pour
pathologies rhumatismales , teignes (avant 1960)
• À visée diagnostique cf cancers du sein chez femmes
tuberculeuses (radios multiples)
‼ attention multiplication des scanners
• D’origine professionnelle : peintres de cadrans
lumineux/sarcome mandibulaire (19ème siècle)
• Délai variable selon type de c. : leucémies 6-8 ans
Sarcomes 10-20 ans
Causes médicamenteuses
• Hormones
DES et cancers du vagin
Oestrogènes après ménopause /c. de l’endomètre
Oestro-progestatifs en THS et c. du sein
• Agents de chimiothérapies
Surtout alkylants/leucémies, lymphomes
• Immunosuppresseurs : transplantation d’organes,
maladies auto-immunes ( azathioprine, ciclosporine,
SAL)
ex : greffés du rein : RR cancer/pop.gen. 100
(14% à 10 ans)
Facteurs viraux (1)
• Plus de 40 virus cancérigènes connus chez
l’ animal
• Peu de rôle direct prouvé chez l’homme
• EBV : agent de la MNI, co-carcinogène
- lymphome de Burkitt africain (avec palu)
- c. du nasopharynx : Chine du S.E.
Maghreb
- certains lymphomes de Hodgkin
Facteurs viraux (2)
• HBV et cancers du foie (aflatoxine cocarcinogène)
• HBC et cancers du foie
• Rétrovirus ARN HTLV1 / lymphomes –leucémies
T (Japon, Caraïbes, Afrique, Océanie
• HHV8 / sarcome de Kaposi
• HIV : non carcinogène mais rôle de
l’immunodépression
Facteurs viraux (3)
HPV (papillomavirus) et c. du col utérin
- impliqués dans très grande majorité des C. du col
(100%?)
- liés à certains sous types
: 16 (60%), 18 (20%), 31, 33, 35
- existence de vaccins : Gardasil (hpv 6,11,16,18)
Cervarix (hpv 16,18)
Cancers oropharynx / HPV 16 : en progression rapide
FACTEURS ENDOGENES
1 - Facteurs génétiques
-cancers familiaux
-cancers à regroupement familiaux
- prédispositions individuelles
2 – Facteurs endocriniens
3 – Facteurs immunitaires
4 – États précancéreux
Facteurs génétiques
• Une susceptibilité génétique pourrait être
impliquée dans plus de 20% des cancers
• Plus de 200 mutations favorisantes connues mais
le gène impliqué est très rarement caractérisé
• Gène causal dominant : incidence familiale
anormale de K, souvent du même type
• Gène causal récessif : risque individuel
Cancers familiaux  5% des cancers
• Cancers coliques familiaux
- polypose familiale : autosomique dominante
risque  100% à 60 ans
- syndrome de Lynch de type 1 (colon)
de type 2 (colon + autres)
• Mélanomes multiples familiaux autosomique dominant
• Cancers du sein familiaux : 5% des c. du sein
2 gènes identifiés : BRCA1 et BRCA2
• S. de T. Endocr. Multiples (N.E.M.) : autosomique dominant
• S.de Li –Fraumeni : del p53 (enfant : cancers variés, cancer du sein
femme jeune)
• Cancers pédiatriques héréditaires : rétinoblastome (40%)
néphroblastome (5%)
Principales étapes de l’évolution d’une cellule
normale vers une cellule cancéreuse
initiation
Dommage à
l’ADN/mutation
ponctuelle
• agents génotoxiques
• radiations
• virus
promotion
progression
métastase
hyperplasie / selection clonale / instabilité génétique  invasion
• cytokines
• facteurs de croissance
• hormones
• amplification de gènes
• perte d’hétérozygotie
• activation d ’oncogènes
• perte de gènes suppresseurs de tumeurs
• réarrangements chromosomiques
• expression de nouveaux gènes (protéines du
cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire)