Le système immunitaire
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1 Vendredi 25 jan janvier ier 2008 : Espace Charles Louis HAVAS 1, rue des Huissiers - 92220 NEUILLY Métro ligne 1, station Pont de Neuilly 2 Immunité et exposition aux rayonnements y ionisants Professeur Michel Bourguignon Commissaire de l’Autorité de Sûreté Nucléaire [email protected] www.asn.fr Rencontres Nucléaire&santé actualités - 25 Janvier 2008 Le système immunitaire : une fonction • Protection contre les substances étrangères : agents infectieux et cellules cancéreuses • Reconnaissance du soi et du non-soi : protéines membranaires b i • Immunité non spécifique (innée), d’action immédiate par les cellules de la phagocytose et la barrière inflammatoire • Immunité spécifique (acquise), qui se développe en quelques jours, dépend de la reconnaissance spécifique é ifi d de lla substance b t ét étrangère è ett garde d lle souvenir de la rencontre Le système immunitaire : des organes θ Un organe fluide, l’un des plus complexe de l’organisme θ Des organes lymphoïdes primaires : • la moelle osseuse produit les cellules et assure la maturation des lymphocytes B • le thymus assure la maturation des lymphocytes y p y T θ Des organes lymphoïdes secondaires : peau • les ganglions lymphatiques (1000) • la rate • les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses • la peau Le système immunitaire : des cellules (1) Le système immunitaire : des cellules (2) Les lymphocytes • • • Les lymphocytes B : production d’anticorps d anticorps (réponse humorale) Les lymphocytes T: reconnaissance l’antigène (lymphocytes helpers CD4+), attaque des cellules infectées (réponse cellulaire des lymphocytes TCD8+ cytotoxiques) Les cellules NK tueuses naturelles Les L cellules ll l présentatrices é t ti d de l’l’antigène ti è • Présentent des parties d’éléments intrus aux lymphocytes qui reçoivent ç l'information et peuvent p enclencher la réponse p ciblée grâce à la reconnaissance de signatures spécifiques Le système immunitaire : des molécules • Les protéines membranaires spécifiques classes de différentiation (CD), les molécules du système HLA, les récepteurs des lymphocytes B et T (107) • Les molécules d’adhésion d adhésion cellulaire migration, activation et fonctions effectrices des lymphocytes ((sélectines,, intégrines, g , ICAM,, LFA)) • Les cytokines : messagers g cellulaires ((hormones du SI)) : interleukines ((IL), ), interférons (IFN), facteurs de croissance (CSF), facteurs de nécrose des tumeurs (TNF) et de croissance des tumeurs (TGF) • Les L iimmunoglobulines l b li ett lles anticorps ti spécifiques é ifi • Le système du complément Etudes du système immunitaire • Organes, cellules, molécules • Autant de possibilités d’étudier le système immunitaire en l’absence l absence et après exposition aux rayonnements ionisants Document UNSCEAR • Effets des radiations ionisantes sur le système immunitaire • Collaboration de M M.Bourguignon Bourguignon (ASN) et P.Gisone†, M.Perez, D.Dubner, S Michelin (ARN – Argentine) S.Michelin • Chapitre de la publication UNSCEAR 2008 Sources de données • Etudes concernant les survivants de Hiroshima et Nagasaki, travailleurs et résidents de Tchernobyl Tchernobyl, résidents de la rivière Techa, population du site Hanford et les patients exposés par radiothérapie ... • Etudes chez l’animal et sur cultures cellulaires ll l i • Données aux faibles doses (< 200 mGy) / fortes doses (classification délicate) p du débit de dose ? • Prise en compte • Plus de 500 références Altérations du SI induites par les RI • Immunosuppression à fortes doses • Immunosuppression ou immunostimulation à faibles doses • Observations portant sur : – nombre de progéniteurs – nombre de cellules circulantes (lymphocytes T ou B macrophages) B, – production de cytokines – activité “natural natural killer killer” – expression des CD (classes de différentiation) Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • • • • • • • • • • Apoptose A t lymphocytaire l h t i Mutation des récepteurs des lymphocytes T Modification de la balance Th1/Th2 Effets non ciblés Déviation vers un profil inflammatoire A élé ti d Accélération du vieillissement i illi t cellulaire ll l i Modification de la présentation de l’Ag Réactions auto-immunes Perturbation de l’homéostasie l homéostasie immunologique Immunomodulation et cancer Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Apoptose lymphocytaire – Rôle clé dans la régulation négative – Trois voies possibles : • dommages de l’ADN (p53 dépendante) • CF95/CD95L & céramide • mitochondriale (p53 dépendante) ? – Dose dépendance : augmentation de l’apoptose à fortes doses et diminution de ll’apoptose apoptose sous faibles doses prolongées Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Mutation des récepteurs de surface des lymphocytes T (reconnaissance des Ag) – Conséquence des RI (HN, radiothérapie…) – Fréquence : 15 – 36 % – Demi-vie Demi vie de 2 à 3 ans – Pas d’évidence d’une déficience i immunitaire i i associée ié chez h l’h l’homme Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Modification de la balance Th1 / Th2 – 2 modes de sécrétion des lymphocytes T « helper » • Cytokines Th1 : promotion de l’immunité cellulaire • Cytokines Th2 : promotion de l’immunité humorale • Déséquilibre retrouvé dans la progression de maladies (cancer, maladies auto-immunes) – Prévalence Pé l d du mode d Th2 après è radiations di ti • Interférence avec les signaux STAT de régulation des cytokines y • Surexpression de SOCS3/SOCS1 – Prévalence du mode Th1 via la réduction de Th2 en cas d’inflammation (rôle de NFκB) Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Effets non ciblés : « bystander » et instabilité génomique – Instabilité chromosomique des cellules hématopoïétiques après exposition aux RI via un mécanisme de type « bystander » (implication de NO) – Facteur clastogénique plasmatique (implication d’un anion superoxide) : radiothérapie, HN, liquidateurs Tchernobyl… – Effets à long terme chez l’homme ? Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Déviation vers un profil inflammatoire – Dys-régulation Dys régulation de la production de cytokines sous l’effet des RI : TNF-α, IFNγ, IL-6 IL 6 et IL IL-10 10 – Augmentation de la protéine C-réactive, VS α1 ett α2 globuline, VS, l b li acide id sialique i li – Fibrose tardive (collagène): implication probable de TGF-β1 sécrétée par les cellules inflammatoires et les myofibroblastes Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Accélération du vieillissement – Diminution des lymphocytes T-CD4+ • Vieillissement normal : 4% tous les 10 ans • Après RI : 2% / Gy soit 1Gy = 5 ans – Augmentation des marqueurs de l’inflammation (TNF-α; IL-6, IL-10, Protéine C réactive réactive, IgA IgA, VS) de 6-39% 6 39% par Gy soit une vieillissement moyen de 10 ans / Gy Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Modification de la présentation de l’Ag – Cellules dendritiques assez radiorésistantes – Altération Alté ti de d la l fonction f ti immunoprotéasome (diminution de 50% pour 10 G Gy)) responsable bl d du ttraitement it td des Ag pour leur présentation par la voie CMH classe l 1 – Effets controversés sur les molécules CMH classe 1 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Réactions auto-immunes – Via l’augmentation l augmentation des infections due à la dépression de l’immunité (augmentation des molécules voisines) – Via une altération du contrôle des l lymphocytes h t T – Pathogénie des maladies thyroïdiennes : non pour les survivants de HN, oui pour les enfants deTchernobyl Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Perturbation de l’homéostasie immunologique – Réponse aux Ag étrangers, retour à l’état l état normal avec conservation de la mémoire de l’événement l événement – Sous RI, diminution de la production de nouveaux lymphocytes T et altération de la maintenance des lymphocytes T à mémoire Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI • Immunomodulation et cancer – Tumeur cancéreuse : organe g constitué,, incluant des cellules immunocompétentes – Théorie de la surveillance immunitaire : réponse immunitaire contre les tumeurs – Promotion immunitaire des tumeurs du fait • d’une inflammation chronique liée aux RI, via la production d’espèces oxygénées, de cytokines inflammatoires et l’induction d’une instabilité génétique g q • d’une immunisation active par des Ag tumoraux spécifiques ou passive par des Ac tumoraux spécifiques par exemple par blocage de la reconnaissance de l’Ag l Ag par les lymphocytes T cytotoxiques Conclusion • Les effets des radiations ionisantes ssurr le système immunitaire – Les effets suppresseurs des fortes doses sont bien documentés – Des incertitudes aux faibles doses, et ll’observation observation d’effets d effets stimulateurs et d’effets suppresseurs – Des observations concernant les mécanismes cellulaires fondamentaux : apoptose cancérisation apoptose, cancérisation, effet “bystander” bystander , instabilité génomique... 25 Vendredi 25 jan janvier ier 2008 : Espace Charles Louis HAVAS 1, rue des Huissiers - 92220 NEUILLY Métro ligne 1, station Pont de Neuilly 26
