le perpétuel défi du système immunitaire. Le système immunitaire

Michel FOUGEREAU
Prévoir l’imprévisible : le perpétuel défi du système immunitaire.
Le système immunitaire de l’homme – et plus généralement des vertébrés – est un système
physiologique extraordinairement complexe, qui est le résultat d’une longue évolution, et qui a en
outre l’intérêt d’illustrer parfaitement l’aspect de « génial bricolage » qui caractérise pour François
Jacob la manière dont l’acquisition de nouvelles fonctions s’est faite depuis l’apparition de la vie à la
surface du globe. Les invertébrés les plus primitifs possèdent des systèmes de défense innée qui,
curieusement, se retrouvent – sous une forme quelque peu « vampirisée » - chez les vertébrés les
plus évolués. Toutefois, l’émergence des vertébrés s’est accompagnée d’une fantastique explosion
des mécanismes de reconnaissance immunitaire qui a conduit au système complexe que nous
connaissons – encore insuffisamment ! – et qui doit faire face à l’identification spécifique de
pathogènes en perpétuelle mutation. Cette explosion du répertoire de reconnaissance a eu aussi
comme conséquence majeure la difficulté d’éviter l’auto-agression. C’est dire qu’elle a dû
s’accompagner d’un cortège de régulations particulièrement élaboré, qui constituera le thème central
ème
de ce 18
cours de la SFI.
Benoît SALOMON
Biologie et intérêt thérapeutique des lymphocytes T régulateurs.
Dans une première partie du cours, nous verrons les grandes propriétés biologiques des populations
de lymphocytes T régulateurs Foxp3+ (Treg) naturels et induits, les principaux mécanismes de
suppression connus à ce jours, ou encore le rôle de ces cellules dans la régulations des maladies
auto-immunes. La deuxième partie du cours sera plus axée sur des aspects thérapeutiques. Nous
aborderons les questions actuelles concernant des approches de thérapie cellulaire par transfert de
Treg dans les maladies auto-immunes. Nous verrons également quels types de traitements peuvent
être envisagés à ce jour pour stimuler ce compartiment cellulaire.
Jean DAVOUST
1/ Cellules dendritiques dans l’immunité et la tolérance : une hydre à deux têtes ou non ?
Les cellules dendritiques ont été identifiés comme les cellules les plus puissantes pour activer et de
initier l'expansion des lymphocytes T naïfs. Avec d'autres cellules présentatrices d'antigène exprimant
les molécules du CMH de classe II, elles sont également impliquées dans le maintien de la tolérance
périphérique et l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs. Ces deux propriétés sont probablement
reliées, par l'intermédiaire du contrôle de leur programme de maturation par des signaux dérivés
d'agents pathogènes et des facteurs endogènes générés dans leur environnement tissulaire local.
2/ Mode de contrôle des réponses immunitaires par les lymphocytes T régulateurs Foxp3+ : un
match entre les cellules dendritiques et les Tregs ?
Agnès LEHUEN
1/ Les cellules NKT: des lymphocytes à l'interface entre le système immunitaire inné et
adaptatif
Les lymphocytes TNK sont des lymphocytes T αβ non conventionnels, qui ne reconnaissent pas les
complexes MHC-peptide, mais qui sont restreints par la molécule non polymorphe CD1d présentant
des glycolipides. Les lymphocytes TNK expriment un récepteur T semi invariant avec une chaîne α
invariante composée des segments Vα14-Jα18 chez la souris et Vα24-Jα18 chez l'homme. Le
phénotype et les fonctions des lymphocytes TNK sont également particuliers. Ils expriment des
marqueurs généralement associés aux cellules NK conventionnelles et ils répondent très rapidement,
en quelques heures, après leur activation. Celle-ci induit une cascade d’événements dont la
maturation/activation de diverses cellules du système immunitaire, les cellules dendritiques, les
cellules NK et les lymphocytes B et T.
2/ Rôle immunorégulateur des lymphocytes NKT: des réponses anti-virales aux maladies autoimmunes
Les lymphocytes TNK interagissent avec diverses cellules du système immunitaire et contribuent à de
nombreuses réponses immunitaires contre les agents infectieux et les tumeurs et ils participent au
maintient de la tolérance. Les lymphocytes TNK favorisent les réponses innées contre les
pathogènes, virus, bactéries et parasites et ils influencent également les réponses adaptatives contre
ces agents infectieux. L’activation des lymphocytes TNK au cours des infections est souvent
bénéfique, mais elle est parfois délétère. De même, les lymphocytes TNK préviennent diverses
pathologies auto-immunes mais leur activation n’est pas toujours bénéfique. Les lymphocytes TNK
contiennent plusieurs sous-populations aux propriétés fonctionnelles variées et leur caractérisation
permettra une meilleure utilisation thérapeutique de ces lymphocytes présents chez tous les individus.
Julien MARIE
Le TGF-beta : un régulateur clé des réponses lymphocytaires T
Le Transforming Growth Factor Beta (TGF-beta) régule différents types cellulaires soit, en facilitant
soit, en inhibant leur différentiation, leur survie, leur activation, voire leur prolifération. L'absence de
TGF-beta conduit à des désordres autoimmuns fatals pour l'animal, démontrant le rôle majeur de cette
cytokine dans le régulation du système immunitaire. La compréhension des mécanismes cellulaires
par lesquels le TGF-beta opère sa régulation sur le système immunitaire a longtemps été difficile à
déterminer du fait de la large expression du récepteur de cette cytokine au sein mais aussi en dehors
du système immunitaire. Des études récentes ont défini le TGF-beta comme une cytokine clé pour le
développement, l'homéostasie, la tolérance au soi, la différentiation des lymphocytes T. Dans ce cours
nous aborderons les différents rôles joués par le TGF-beta sur les lymphocytes T ( T conventionnels
CD4, CD8, T-reg, NKT, TH1, TH2, TH17, ...)
Laurence ZITVOGEL
Contribution du système immunitaire à l'efficacité des chimiothérapies anticancéreuses
Depuis plus de 40 ans, le traitement des pathologies cancéreuses s'appuie sur quatre modalités, la
chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l'hormonothérapie. Le mécanisme d'action supposé de
la plupart de ces traitements résulte d'une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales.
Récemment, la mise en évidence de mécanismes d'immunosuppression liés au développement des
tumeurs, et du rôle du système immunitaire dans l'immunosurveillance anti-tumorale amène à
reconsidérer l'idée que le cancer n'est qu'une maladie de tissu pour le concevoir également comme
une maladie de l'hôte. Cette théorie a été largement renforcée par nos travaux montrant que
certaines chimiothérapies génèrent une réponse immunitaire liée à l'induction d'une mort cellulaire
immunogène. Ainsi, la réponse thérapeutique à la chimiothérapie correspond à l'association d'une
synergie entre des effets directs cytotoxiques, et des effets indirects retardés médiés par le système
immunitaire. Notre travail a mis en lumière certains mécanismes moléculaires de l'immunogénicité de
la mort cellulaire induite par nos agents thérapeutiques classiques. La cellule tumorale mourrante
expose la calréticuline favorisant sa phagocytose par les cellules dendritiques (CD) puis relargue le
facteur nucléaire HMGB1, cytokine inflammatoire responsable de l'apprêtement antigénique par les
CD exprimant leur récepteur TLR4. Ainsi, les signaux échangés entre la tumeur et le système
immunitaire conduiraient-ils à l'activation des lymphocytes T par les CD. L'analyse d'un
polymorphisme du récepteur TLR4 ayant des conséquences fonctionnelles sur la liaison à HMGB1
nous a permis de montrer que la présence de ce polymorphisme était associé à l'apparition plus
fréquente de métastases, chez des patientes traitées par anthracyclines pour un cancer du sein. Ces
résultats permettront d'établir des stratégies thérapeutiques optimales combinant chimiothérapie et
immunothérapie.
Emmanuel TREINER
Mécanismes régulateurs spécifiques de l’immunité intestinale.
Après des rappels sur les spécificités anatomiques, histologiques et immunologiques de l’intestin, le
cours traitera des développements les plus récents concernant les mécanismes régulateurs locaux
permettant d’établir l’homéostasie en situation physiologique et pathologique, et en particulier du rôle
des cellules présentatrices d’antigène et de « l’empreinte » tissulaire sur leurs fonctions.
Sébastien LACROIX-DESMAZES
Effets immuno-régulateurs des anticorps
Les anticorps ont un rôle reconnu d’effecteurs des réponses immunitaires innées et adaptives. Ils
jouent un rôle essentiel en tant que première ligne de défense contre les virus et bactéries. Les
anticorps sont aussi activement impliqués dans la régulation des réponses immunitaires ; en
interagissant par leurs portions Fc ou leurs régions variables avec différentes molécules et cellules du
système immunitaire, ils régulent les populations lymphocytaires, et facilitent la tolérance vis-à-vis du
Soi. Les effets immuno-régulateurs des anticorps seront discutés dans le cadre de ce cours.