23/10/14 FOUCHERE Elise L2 CR : BRASSIER Julia TSSI

TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE
Dynamique de la Réponse Adaptative
23/10/14
FOUCHERE Elise L2
CR : BRASSIER Julia
TSSI
Pr Pierre Bongrand
10 pages
DYNAMIQUE DE LA REPONSE ADAPTATIVE
A. Description générale des réponses immunitaires adaptatives
I. Rappel de définitions essentielles
L'immunité c'est la protection contre les agents infectieux. Pour se défendre, l'organisme utilise deux classes
de mécanismes qui sont intriqués, une même cellule peut participer à ces deux mécanismes : c'est l'immunité
innée et l'immunité adaptative. Les acteurs de l’immunité innée sont codés génétiquement, alors que ceux de
l’immunité adaptative dépendent de l’histoire de chaque individu.
Au sein de l'immunité adaptative, on distingue:
–L’immunité humorale dont la spécificité/reconnaissance est transmise par des molécules plasmatiques
qui sont les anticorps.
–L’immunité cellulaire, dont la spécificité/reconnaissance est transmise par des cellules.
Exemple d'immunité cellulaire : Dans la tuberculose, il est inutile d'injecter des anticorps spécifique des
mycobactéries, ceci n'induira pas de protection. Ce qui induit la protection ce sont les cellules spécifiques. Ce
qui signifie que les mécanismes cellulaires sont nécessaires et suffisants pour se défendre contre la tuberculose.
Les mécanismes effecteurs de l’immunité humorale et cellulaire se recouvrent largement.
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Plan :
A. Description générale des réponses immunitaires adaptatives
I. Rappel de définitions essentielles
II. Une réponse humorale typique
III.Réponse primaire et secondaire: mémoire immunologique
IV. Paramétrés susceptibles d'influencer la nature de la réponse
V. Quelques phénomènes à connaître
B. Les étapes de la réponse adaptative
I. Étape 1 :Captation et traitement de l’antigène
II. Étape 2 : Stimulation des lymphocytes T auxiliaires mécanismes
III.Étape 3 :Stimulation des cellules effectrices
C. Remarques et problèmes
I. Remarque préliminaire: importance de l'existence de nombreux mécanismes effecteurs
II. Problèmes: compatibilité avec la théorie clonale
III. Intérêt du concept « Th1/Th2 »
IV. Importance de la mémoire immunologique et efficacité des vaccinations.

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II. Une réponse humorale typique
On injecte un antigène à un animal par voie intraveineuse et on dose cet antigène :
–Phase 1 : Il diffuse ou se « dilue » dans le sang et les compartiments en quelques minutes ou quelques
heures, c'est la phase d'équilibration. La concentration en antigène dans le sérum va baisser car il est
dilué dans tout les compartiments dont il a accès. En pharmacologie ce mécanisme est appelé
« biodisponibilité ».
–Phase 2 : La molécule circulante va être transformée et éliminée par des mécanismes de catabolisme en
quelques jours.
–Phase 3 : Au bout d'une semaine environ l’antigène va disparaître complètement car il va être recouvert
d'anticorps qui vont le masquer et favoriser son élimination. La réponse par les anticorps dure de
quelques jours à quelques semaines.
III Réponses primaires et secondaires : mémoire immunologique
La réponse primaire est la rencontre déclenchée par un antigène que l'on rencontre pour la première fois. La
réponse secondaire est observée lorsque l’antigène est déjà connu, ce qui démontre qu'il existe une mémoire
spécifique.
La réponse immunitaire primaire est souvent un peu fragile, c'est la réponse secondaire qui est plus efficace et
qui assure une meilleure protection contre l'agent pathogène.
Propriétés d'une réponse secondaire :
➢La réponse secondaire peut être déclenchée par des quantités moindres d’antigène que la réponse
primaire .
Exemple du Tétanos: l'agent pathogène pénètre dans l'organisme mais de manière inapparente (blessure
minime au contact de la terre). L'agent (faible quantité) va se développer localement sans faire mal mais la
toxine tétanique qu'il va produire va diffuser dans tout l'organisme et atteindre les jonctions neuromusculaires.
Il apparaît alors des troubles importants de la contraction musculaire devenant mortel. Conclusion : Pour un
individu n'ayant jamais rencontré la toxine, les quantités en agents pathogènes sont tellement faibles qu'il n'y
aura pas de déclenchement du système immunitaire et développement de la maladie. En revanche chez les
sujets vaccinés, grâce au mécanisme de mémoire mis en route lors de la vaccination, la réponse immunitaire va
pouvoir se déclencher en présence de quantités faibles d'antigènes.
➢La montée des anticorps est plus rapide dans la réponse secondaire : le délai peut être divisé par deux,
les anticorps peuvent apparaître en 3,4 jours au lieu d'une semaine.
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➢Le maximum de concentration des anticorps est plus élevé pour la réponse secondaire.
➢Le rapport IgG/IgM est plus élevé dans la réponse secondaire.
Ce rapport va permettre le diagnostic d'une infection :
–s'il y a beaucoup d' IgG c'est plutôt une réponse secondaire
–s'il y a beaucoup d'IgM ce sera plutôt une affection primaire.
Cette constatation est à rapprocher de la notion de "commutation isotypique" (switch) chez les lymphocytes B
qui modifient l'isotype des anticorps qu'ils produisent, en particulier sous l'influence de certaines cytokines. Si
des LB mémoires se révèlent il peut se produire une commutation.
Autre moyen facile de diagnostiquer une infection par dosage des anticorps :
–si l'infection est récente ou nouvelle, on va avoir une montée des AC au bout de 2 semaines. On fait 2
dosages d'AC à une semaine d'intervalle, si le taux augmente c'est qu'il est en train de se produire une
réponse immunitaire.
–si l'infection est ancienne, on va avoir un taux stable.
➢Au cours du temps, on observe une maturation de la réponse avec une augmentation de l’affinité
(hypermutations somatiques), de la diversité des épitopes reconnus, ce qui peut augmenter l’affinité,
l’avidité des anticorps.
➢Enfin, la concentration des anticorps reste élevée durant une période de temps plus longue. Les IgG ont
une durée de vie plus longue que les IgM dans la circulation.
La distinction entre les réponses primaires et secondaires révèle donc l'existence d'une mémoire
immunologique.
IV. Paramètres susceptible d'influencer la nature de la réponse
Elles dépend de manière quantitative et qualitative d’un grand nombre de paramètres :
➢La nature de l’antigène
Tous les antigènes ne sont pas égaux, certains vont être efficaces, ils sont immunogènes alors que d'autres ne
seront pas efficaces. La nature qualitative de l’antigène va nous permettre de distinguer :
–Les antigènes thymodépendants, qui peuvent activer les LB par l’intermédiaire des LT
–Les antigènes thymo-indépendants (c'est a dire indépendant des LT) qui peuvent activer directement
des LB qui déclenchent des réponses essentiellement IgM avec une mémoire moins apparente.
➢La dose d’antigène
Il faut une quantité minimale d’antigène pour induire une réponse immunitaire :
–Dans le cas de la toxine tétanique des quantités trop faibles ne sont pas vues par le système immunitaire
→ c'est la tolérance en basse dose
–Une dose d’antigène trop élevée peut entraîner une paralysie du système immunitaire
→ c'est la tolérance en haute dose
Dans un certain domaine la quantité d’anticorps croit avec la dose d’antigène. Cependant, l’affinité des
anticorps peut être plus élevée si la dose d’antigène est faible.
➢La voie d'introduction
La voie sous-cutanée ou intraveineuse favorise les réponses humorales (production d'anticorps) alors que la
voie intradermique favorisera une réponse cellulaire.
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L'administration d’antigène par voie aérienne ou digestive ( muqueuses), favorisera une réponse locale riche en
IgA. C’est la différence entre les vaccins anti-poliomyélitiques inactivés injectés en sous-cutanée (IgG) et les
vaccins anti-poliomyélitiques atténués administrés par voie orale (IgA). Le polio-virus se développe dans le
système digestif donc même si les deux vaccins protègent, la forme administrée par voie orale permet à la
personne vaccinée de ne pas être porteuse du virus grâce aux IgA présentes au niveau du tube digestif. Sans les
IgA, les IgG protègent mais n’empêchent pas d’être le réservoir du virus (cas des vaccins inactivés).
La voie d'introduction de l’antigène détermine aussi en partie la localisation de la synthèse d'anticorps. Une
immunisation par voie sous-cutanée entraînera une réponse au niveau des ganglions loco-régionaux, sauf si la
quantité d’antigène est très importante : la réponse est alors généralisée.
➢Les adjuvants
Les adjuvants sont des signaux d'alertes aidant au fonctionnement de la réponse immunitaire et régulant la
réponse adaptative. Il existe 2 types de signaux donné par ces adjuvants : la reconnaissance des agents
infectieux comme étant étranger et la reconnaissance des signaux de dangers. Ces adjuvants sont des substances
souvent d'origine bactériennes (peuvent être des sels minéraux comme dans le cas des vaccins) pouvant
stimuler qualitativement ou quantitativement la réponse immunitaire.
Remarque : Historiquement on utilisait l'adjuvant de Freund sous forme complet ou incomplet. Celui-ci était
très toxique, c'était un mélange d'huile minérale et de mycobactéries tuées.
Les vaccins sont des extraits d'agents pathogènes pouvant faire office d'adjuvants. Ce qui explique l'effet
potentialisateur si l'on combine certains vaccins ensembles.
Remarque : l'effet inhibiteur des IgG rend illogique la sérovaccination, mais ça nécessité fait loi !
➢Le moment de la stimulation
Effet de compétition antigénique entre deux sensibilisations effectuées avec un intervalle de quelques jours.
En effet on aura une diminution de la réponse au second antigène du fait que les cellules qui étaient prêtes à
répondre ont été consommés lors de le première stimulation. On ne peut donc pas vacciner quelqu'un s'il
présente déjà une infection en cours due à ce phénomène de compétition antigénique.
➢Les caractéristiques du sujet
L'âge : la capacité de synthèse des IgM commence très tôt dès la naissance, puis viennent les IgG (d’où un
minimum à quelques mois). S'il est retrouvé des IgG c'est que celles-ci proviennent de la mère car les IgG sont
capable de passer la barrière placentaire (contrairement aux IgM qui ne la passe pas). Quelques mois plus tard,
la concentration en IgG maternelles disparaît (enfant particulièrement sujet aux infections pendant cette
période) et l'enfant finis par prendre le relais. Ensuite les IgA et les IgE arrivent (concentrations de l'adulte à
une dizaine d’années seulement). Donc les manifestions allergiques seront différentes à 1 an et à 10 ans.
Le capital génétique : il existe 2 différences génétiques :
- Le premier type est dit polygénique : des sujets vont fabriquer plus facilement des anticorps et des réponses
cellulaires que d'autres. Ici les gènes ne sont pas liés au complexe majeur histocompatibilité (Test de Biozzi sur
des souris concernant une réponse non spécifique, non liée au CMH : Capacité différente de dégradation
catabolique de l'Ag par les macrophages et de présentation de l'Ag.)
- Le deuxième type est spécifique des réponses adaptatives : notre système immunitaire ne répond pas de
manière identique à tous les antigènes. La réponse à un antigène donnée dépend beaucoup des gènes du CMH
(Histoire du gène Ir « immunologic response », lié au répertoire)
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Dans l'évolution, les virus s’adaptent aux molécules du CMH il est donc important et utile qu'il y ait une grande
diversité antigène-HLA.
V. Quelques phénomènes à connaître
➢Le "péché originel antigénique"
La re-stimulation d'un organisme par un antigène peut entraîner l'apparition d'anticorps dirigés contre un
antigène voisin responsable d'une primo-sensibilisation. La stimulation par un antigène qui ressemble à un
antigène rencontré dans le passé peut induire la synthèse d'anticorps reconnaissant les deux antigènes. Exemple
de la grippe: un sujet vacciné ayant déjà contracté la grippe et qui rencontre une nouveau virus muté mais qui
présente de forte similitudes, aura des anticorps contre le nouveau et l'ancien virus.
➢Notion d'anticorps "hétéroclitiques"
Anticorps ayant une affinité supérieure pour un antigène Y vis-à-vis d'un antigène X ayant été utilisé pour la
sensibilisation.
➢Notion de "déviation immune"
Pour induire une réponse cellulaire, il faut des adjuvants complets (minéraux + mycobactéries) alors que pour
une réponse humorale des adjuvants incomplets suffisent.
Si l'on immunise un animal avec un adjuvant incomplet on aura une réponse humorale. Si on restimule ce
même animal mais cette fois ci avec un adjuvant complet pour avoir une réponse cellulaire ça ne marche plus !
Autrement dit, l'animal qui a développé une réponse humorale en premier lieu sera beaucoup plus résistant à
l'induction d'une réponse cellulaire. Ce qui signifie que le type de réponse que l'on va développer va dépendre
du type de réponse que l'on a développé la première fois. Cette notion reflète bien le phénomène d'allergie dont
l'incidence dépend de ce qui c'est passé dans la petite enfance.
Si une première sensibilisation est réalisée dans des conditions n'induisant pas de réponse cellulaire (protéine et
adjuvant minéral), la réponse cellulaire peut ne pas apparaître si une deuxième sensibilisation "complète" (en
présence d'adjuvant de Freund complet par ex) est réalisée. Ce phénomène s'explique dans le cadre du concept
d’équilibre TH1/TH2.
B. Les étapes de la réponse adaptative
I. Étape 1 : Captation et traitement de l’antigène
Une partie de l’antigène est fixée par :
–des cellules myéloïdes (phagocytes mononucléés, cellules dendritiques) si l'Ag n'a jamais été rencontré
au préalable.
–des lymphocytes B si l'Ag a déjà été présenté car ces LB détiennent des AC spécifiques avec lesquels ils
vont pouvoir concentrer l'Ag et le présenter lors d'une réponse secondaire. Même si le LB concentre peu
d'Ag il en aura beaucoup à sa surface ce qui explique qu'une dose moins importante d'Ag est nécessaire
et suffisante pour entraîner une réponse secondaire
L’antigène est découpé en oligopeptides dont une fraction (de l’ordre de 1%) est ré-exprimée à la surface en
association avec les molécules d’histocompatibilité de classe II.
La réponse et l’activation des cellules présentatrices dépendent de signaux résultant de l’activation de leurs
récepteurs innés, en particulier les TLR. Les cellules dendritiques ayant capté l'Ag le conduisent vers les
ganglions lymphoïdes, ce qui facilitera la rencontre avec les lymphocytes T.
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