Avis de transparence du 20 février 2008

!
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS
20 février 2008
GADOVIST 1 mmol/ml, solution injectable
Seringue préremplie en verre de 7.5 ml, B/1 - CIP 370 142-4
Seringue préremplie en verre de 15 ml, B/1 - CIP 360 803-8
Seringue préremplie en verre de 7.5 ml, B/5 - CIP 567 176-2
Seringue préremplie en verre de 15 ml, B/5 - CIP 564 571-8
Laboratoires SCHERING S.A.S.
Gadobutrol
Liste I
Date de l'AMM :
Rectificatif d’AMM :
Rectificatif d’AMM :
12 février 2003 (IRM SNC)
29 mars 2004 (extension d’indication ARM)
16 juillet 2007 (extension d’indication IRM Reins / Foie)
Motif de la demande : Inscription Sécurité sociale et Collectivités dans l’extension d’indication
« Rehaussement du contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie ou des
reins chez les patients avec une forte suspicion ou une présence évidente de lésions
focalisées, afin de classer ces lésions comme bénignes ou malignes. »
Sécurité sociale et Collectivités
GADOVIST 1 mmol/ml, solution injectable
Seringue préremplie en verre de 7.5 ml, B/1 - CIP 370 142-4
Seringue préremplie en verre de 15 ml, B/1 - CIP 360 803-8
Collectivités
GADOVIST 1 mmol/ml, solution injectable
Seringue préremplie en verre de 7.5 ml, B/5 - CIP 567 176-2
Seringue préremplie en verre de 15 ml, B/5 - CIP 564 571-8
Direction de l'évaluation des actes et produits de santé
1
1
1.1.
Principe actif
Gadobutrol
Equivalent à gadolinium
CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
604,72 mg (ou 1 mmol)
157,25 mg
1.2.
Indications diagnostiques
« Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
!
Rehaussement du contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM) des
territoires crâniens et rachidiens.
!
Rehaussement du contraste en angiographie par résonance magnétique (ARM).
!
Rehaussement du contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM) du
foie ou des reins chez les patients avec une forte suspicion ou une présence
évidente de lésions focalisées, afin de classer ces lésions comme bénignes ou
malignes. »
1.3.
Posologie
GADOVIST! doit être utilisé uniquement par des médecins spécialisés en IRM.
Informations générales
La dose nécessaire est administrée en bolus par voie intraveineuse. L’examen IRM avec
rehaussement du contraste peut débuter immédiatement après l’injection, dans un délai
dépendant des séquences d’IRM utilisées et du protocole d’examen.
Le contraste optimal est observé pendant le premier passage artériel en angiographie et
dans les 15 minutes suivant l’injection de GADOVIST! pour les indications du SNC (ce délai
dépendant du type de lésion ou de tissu). Le rehaussement des tissus persiste le plus
souvent jusqu’à 45 minutes après l’injection.
Les séquences pondérées en T1 sont particulièrement adaptées aux examens avec
contraste rehaussé.
Le patient doit être allongé lors de l’injection intra-vasculaire du produit de contraste et doit
être surveillé pendant au moins une demi-heure après celle-ci, la majorité des effets
indésirables survenant au cours de cette période.
o Adultes
IRM du foie et des reins
La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids, ce qui équivaut à
0,1 ml/kg de la solution à 1,0 M.
o
Enfants
L’utilisation de GADOVIST! n’est pas recommandée chez les personnes de moins de
18 ans en raison de données insuffisantes de sécurité et d’efficacité du produit pour cette
population.
2
2
2.1.
V:
08 :
C:
A:
09 :
MEDICAMENTS COMPARABLES
Classement ATC (2007)
Divers
Produits de contraste
Produit de contraste pour imagerie par résonance magnétique
Produit de contraste paramagnétique
gadobutrol
2.2.
Médicaments de même classe pharmacologique
Ce sont les autres spécialités à base de gadolinium utilisées pour l’exploration abdominale :
SPECIALITE
DCI
Indications
Produits non spécifiques
DOTAREM
acide gadotérique
MAGNEVIST
acide gadopentétique
MULTIHANCE
gadobénate
diméglumine
PROHANCE
gadotéridol
OMNISCAN
gadodiamide
VASOVIST
gadofosveset
de
Imagerie par résonance magnétique pour :
- pathologies cérébrales et médullaires
- pathologies du rachis
- autres pathologies du corps entier (dont
angiographie)
Imagerie par résonance magnétique nucléaire pour
les :
- exploration cérébrales et médullaires
- explorations du rachis
- explorations vasculaires
- autres explorations du corps entier
Produit de contraste paramagnétique utilisé dans
l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie et
du système nerveux central (SNC).
Multihance est indiqué pour la détection des lésions
hépatiques chez les patients chez lesquels un cancer
hépatique secondaire ou primitif (hépatocarcinome)
est suspecté ou connu.
Multihance et également indiqué pour l’IRM du
cerveau et de la moelle épinière, car il améliore la
détection des lésions et apporte des informations
diagnostiques supplémentaires comparativement à
une IRM sans produit de contraste
Imagerie par résonance magnétique nucléaire chez
l’adulte et l’enfant :
- pathologies cérébrales et médullaires
- pathologies du rachis
- pathologies du corps entier.
Imagerie par résonance magnétique nucléaire :
Flacon de 5ml, seringues et flacons de 10ml, 15ml et
20 ml : pathologies cérébrales et médullaires,
pathologies du rachis, autres pathologies du corps
entier (dont celles nécessitant une exploration par
angiographie).
Flacon
de
50
ml :
exploration
vasculaire
(angiographie).
Renforcement du contraste en imagerie par
résonance magnétique (IRM) en angiographie.
3
VASOVIST est indiqué pour
résonance magnétique avec
contraste pour la visualisation
l’abdomen ou des membres chez
ou suspectés d’être atteints
vasculaire.
Produits hépato-spécifiques
CLIAVIST
Ferucarbotran
ENDOREM
Fer oxyde (E172)
TESLASCAN
Mangafodipir
l’angiographie par
renforcement du
des vaisseaux de
les patients atteints
d’une pathologie
CLIAVIST® est un produit de contraste destiné à
l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de
lésions focalisées du foie, lorsque les résultats de
l’examen sans produit de contraste ne sont pas
fiables.
Détection des lésions tumorales du foie en IRM
(Imagerie par Résonance Magnétique).
Produit de contraste diagnostique pour l’imagerie par
résonance magnétique (IRM) utilisé pour la détection
de lésions hépatiques en cas de suspicion de
pathologie
métastatique
ou
de
carcinome
hépatocellulaire. Comme complément en IRM pour
aider
à
l’exploration
des
lésions
focales
pancréatiques.
2.3.
Médicaments à même visée diagnostique
néant
3
ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
Trois études ont été déposées par le Laboratoire.
1
!
Etude 304561 : Etude contrôlée, randomisée, avec relecture en aveugle, ayant
évalué les performances diagnostiques de GADOVIST par rapport à MAGNEVIST
dans l’exploration rénale (hypothèse de non infériorité).
!
Etude 304562 : Etude contrôlée, randomisée, avec relecture en aveugle, ayant
évalué les performances diagnostiques de GADOVIST par rapport à MAGNEVIST
dans l’exploration hépatique (hypothèse de non infériorité).
!
Etude 94055 : Etude contrôlée, ouverte, ayant évalué les performances
diagnostiques de GADOVIST par rapport à l’IRM sans produit de contraste chez des
patients suspects de lésions focales dans différentes régions anatomiques (foie,
os/parties molles, pelvis, sein et poumon).
Cette étude a été réalisée entre 1995 et 1998 avant la parution du guideline EMEA1.
Elle n’a pas été réalisée spécifiquement dans l’indication de l’AMM et le bras
comparateur n’est plus pertinent pour l’exploration des régions anatomiques rénale et
hépatique. Cette étude ne peut donc être retenue par la Commission de la
Transparence.
EMEA - Points to consider on the evaluation of diagnostic agents, CPMP/EWP/1119/98 – Nov 2001
4
3.1.
Efficacité diagnostique
Les deux études de phase III ont été réalisées selon une méthodologie commune.
Il s’est agi d’études contrôlées, randomisée, avec une phase de relecture en aveugle, ayant
évalué l’efficacité diagnostique du GADOVIST®, utilisé en injection intraveineuse unique à la
dose de 0.1 mmol/kg de poids corporel par rapport à MAGNEVIST® en IRM au niveau
rénale ou hépatique. La précision diagnostique de chacun des agents de contraste a été
comparée par un test de non-infériorité et confrontée à un standard de référence pour
chacun des patients.
Les IRM ont été évaluées en deux temps : au cours de la phase clinique et au cours de la
phase de relecture en aveugle.
Phase clinique
Lors de la phase clinique, les évaluations réalisées à l’aide de l’IRM sans contraste et
après contraste ont été comparées au diagnostic final ou gold standard.
Phase de relecture en aveugle
Trois radiologues indépendants n'ayant pas participé à la phase clinique de l'étude
ont réalisé en aveugle les lectures des IRM (images pré-contraste, images postcontraste, association des images pré- et post-contraste comportant les images
dynamiques acquises au temps vasculaire précoce).
Standard de référence utilisé
Le standard de référence a été établi à partir de l’ensemble des informations cliniques
disponibles, sur les résultats d’imagerie et sur les résultats histopathologiques
obtenus considérés comme le standard de référence absolu.
En l’absence de standard de référence absolu, un standard de référence substitutif a
été utilisé pour établir un diagnostic lésionnel le plus fiable pour chaque patient,
considérant les données cliniques, les données sanguines initiales, leurs évolutions
temporelles et/ou les résultats d’une autre technique d’imagerie reconnue et validée
par la communauté scientifique. Dans l’étude 304562 (foie), un scanner avec injection
ou une IRM avec agent de contraste hépatospécifique était requis. Un panel d’expert
composé d’un radiologue indépendant et d’un hépatologue ont défini, en consensus,
le diagnostic de chacune des lésions à partir des données cliniques, biologiques et
sur les données de l’imagerie à l’exception des IRM réalisées avec GADOVIST® ou
MAGNEVIST®.
Etude 304561 ; Exploration rénale
Critères d’inclusion
Patients de plus de 18 ans ayant une lésion focale rénale ou une suspicion de lésion focale
rénale à partir des données cliniques, de l’imagerie (scanner abdomino-pelvien de référence)
et / ou des résultats histologiques de biopsie.
Critère principal de jugement :
Evaluation des performances diagnostiques (analyse des lésions)
! Evaluation de la différence de précision diagnostique2 entre l’analyse par lésion des
IRM pré-contraste et la lecture conjointe des IRM pré- et post-contraste pour
GADOVIST® et celle obtenue avec MAGNEVIST®
! Evaluation de la sensibilité et spécificité
2
c’est-à-dire la classification et la localisation correcte de chaque lésion dans la phase de relecture en
aveugle est obtenue par comparaison avec le diagnostic final (lésion bénigne, lésion maligne, lésion
indéterminée).
5
Limite de non infériorité
La non infériorité était vérifiée si la borne inférieure de l’intervalle de confiance de la
différence était supérieure ou égale au seuil fixé à -0,1 pour l’ensemble des radiologues
indépendants (moyenne lors de la phase de relecture en aveugle).
Cette limite inférieure a été fixée en tenant compte du différentiel entre les efficacités
diagnostiques du MAGNEVIST® obtenues à partir des images pré-contraste (65-75%) et de
l’association des images pré- et post-contraste (85-95%).
Critères secondaires (non exhaustifs)
Précision diagnostique au niveau patient
Sensibilité et spécificité au niveau patient
Résultats :
Population ITT : 466 patients (233 patients dans chaque groupe)
Population PP : 406 patients (groupe Gadovist=200 ; groupe Magnevist=206)
Sur le critère principal (population PP),
Le taux de précision diagnostique, calculé à partir de la moyenne des taux de précision
diagnostique des trois radiologues, a été de 0,8366 pour GADOVIST® et de 0,8732 pour
MAGNEVIST®. La borne inférieure de l’intervalle de confiance à 95% a été de -0,0941.
L’hypothèse de non infériorité a donc été validée (cf Tableau 1).
Tableau 1 : Précision diagnostique pour la classification des lésions rénales
GADOVIST® MAGNEVIST®
Moyenne des
radiologues
Radiologue 1
Radiologue 2
Radiologue 3
Etude clinique
0.8366
0.8214
0.8442
0.8442
0.7994
0.8732
0.8459
0.8836
0.8899
0.8781
Différence entre
GADOVIST® et
MAGNEVIST®
IC 95%
-0.0366
-0.0245
-0.0395
-0.0458
-0.0788
[-0.0941, 0.0209]
[-0.0932, 0.0442]
[-0.1014, 0.0224]
[-0.1076, 0.0160]
[-0.1485, -0.00909]
Sensibilité et spécificité (analyse basée sur les lésions)
La sensibilité moyenne a été de 85% pour Gadovist (versus 89% pour Magnevist) pour la
classification des lésions rénales malignes ou bénignes. La spécificité moyenne a été de
82% pour Gadovist (versus 86% pour Magnevist).
L’hypothèse de non infériorité a été validée aussi bien pour la sensibilité que pour la
spécificité.
Sur les critères secondaires,
Dans l’analyse basée sur les patients, les résultats observés suggèrent une non infériorité de
Gadovist par rapport à Magnevist, en termes de précision diagnostique (81% pour Gadovist
versus 84%) et de sensibilité (91% versus 93%). En revanche, l’hypothèse de non infériorité
n’a pas été vérifiée en termes de spécificité (52% pour Gadovist versus 61% pour
Magnevist).
Conclusion de l’étude 304561
Dans l’analyse basée sur les lésions, GADOVIST n’a pas été inférieur à MAGNEVIST en
termes de performance diagnostique (Sensibilité, spécificité, précision diagnostique).
Sur l’analyse basée sur les patients, GADOVIST n’a pas été inférieur à MAGNEVIST en
termes de sensibilité et de précision diagnostique.
6
Etude 304562 ; Exploration hépatique
Critères d’inclusion
Patients de plus de 18 ans ayant une lésion focale hépatique (carcinomes hépatocellulaires,
cholangiocarcinomes, métastases, adénome, hyperplasie nodulaire focalisée, hémangiome,
abcès, kyste hydatique...) ou une suspicion de lésion focale hépatique à partir des données
cliniques, de l’imagerie et / ou des résultats histologiques de biopsie.
Critère principal de jugement :
Evaluation des performances diagnostiques (analyse au niveau des patients)
! Evaluation de la différence de précision diagnostique entre l’analyse par lésion des
IRM pré-contraste et la lecture conjointe des IRM pré- et post-contraste pour
GADOVIST® et celle obtenue avec MAGNEVIST®
! Evaluation de la sensibilité et spécificité
Limite de non infériorité
La non infériorité était vérifiée si la borne inférieure de l’intervalle de confiance de la
différence était supérieure ou égale au seuil fixé à -0,04 pour au moins 2 des 3 radiologues
indépendants (phase de relecture en aveugle).
Critères secondaires (non exhaustifs)
Précision diagnostique à la phase clinique
Taux de concordance diagnostique avec le diagnostic final
Résultats :
Population ITT : 572 patients (groupe Gadovist=292 ; groupe Magnevist=280)
Population PP : 496 patients (groupe Gadovist=250 ; groupe Magnevist=247)
Sur le critère principal (population PP),
Les bornes inférieures des intervalles de confiance à 95% ont été supérieures à la limite
fixée à -0.04 pour tous les relecteurs indépendants (cf Tableau 2). L’hypothèse de non
infériorité a donc été validée.
Ainsi, en termes d’amélioration de la précision diagnostique par patient, GADOVIST n’a pas
été inférieur à MAGNEVIST® lors de la comparaison des images pré-contraste et de
l’association images pré- et post-contraste.
Tableau 2 : Augmentation de la précision diagnostique – Pré- et post- contraste vs précontraste
GADOVIST® MAGNEVIST®
Phase clinique
Radiologue 1
Radiologue 2
Radiologue 3
0.116
0.128
0.344
0.124
0.117
0.109
0.340
0.130
Différence entre
GADOVIST® et
MAGNEVIST®
-0.001
0.019
0.004
-0.006
IC de 95%
[-0.0056 ; 0.0028]
[0.0140 ; 0.0234]
[-0.0020 ; 0.0098]
[-0.0108 ; 0.0003]
Sur les critères secondaires,
Dans l’analyse basée sur les patients, les résultats observés suggèrent une non infériorité de
Gadovist par rapport à Magnevist lors de l’évaluation par les investigateurs (phase clinique).
7
La concordance (analyse au niveau patient) entre le diagnostic des IRM et le diagnostic final
a été analysée et classifiée selon 4 items : « absence de concordance », « concordance
faible », « concordance modérée », « concordance totale ». La concordance diagnostique du
GADOVIST® a été comparable à celle obtenue avec le MAGNEVIST® sur les critères
« concordance totale » et « concordance majoritaire ».
Conclusion de l’étude 304562
Sur l’analyse basée sur les patients, GADOVIST n’a pas été inférieur à MAGNEVIST en
termes de précision diagnostique.
3.2.
Effets indésirables/Sécurité
Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment associés au
médicament ont été : étourdissement, paresthésies, céphalées, nausées, vasodilatation, et
dysgueusie.
Des sensations de courte durée, légères à modérées, de froid ou de chaleur ou de douleurs
au point d’injection ont été peu fréquemment observées.
Comme pour les autres produits de contraste intraveineux, ce médicament peut être associé
à des réactions anaphylactoïde / d’hypersensibilité caractérisées par des manifestations
cutanées, respiratoires et/ou cardio-vasculaires pouvant engendrer un choc.
Des cas de Fibrose Systémique Néphrogénique (FSN) associée à l’utilisation de certains
produits de contraste contenant du gadolinium (MAGNEVIST notamment) ont été signalés
chez des patients atteints d’une insuffisance rénale grave (Débit de Filtration Glomérulaire <
30 ml/min/1,73 m²). Ainsi, en raison d’un risque potentiel de FSN pouvant survenir avec tous
produits de contraste à base de gadolinium, l’utilisation de GADOVIST chez les patients
ayant une insuffisance rénale sévère devra être envisagée avec prudence.
3.3.
Conclusion
Au vu des données présentées, les résultats de performances diagnostiques ont montré une
non infériorité de GADOVIST par rapport à MAGNEVIST pour la détection et la
caractérisation des lésions focalisées malignes suspectes au niveau rénal et hépatique.
Cependant, il est regrettable que l’histologie n’ait pas toujours été utilisée comme gold
standard. Seule cette dernière aurait permis, de manière irréfutable, une caractérisation des
lésions comme malignes ou bénignes.
D’autre part, le comparateur utilisé, MAGNEVIST, ne possède pas d’AMM spécifique dans
l’exploration IRM du foie ou des reins.
GADOVIST a été bien toléré. Cependant, à l’instar des autres produits de contraste à base
de gadolinium, la survenue d’une FSN ne peut être exclue. L’utilisation du produit chez les
patients atteints d’une insuffisance rénale grave ne devra donc être envisagée qu’avec
précaution.
8
4
CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
4.1.
Service médical rendu
Le caractère de gravité de l’affection est défini en fonction des résultats de l’exploration
rénale ou hépatique.
Ce produit est un produit de contraste paramagnétique à visée diagnostique.
Le rapport efficacité/effets indésirables dans le renforcement du contraste en IRM est
important.
Cette spécialité est un produit de première intention.
Il existe des alternatives diagnostiques.
Intérêt de santé publique
En l'absence de données concernant l’impact de GADOVIST sur la santé de la
population et compte tenu des données disponibles qui ne permettent pas d’attendre
de cette spécialité un apport diagnostique supplémentaire par rapport aux autres
produits de contraste à base de gadolinium utilisés pour l’exploration abdominale, il
n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour GADOVIST dans cette extension
d’indication.
Le service médical rendu par cette spécialité est important.
4.2.
Amélioration du service médical rendu
Les données disponibles ne permettent pas de conclure à une supériorité de GADOVIST par
rapport aux autres sels de gadolinium ni en termes de performances diagnostiques ni en
termes de tolérance.
En conséquence, GADOVIST n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR
de niveau V) par rapport aux autres sels de gadolinium utilisés dans l’exploration abdominale
(reins / foie).
4.3.
Place dans la stratégie diagnostique
Les produits de contraste à base de gadolinium sont des produits de première intention
lorsqu’un examen par IRM avec produit de contraste est nécessaire. Les situations dans
lesquelles une IRM est recommandée figurent dans le guide de bon usage des examens
d’imagerie médicale (2005)3. Ces produits permettent le renforcement du contraste de
l’image de certains tissus. L’utilisation de ces produits améliore la reconnaissance des
structures anatomiques vasculaires par une meilleure qualité de l’image et permettent
généralement de préciser le diagnostic.
Les données disponibles ne permettent pas de conclure à une supériorité de GADOVIST par
rapport aux autres sels de gadolinium ni en termes de performances diagnostiques ni en
termes de tolérance.
En conséquence, GADOVIST représente un moyen diagnostique supplémentaire permettant
de renforcer le contraste en IRM du foie ou des reins chez les patients avec une forte
suspicion ou une présence évidente de lésions focalisées, afin de classer ces lésions
comme bénignes ou malignes.
3
Guide du bon usage des examens d’imagerie médicale. Haute Autorité de santé, 2005
9
4.4.
Population cible
La population cible de GADOVIST correspond à l’ensemble des situations pour lesquelles un
examen diagnostic par IRM avec produit de contraste paramagnétique est recommandé pour
l’exploration rénale ou hépatique, conformément au guide de bon usage des examens
d’imagerie médicale (2005).
D’après de la base de données AMR4, le nombre d’examens IRM avec produit de contraste
pratiqués en France en 2006 serait d’environ 1 155 000.
Selon cette même base, le pourcentage des examens ayant concernés l’exploration reins
et/ou foie est de 10.7%, soit environ 120 000 examens.
La part des examens avec injection de produits hépato-spécifiques non gadolinés est
négligeable (avis d’expert).
Ainsi, la population cible annuelle, représentée par le nombre d’examens réalisés en IRM
pour l’exploration reins et/ou foie, serait de l’ordre de 120 000 examens.
4.5.
Recommandations de la commission de la transparence
Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux
et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics
dans la nouvelle indication et à la posologie de l’AMM.
4.5.1. Conditionnements : Adaptés aux conditions de prescription
4.5.2. Taux de remboursement : 65 %
4
Arlington medical resources 2006
10