Rapport final

1
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Fipronil et retardateurs de flamme polybromés : exposition et alteration des fonctions
thyroïdienne et corticosurrénalienne.
Fipronil and polybrominated flame retardants: exposure and alterations of the thyroid and
corticotropic functions.
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2
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Résumé
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3
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SOMMAIRE
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I -!PARTIE 1 : RESULTATS FIPRONIL...................................................................................................... 4
!
B!N@O!6=CW>CDBd)!R6!WX6e"d8BDBd) OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO V!
I -1.1.!Evaluation comparative des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l’exposition dans différents
modèles animaux 4!
I -1.2.!Evaluation quantitative et qualitative de l’exposition au fipronil chez l’homme ....................... 5!
I -1.3.!Evaluation d’une source alimentaire potentielle de contamination de l’homme par le fipronil :
produits de l’apiculture........................................................................................................................................... 6
!
B!NSO!?6;C)B8?68!R6!WX6e"d8BDBd)K!"C88Cf6!R6!WC!bC//B6/6!RBf68DB=6Y!D/C)8"d/D!6D!"6)6D/CDBd)!
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I -2.1.!Caractérisation du passage de la barrière digestive sur des lignées cellulaires humaines ....... 8!
I -2.2.!Interaction du fipronil et de son principal métabolite le fipronil sulfone avec des transporteurs
pompes à efflux .................................................................................................................................................... 9
!
B!NEO!?6;C)B8?68!R6!WX6e"d8BDBd)!K!R6=6)B/!?6DCbdWBc>6 OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO @F!
I -3.1.!Evaluation qualitative de l’exposition dans des modèles animaux lors de contamination par voie
orale 11!
I -3.2.!Etudes métaboliques in vivo .....................................................................................................11!
I -3.3.!Etudes métaboliques in vitro ....................................................................................................12!
I -3.4.!Métabolisme hépatique............................................................................................................. 13
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I -5.1.!Approche descriptive : caractérisation des effets sur les axes thyroïdiens et corticotrope in vivo 17!
I -5.2.!Approche mécanistique : détermination du niveau d’interaction avec les axes hypothalamo-
hypophyso thyroïdien ou corticossurénalien......................................................................................................... 19
!
II -!PARTIE 2 : PBDE ............................................................................................................................... 22!
BB!N@O!gC;D6>/8!?dR>WC)D!WX6e"d8BDBd) OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO SS!
II -1.1.!Transport cellulaire et plasmatique (UR 66 A Lespine)........................................................... 22!
II -1.2.!Transport plasmatique du DBDE. ............................................................................................ 22!
II -1.3. Voie métaboliques et profils d’exposition tissulaire (D Zalko) ................................................ 23
BB!NSO!?6;C)B8?68!"hi8Bd"CDhdWdfBc>68!R6!"6/D>/bCDBd)!6)Rd;/B)B6))6 OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO SV!
!
III -!PARTIE 3 : VALORISATION............................................................................................................ 25!
BBB!N@O!;d??>)B;CDBd)!6);d)f/68 OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO SL!
BBB!NSO!C/DB;W68!R6!/6;h6/;h68 OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO SH!
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V -!REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES............................................................................................ 27!
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4
Préambule
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I - PARTIE 1 : Résultats Fipronil
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I -1. Evaluation de l’exposition
!
I -1.1. Evaluation comparative des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l’exposition
dans différents modèles animaux
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Equipe Objectifs Objectif
atteint
Valorisation Cause abandon et
réorientation
UMR 181
INRA/ENVT
Toulouse
1)Pharmacocinétique
comparative du fipronil chez le
rat et le mouton
2)Pharmacocinétique
comparative du DBDE
+
-
Leghait et l. Tox Letters
Phase animale faite problème
analytique pour les PBDE
Service des Maladies
Professionnelles et
Environnementales
Hôpital Purpan Toulous
e
1)Recrutement des cohortes
collectes d’échantillons
2)Dosage des échantillons
3)Analyse des données
+
+
+
3 communications en congrès
1 publication en cours de
rédaction
Seule la contamination en milieu
professionnel a été faite
Unité de Pathologie
de l’Abeille. AFSSA
Sophia Antipolis
1)Récoltes d’échantillons et
analyses
3)Récolte échantillons-
Traitement des données
+
-
Aucune Premier échantillonnage non
conclusif du fait de l’interdiction du
fipronil en France
UMR 406
INRA
Avignon
1)Passage à travers les Caco 2 en
monocouche –
3)Cytotoxicité sur Caco2
+
+
Vidau et al. Tox in vitro
UR 66
INRA
Toulouse
1)Inhibition compétitive des
ABC transporteurs
2)Transports par transporteurs et
protéines plasmatiques
3)Modèle sacs intestinaux
éversés
+
+
-
Expérimentations
complémentaires pour
préciser le rôle des BCRP en
vue de publication
Résultats PgP et MRP ne
justifiaient pas un passage sur
modèle de sacs éversés
Les résultats BCRP n’ont été
obtenus qu’en 2009
UMR 1089
INRA/INPT/ENVT
Toulouse
1)Acquisition, Synthèse des
molécules marquées et standards
2) Métabolisme du DBDE in
vivo (rat) 3)Identification
métabolites
4)Métabolisme du fipronil et du
DBDE in vitro
5)Profils métaboliques in vitro
6)Développement d’une
méthode d’analyse du DBDE et
ses métabolites
7)Dosage des échantillons des
études PK
8)Analyse Rédaction des
résultats
+
+
+
+
+
+
Riu et al., Environment
International
UMR 1112
INRA/UNSA
Sophia Antipolis
1)Cytotoxicité/ apoptose sur
hépatocytes hulmains
2)Métabolismes hépatique-
3)Potentiel inducteur sur
hépatocytes
4) Collecte échantillons ARN
pour approches transcryptomique
5)Hybridation et analyse des
puces ADN
+
+
+
+
+
Publications en cours de
préparation
UMR 181 Altération des profils
endocriniens par le fipronil et
PBDE chez le mouton :
1)Exposition aiguë
2)Exposition chronique
+
Leghait et al. Toxicology
Letters
Fait pour fipronil et PBDE en
subchronique (14j à 3 mois expo)
UMR 181 1) Exploration périphérique et
hypophysaire exposition aiguë
2) Exploration système nerveux
central : administration chronique
+
Fipronil
+
Fipronil
Leghait et al. Toxicology
Letters
PBDE non fait du fait des
difficultés méthodologiques à
caractériser l’exposition interne
UMR 406 Modulation des effets de la THR
et des hormones thyroïdiennes
sur les lignées cellulaire GH
- 1 publication en préparation Culture impossible des lignées GH.
Evaluation d’effets centraux sur
lignées neuronales
Tab. 1: Récapitulatif de réalisation des différents objectifs du projet et des valorisations associées