Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France __________________________________________________________________________________________ Hémophilie B 1. Définition, physiopathologie, aspects génétiques. L’hémophilie B est une maladie hémorragique constitutionnelle de transmission récessive liée au chromosome X, elle est due à un déficit en facteur IX de la coagulation. Elle est plus rare que l’hémophilie A : elle représente 20 % des cas d’hémophilie et touche un nouveau-né sur 25000 de sexe masculin. Physiopathologie. Le facteur IX est une petite protéine de 415 AA et d’un poids moléculaire de 57 kDa. Cette protéine a une activité de sérine protéase et est synthétisée au niveau du foie sous la dépendance de la vitamine K ; sa demie vie est de l’ordre de 24 heures. Le facteur IX, activé par le complexe FVIIa-FT ou le FXIa, forme un complexe équimoléculaire avec le F VIIIa (son cofacteur) en présence de phospholipides et d’ions Ca²+. Ce complexe, appelé ténase, active le F X. Aspects génétiques. Le gène codant le facteur IX a une taille de 34 kb et est situé sur le bras long du chromosome X ; il est composé de 8 exons à l’origine d’un ARNm de 2,8 kb. Les anomalies moléculaires responsables de la maladie sont nombreuses et on peut définir deux grandes classes de mutations : - les mutations ponctuelles où plus de 1000 mutations sont recensées (substitution, insertion, délétion) - les grandes délétions : plus de 50 sont connues. Hérédité de l’hémophilie B C’est une maladie à transmission récessive liée au chromosome X : seuls les garçons sont touchés (sauf cas exceptionnels d'hémophilie féminine). Descendance d’un homme hémophile : les garçons sont tous indemnes tandis que toutes les filles sont conductrices. Descendance d’une femme conductrice : un garçon sur deux sera hémophile et une fille sur deux sera conductrice. L’hémophilie peut aussi apparaître de façon sporadique : hémophilie de novo dans 1/3 des cas. MAJ : juillet 2007 Page 1 / 4 Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France __________________________________________________________________________________________ 2. Clinique. Le tableau clinique est identique dans les deux types d’hémophilie A ou B. La fréquence des manifestations et leur intensité dépendent de la sévérité du déficit biologique. Selon le taux du facteur IX, l’hémophilie B peut se diviser en trois classes : - Hémophilie B sévère: taux de FIX <1% Les premiers accidents hémorragiques apparaissent vers l'âge d'un an; provoqués par des traumatismes infimes, ils apparaissent souvent comme spontanés: * hémarthrose d'une grosse articulation (genoux> coudes> chevilles> poignets> épaules) à l'apprentissage de la marche. La gravité de cette hémorragie vient de son caractère récidivant et séquellaire, pouvant aboutir à la constitution en quelques années d'une arthropathie hémophilique chronique. * Hématomes : Hématome profond: rétropéritonéal touchant le psoas Hématome engageant le pronostic fonctionnel: rétro-orbitaire (risque de cécité), ou le pronostic vital: plancher buccal (risque d'asphyxie) * Hémorragie extériorisée: cutanée après une coupure, muqueuse (épistaxis, gingivorragie), viscérale (hématurie). * plus rarement une hémorragie interne (méningée, cérébrale) (généralement provoquées par un traumatisme). - Hémophilie B modérée: taux de FIX entre 1 et 5% Hémarthroses rares mais possibles. - Hémophilie B mineure: taux de FIX entre 5 et 30% (ou fruste FIX >30%) Dans ce cas il s'agit d'hémorragies de caractère uniquement provoqué. La révélation de ce type d'hémophilie peut se faire tard dans la vie par une hémorragie grave lors d'une intervention chirurgicale (même minime, comme une avulsion dentaire). La gravité de ces formes modérées vient de leur méconnaissance (d'où l'importance du TCK dans le bilan pré-opératoire). MAJ : juillet 2007 Page 2 / 4 Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France __________________________________________________________________________________________ 3. Diagnostic Biologique. Les manifestations hémorragiques (hématomes, hémarthroses) chez des patients de sexe masculin doivent évoquer la possibilité d’une hémophilie surtout s’il y a des antécédents familiaux. 3.1. Bilan d’hémostase. Devant un allongement isolé du TCA (TP, TT et fibrinogène normaux), la recherche d’un déficit en facteurs de coagulation est impérative. Le diagnostic d’une hémophilie B est fait sur la mise en évidence d’un déficit isolé en FIX (dosages des FVIII et XI normaux, absence d’ACC). Valeurs normales du FIX : 55-150% chez l'adulte. A la naissance les taux sont plus bas (15-91%) et la correction n'est complète qu'en six à douze mois. Par ailleurs, le TS, le dosage du facteur Willebrand et la numération plaquettaire sont normaux. 3.2. Principe du dosage du F.IX Gamme d’étalonnage : Gamme forte : plasma de référence titré à 100% de F.IX, dilué de façon à obtenir des concentrations de 20 à 100% Gamme fine : dilution du plasma de référence de façon à obtenir des concentrations de 1 à 20 % de F.IX. Pour cette gamme un « blanc » doit être effectué à partir de plasma déficient et doit être < 1%. Pour les échantillons 2 ou 3 dilutions sont effectuées. Mélange de l’échantillon + plasma déficient en F.IX + céphaline ou kaolin Incubation 3 mn Ajout de CaCl2, mesure du temps de coagulation Ce temps est reporté sur la gamme d’étalonnage et converti en % de F.IX 4. Diagnostic différentiel. Autres causes entraînant un allongement isolé du TCA : - Hémophilie A : diminution du FVIII - Maladie de Willebrand : facteur Willebrand et FVIII généralement abaissés - Déficit en facteurs XI et XII (mais ce dernier n’est pas hémorragique) - ACC de type lupique : indice de Rosner augmenté, la diminution de facteurs de coagulation est corrigée par la dilution du plasma lors du dosage - ACC anti-facteur (surtout anti-FVIII) MAJ : juillet 2007 Page 3 / 4 Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France __________________________________________________________________________________________ 5. Traitement. 5.1. Traitement préventif Des règles de conduite en milieu médical : l’interdiction des injection intramusculaires, interdiction de l’aspirine et d’autre drogues inhibant l’hémostase primaire, obligation d’une substitution convenable avas tous les gestes invasifs (pontions, extraction dentaire) Etablir une carte d’hémophilie où sont indiquées toutes les consignes concernant la maladie, le traitement et le centre de suivi. Prise en charge par un centre spécialisé : éducation du patient et son entourage. 5.2. Traitement curatif (substitutif) Il repose sur la perfusion de PPSB ou de concentré de FIX (origine humaine ou recombinante), la posologie dépend le poids du patient, le taux du facteur initiale et la sévérité de l’accident hémorragique et donc du taux de facteur désiré après substitution en sachant que l’injection d’une unité de FIX/kg de poids remonte le FIX de 1%. La demie vie de la molécule est estimée entre 16-20 h La Desmopressine (DDAVP ou Minirin ®) est inutile dans l’hémophilie B. Complications des traitements substitutifs : Complications infectieuses, en particulier la transmission virale (VIH, VHB, VHC) devraient disparaître avec les mesures de sécurités appliquées. L’apparition d’un allo-anticorps anti IX, 5 fois mois fréquente que anti VIII avec un ordre de fréquence = 2% HOMEDAN Chadi, GERARD Jérémie (juillet 2007) MAJ : juillet 2007 Page 4 / 4