Les nouveaux adjuvants : le bon choix selon la réponse vaccinale recherchée Dr. Ing. Arnaud Didierlaurent Unité de recherche vaccinale Rixensart, Belgique Paris, 17 octobre 2012 Registered as GlaxoSmithKline Biologicals SA Les adjuvants confèrent aux antigènes purifiés des attributs des vaccins vivants Pathogène vivant Adjuvants Non réplicatif (pathogènes entiers inactivés) immunogenicity Sous-unité (fragments de pathogènes) Antigènes purifiés (protéines recombinantes) Antigènes purifiés /adjuvants (mono-adjuvant, ou combinaison) tolérance Immunogenicité Dougan G & Hormaeche C. Vaccine 2006; 24S2:S2/13–S2/19; Garçon N & Van Mechelen M. Expert Rev Vaccines 2011; 10:471–486. Il existe plusieurs types d’adjuvants Liés à des substances à forme particulaire – Sels minéraux (aluminium) – Liposomes/virosomes – Particules synthétiques polymériques (PLGA) – Emulsions Liés à des substances aux propriétés immuno-stimulatrices – Ciblant des “sensors” connus du système immunitaire (ligand Toll-like receptors: MPL, CpG)-> purifiés ou synthétiques MPL, dérivé de membrane microbienne – Extraits naturels purifiés (saponine) – Substances naturelles (vitamines) LPS MPL Les adjuvants sont utilisés depuis plusieurs décennies Grippe pandémique(sous-unité) Grippe pandémique (sous-unité) Non adjuvanté Sels d’aluminium Virosome MF59 AS04 RC-529 AS03 ISA 51 Emulsion huile-dans-l’eau thermo-réversible Cancer pulmonaire non à petites cellules (protein) Grippe pandémique (sous-unité) Hépatite B (protein) VPH (ADN recombinant) VPH (ADN recombinant) Hépatite B (ADN recombinant) Maladie pneumococcale invasive Grippe (sous-unité) Grippe(sous-unité) Maladie méningococcale invasive Hépatite A (inactivé) Hépatite A (inactivé) Hépatite B (ADN recombinant) Pertussis (sous-unité) Polio (Inactivated) Diphtérie (Toxoid) Tétanos (Toxoid) Pertussis (Inactivated) Emulsion huile-dans-l’eau thermo-réversible ISA 51 AS03 RC-529 AS04 MF59 Virosome Sels d’aluminium Adapté de Garçon N, et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam: Elsevier; 2011; chapter 4: p89-113 L’adjuvantation est une des stratégies utilisées pour répondre aux défis en vaccinologie Les défis Pathogènes et maladies: Malaria, VIH, tuberculose, CMV, dengue, etc. Populations spécifiques: Nourrissons, femmes enceintes, seniors, individus en déficit immunitaire, etc. Les stratégies Nouveaux antigènes Nouvelles formes antigéniques (ADN, vecteurs vivants) Nouvelles voies d’administration (mucosal) Nouveaux adjuvants VIH, virus d’immuno-déficience humain; CMV, cytomegalovirus Stanberry et al. Chapter 6 in: Garçon et al. Understanding modern vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam. Elsevier 2011;p151–99 Le principe des vaccins adjuvantés développés par GlaxoSmithKline (GSK) Vaccines Vaccin Antigène Système d’adjuvants Spécificité de la réponse immunitaire Conçu pour augmenter et moduler la réponse immunitaire en combinant les effets de plusieurs adjuvants Le but est de sélectionner la combinaison antigène/système d’adjuvants la plus optimale pour induire une réponse immunitaire protective et durable Garçon N, et al. Expert Rev Vaccines 2007; 6:723–739. Les familles de systèmes d’adjuvants de GSK Vaccines dans des vaccins enregistrés ou en phase III Système d’adjuvants Composition Vaccin en phase III ou enregistré AS011 Liposome MPL QS21 Malaria Zoster AS032 Vitamine E (α-tocopherol) Squalène dans une émulsion “huiledans-l’eau” Grippe pandémique* AS041 MPL Sels d’aluminium Hépatite B** ([pré-]hémodialyse) Virus du Papillome humain*** AS153 Liposome MPL QS21 CpG 7909 Immunothérapie anti-cancéreuse * Enregistré en Europe et dans d’autres pays (sauf USA et Japon) ** Enregistré en Europe seulement *** Enregistré en Europe, au Japon, aux USA, et dans d’autres pays VHB = virus de l’hépatite B; VPH = virus du papillome humain; MPL = 3-O-desacyl-4’-monophosphoryl lipid A 1. 2. 3. Garçon N, et al. Expert Rev Vaccines 2007; 6:723–739; 2 CHMP assessment report, Pandemrix 2008; accessed November 2011; http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/pandemrix/H-832-en6.pdf; National cancer institute (US); http://www.cancer.gov/drugdictionary/?CdrID=600553 Processus de développement des vaccins adjuvantés et leur évaluation Exemple du candidat vaccin anti-paludisme RTS,S Le processus de sélection d’un adjuvant Evaluation pré-clinique Production de l’antigène Sélection de l’antigène Interaction hôte/pathogène Evaluation préclinique Mécanisme immunitaire protecteur Test immunologiques adéquats Garçon N, et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Elsevier 2011; chapter 5: 115-150 Compatibilité adjuvant/ antigène Sélection de l’adjuvant (vs aluminium) Toxicologie pré-clinique L’approche scientifique ayant mené à RTS,S/AS01, le candidat vaccin anti-paludisme Induire une immunité forte et durable contre la première étape du cycle parasitaire. Anticorps Pour éviter l’infection Cellules T Pour éliminer les parasites intrahépatiques et les hépatocytes infectés Protection contre l’infection Impact sur l’incidence et la sévérité de la maladie Vekemans J et al. Vaccine 2009: 27:G67-G71; Vekemans J et al Expert Review vaccines 2008: 7(2): 223-240 10 Première démonstration du rôle des systèmes d’adjuvants dans l’efficacité du candidat vaccin RTS,S Modèle humain d’infection au Walter Read Army Institute of Research Réalisé au WRAIR 3 doses de RTS,S adjuvanté (0, 4, 24 semaines) Inoculation (moustiques infectés) à 2 semaines post-dose 3 Suivi: parasites dans des frottis sanguins Stoute J A et al. NEJM 1997, 336:86-91 Garçon et al. Expert Rev: Vaccines 2003, 2:231-238 Groupe Protégés/ inoculés RTS,S + AS04 RTS,S + AS03 RTS,S + AS02 Controls 1/8 2/7 6/7 0/6 Période de latence (jours) 12.6 15.6 >16 12 La réponse IFN-γ spécifique du vaccin est associée à une meilleure protection Des taux d’anticorps similaires sont mesurés chez les sujets du groupe AS02 et AS03 (> AS04). Un taux d’IFN-γ élevé (après re-stimulation in vitro des cellules sanguines avec l’antigène) est majoritairement observé chez les sujets protégés. Protégés AS04 AS03 AS02 RTS,S/AS04 1/7 RTS,S/AS03 2/7 RTS,S/AS02 6/7 600 400 Post dose 3 200 Pré-immun 0 Sujets Sun et al J of Immunol: 171 (2), 6961-7 (2003) Protégés Non protégés Est-il possible d’ améliorer l’efficacité vaccinale avec une formulation alternative? AS02 versus AS01: Formulation Immuno-stimulant AS01 Liposomes MPL, QS21 AS02 Emulsion MPL, QS21 Des données précliniques montrent qu’AS01 permet d’augmenter le niveau de réponse immunitaire spécifique à RTS,S, notamment au niveau de l’immunité cellulaire Les observations précliniques, notamment l’augmentation de la réponse cellulaire, ont été validées dans une étude clinique de challenge Pouvons-nous améliorer l’efficacité vaccinale avec une formulation alternative? AS01 comparé à AS02 Protégés Infectés Efficacité vaccinale (EV) RTS,S/AS02 14 30 32% (95% IC: 18; 48) RTS,S/AS01 18 18 50% (95% IC: 33; 67) EV AS01 vs EV AS02: p = 0.11 RTS,S/AS01 selectionné pour la poursuite du développement clinique Kester K E et al. J Infect Dis 2009; 200: 337-346 Vaccins adjuvantés: mode d’action site d’injection Ganglion drainant Système circulatoire périphérique/ Site d’infection Sans adjuvant Cellule T mémoire Macrophage CPA Anticorps Cellule T CD4+ Plasmocyte Vaisseau sanguin Cascade de signalisation Avec adjuvant Cellule B (naїve) spectre + large spectre + large Granulocyte Monocyte Antigène Adjuvant Cellule B (mémoire) Cytokines/chemiokine Cytokines effectrices dérivées des lymphocytes Complexe majeur d’histocompatibilité Garçon N, et al., Perspectives in vaccinology; 2011; Didierlaurent et al. JI, 2009; Morel et al., Vaccine, 2011 Réponse immunitaire Adjuvant: impact sur la réponse immunitaire vaccinale Formulation adjuvantée Réponse immunitaire plus forte et étendue Amélioration de la qualité de la réponse immunitaire Réponse immunitaire à long terme Formulation Non-adjuvantée Réponse immunitaire plus précoce Modified from Pulendran B & Ahmed R. Cell 2006; 124:849–863. Temps Conclusions et perspectives Le développement de vaccins contenant des adjuvants est complexe – Défi immunologique: le choix de l’antigène et de l’adjuvant pour induire une réponse protective est un défi majeur => prédictibilité des modèles précliniques / recherche clinique – Défi technique: Une panoplie d’outils analytiques doit être mise en place pour la libération et l’évaluation de la stabilité des vaccins => nombre d’outils proportionnel au nombre de composants – La qualité est critique Des progrès majeurs ont été réalisés en immunologie et particulièrement dans la compréhension des mécanismes de modulation de la réponse immunitaire – Comment appliquer ces connaissances? – La recherche clinique combinée aux technologies « OMICS » et analyses multiparamétriques associées devraient permettre de renforcer ces connaissances et faciliter la découverte de nouvelles approches vaccinales