Auto‐immunité et maladies auto‐immunes : Auto‐immunité et maladies auto‐immunes : Clés de compréhension Formateurs : Laurent CHICHE, médecin, Médecine Interne, Hôpital de la Conception (Marseille) Annick GUIMEZANES, chercheur Inserm au Centre d’Immunologie de Marseille‐Luminy , g y Marion MATHIEU, formatrice Association Tous Chercheurs (Marseille) Organisation et coordination : Organisation et coordination : Dominique Donnet‐Kamel & Marie‐Ange Litadier‐Dossou (Mission Inserm Associations) Fondation Arthritis (Caroline Dreuillet) Est‐ce que ces mots vous « parlent » ? Lymphocytes (B ou T) Cellule Cytokine Globules blancs Interleukine antigène anticorps moelle osseuse protéine TNF-alpha immunoglobuline ganglions HLA récepteur rate thymus Quelques rappels avant d’entrer dans l’immunologie dans l immunologie … La cellule, unité de base du vivant 10 µm = 0,01mm 0 01mm Neurones Globules rouges (hématies) 1,80 m Organisme (humain) Lymphocyte 50 000 milliards de cellules Globules ro ouges Numération formule sanguine Plaquetttes Globuless blancs Immunité innée Immunité adaptative p Vis alisation de cell les d san (frottis san in) Visualisation de cellules du sang (frottis sanguin) Plaquette (thrombocytes) basophile lymphocyte Globule rouge (hématie) neutrophile Cellules du système immunitaire : un précurseur commun Moelle osseuse IImmunité ité adaptative Immunité innée Polynucléaires NK Monocytes Macrophages Cellules dendritiques T lymphocytes B La cellule, une véritable usine miniature Protéines membranaires Noyau : contient les chromosomes / l’ADN h / l’ADN « plan de fabrication des protéines » Mitochondrie : Reticulum endoplasmique : « Fabrication et maturation des protéines » maturation des protéines Membrane plasmique La communication intercellulaire cellule émettrice cellule réceptrice signal La communication intercellulaire 2 modes d’action : 1. à distance 2. par contact p molécule signal molécule signal récepteur signal diffusible sécrété par la cellule émettrice et capté par la cellule réceptrice récepteur interaction physique entre un couple de molécules exprimées à la surface des 2 cellules cellules Chapitre 1 : Introduction générale sur le système immunitaire sur le système immunitaire • Fonctions du système immunitaire • Notions de système immunitaire « i d è i i i i é » et système immunitaire « inné è i i i adaptatif d if » • Notions de « Soi » et de « Non soi » • Notions de « spécificité » et de « mémoire » • Système immunitaire : fonctionnement normal et dysfonctionnements possibles Fonctions du système immunitaire Contrôler l’intégrité Contrôler l intégrité biologique de l biologique de l’individu individu OK • Différencier ce qui est étranger de ce qui nous appartient • Différencier ce qui est dangereux (microbe, tumeur, …) de ce qui est inoffensif • Détruire tout ce qui est dangereux L é ti i La réaction immunitaire comprend toujours … it i dt j • Reconnaissance Détection (du pathogène) Détection (du pathogène) Distinction dangereux / non dangereux g • Réponse effectrice (= action) Élimination ou neutralisation (d (du pathogène) h è ) Discrimination SOI / NON‐SOI Non Soi Attaque … Système immunitaire • Microorganismes (bactéries, virus, champignons, parasites) • Cellules de l’individu déréglées (tumeur) g N’attaque pas … • Composants du soi Soi (tissus, cellules, …) • Aliments, poussière, commensaux, etc… l è Système immunitaire : Capacité à attaquer les éléments étrangers (« non soi ») et à tolérer nos propres composants (« soi ») Antigène : n’importe quelle substance qui peut être reconnue par le système immunitaire (sucre, (sucre lipide, lipide ADN, ADN protéine) et potentiellement capable de déclencher une réponse immunitaire visant à l’éliminer. Microbe : Antigènes microbiens : Immunité innée / Immunité adaptative Imm nité innée / Imm nité adaptati e Notre système immunitaire agit en 2 temps lors d’une infection Guérison n Maladiee Infection « Retour au calme » du système immunitaire 2 étapes de défense par le système immunitaire : • 1ère ligne de défense : Rapide mais peu spécifique (immunité innée) • 2ème ligne de défense : + lente mais très spécifique (immunité adaptative) Notre système immunitaire garde la « MÉMOIRE » d’ é i d i f ti d’un épisode infectieux Réinfection 1ère infection i f i Virus de la rougeole Maladie G Guérison Virus de la rougeole immunité innée : rapide rapide mais peu spécifique immunité adaptative : + lente + lente mais très spécifique Pas de maladie Mémoire : Réponse + efficace et + rapide contre le même microbe Mémoire : Réponse + efficace et + rapide contre le même microbe Exemple : cas de la rougeole Quand le microbe joue des tours à notre mémoire Quand le microbe joue des tours à notre mémoire … Vi Virus Virus ayant "muté" (il « change un peu d'aspect ») Globule blanc (lymphocyte T) Le virus échappe ainsi à la vigilance du système immunitaire (Ex : virus de la grippe, nécessité de se vacciner chaque année) Système Immunitaire Réponse Innée 1ère ligne de défense l Interaction entre les 2 systèmes ‐ Spécificité limitée et invariante ; ‐ réponse immédiate ; ‐ système régulé. système régulé. Réponse Adaptive 2ème ligne de défense Protection contre réexposition ‐ Spécificité élevée ; ‐ période de latence (plusieurs jours); ‐ système régulé. système régulé. Fonctionnement normal / Dysfonctionnements Antigène inoffensif (ex : aliments) Pas de réaction (tolérance) Système immunitaire Réaction Antigène offensif (ex : microbe) Antigène offensif (e microbe) (non soi) Pas de réaction (tolérance) Antigène du soi Antigène du soi (soi) Fonctionnement normal / Dysfonctionnements (immunopathologies) Antigène inoffensif A i è i ff if (perçu comme non soi) Hypersensibilité (allergie) Réaction Immuno‐ déficience Système immunitaire Réaction insuffisante Antigène offensif (non soi) non éradiqué Réaction Auto‐ A t immunité Antigène du soi (perçu comme non soi) Chapitre 2 : exemple d’une réaction immunitaire cas d’une une infection par un microbe infection par un microbe ‐ ‐ cas d Avant de rentrer dans la cascade d’évènements : Q ’ t d Qu’entend‐on par « microbe i b » ?? • organismes microscopiques (invisibles à l’œil nu) • Il en existe plusieurs types (pathologies associées donnée en exemples) : – Les virus (herpès, rougeole, grippe…) – Les bactéries (abcès, certaines angines, infection urinaire, tourista … ) – Les champignons (candidoses, …) – Les parasites (toxoplasmose, paludisme…) • Le système immunitaire réagit différemment en fonction du type de microbe. d b Des cellules sentinelles à travers tout l’organisme tout l organisme Microbe Cellules sentinelles Fonctions : • Détecter le microbe dès son entrée • Le « Le « manger » (=phagocyter) » (=phagocyter) • Informer les cellules plus spécialisées (=immunité adaptative) Cellules sentinelles à travers Cellules sentinelles à travers tout le corps Vidé M Vidéo Macrophage h Eventuellement vous pouvez regarder cette autre vidéo disponible sur Youtube : http://www.youtube.com/watch?v=oYS90knzRl8&NR=1 Phagocytose des billes de latex par les macrophages Phagocytose des billes de latex par les macrophages : : approche cinétique Observation au cours du temps de macrophages incubés avec des billes de latex. 1. La cellule résidente mange le microbe et donne de suite ll’alerte alerte : : sécrétion de messagers solubles 2. Arrivée des cellules 2. Arrivée des cellules circulantes du système immunitaire INNE (inflammation aiguë) (inflammation aiguë) 3. Les cellules résidentes partent informer les cellules plus « spécialisées » (système adaptatif) Rôles de certaines des cytokines produites par le macrophage activé Où est localisé le système immunitaire ? Localisation du système immunitaire Localisation du système immunitaire Végétation Amygdales Ganglions lymphatiques Rate Appendice Organes lymphoïdes secondaires : lieux de secondaires : lieux de rencontre entre inné et adaptatif ‐ rate ‐ ganglions ‐ tissu lymphoïde associé aux muqueuses : ‐voies aériennes / intestin / muqueuse génitale système de circulation (lymphe, sang) pour que les cellules patrouillent à travers le corps Plaques de Peyer Plaques de Peyer dans le petit intestin Moelle osseuse Organes lymphoïdes primaires : lieux de i i li d production et d’éducation Rencontre au niveau du ganglion le plus proche le plus proche Cellule sentinelle = Cellule dendritique ou macrophage Bouts de microbe 1. 2. T4 Chef d’orchestre = Lymphocyte T (T4) ‐ Différentes cellules effectrices ‐ Réponse adaptée en fonction du type de microbe T8 B anticorps Lymphocyte T (T8) Lymphocyte T (T8) Lymphocyte B Les acteurs principaux du système immunitaire 1. Lymphocyte T4 = chef d’orchestre (système adaptatif) Cellule dendritique et macrophage = cellule présentatrice d’antigènes Phagocytent puis présentent ( (système inné) è i é) Lymphocyte B Lymphocyte B = produisent des anticorps (système adaptatif) 2. Des sous‐populations de T4 interviennent dans la régulation ou l’inflammation Lymphocyte T8 Lymphocyte T8 = tuent les cellules infectées (système adaptatif) Ordre de grandeur : Ordre de grandeur : Il y a plusieurs dizaines de milliards lymphocytes dans le corps humain ce qui fait que la masse du système corps humain, ce qui fait que la masse du système immunitaire adaptatif est comparable à la masse du cerveau (1kg environ) ! cerveau (1kg environ) ! Ganglion lymphatique ((source : Miller et al., Science 2002)) Vidéo avec ganglion Comment les lymphocytes se déplacent dans le ganglion … Comment les cellules se reconnaissent‐elles ? Lymphocyte T Cellule présentatrice d’antigène La reconnaissance se fait par le biais de récepteurs La reconnaissance se fait par le biais de récepteurs BCR : Récepteur des cellules B TCR : : TCR Récepteur des cellules T T B Le TCR et le BCR sont des « récepteurs à l’antigène » La reconnaissance se fait par le biais de récepteurs (suite) BCR TCR B T • Chaque récepteur (BCR ou TCR) reconnaît un antigène donné • Un type de TCR (ou de BCR) par cellule • Très grande variété de récepteurs dans la population des lymphocytes T (ou B) pour pouvoir détecter grande variété d’antigène Spécifique de … antigène 1 antigène 2 antigène 3 antigène 4 antigène 5 antigène 6 antigène 7 Spécificité de la réponse vis‐à‐vis d’un microbe Lymphocyte anti‐microbe 1 Différents lymphocytes avec différents récepteurs (TCR ou BCR) Antigène issu du microbe 1 du microbe 1 Multiplication et activation du lymphocyte spécifique du microbe 1 Fabrication aléatoire des TCR (et BCR) Différents gènes servent à fabriquer les récepteurs TCR Combinaison aléatoire 1 Combinaison aléatoire 2 4 fragments choisis au hasard parmi 8 Production de la protéine TCR TCR de type 1 TCR de type 2 2 lymphocytes avec à leur surface 2 types de TCR différents Fabrication aléatoire des TCR : un peu comme un jeu de lego … un peu comme un jeu de lego … On p part de : On arrive à : Fabrication aléatoire et régulée des TCR (Mécanisme équivalent pour les BCR) lle TCR reconnaît un antigène î i è « présenté par une cellule » Cellule présentatrice d’antigène TCR Lymphocyte T Lymphocyte T Antigène BCR … alors que le BCR reconnaît un antigène seul : l l î è l Lymphocyte B HLA TCR antigène TCR antigène HLA Sillon HLA = région de la protéine HLA ll é l é dans laquelle se loge l’antigène F ti Fonctions et caractéristiques des protéines HLA t té i ti d téi HLA antigène 1 antigène 5 antigène 1 HLA Cellule présentatrice d’antigène antigène 2 antigène 4 g antigène 3 • • • Fonction : présenter les antigènes au lymphocyte T Plein d’antigènes Plein d antigènes différents au cours du temps différents au cours du temps Ordre de grandeur : 200 000 protéines HLA par cellule Le système HLA : g p y p des gènes très polymorphes Gènes HLA: Nombreux allèles ≠ présents dans la population Source : p y http://www.anthonynolan.or g.uk/research/hlainformati csgroup/hla-informaticsgroup.htm La probabilité q que e 2 indi individus id s non apparentés soient HLA identiq identiques es est e exceptionnelle. ceptionnelle ª Implications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe Variété des antigènes présentés par ≠ protéines HLA HLA B7 HLA-B7 HLA B15 HLA-B15 Points d’ancrage Points d’ancrage Ces protéines HLA‐B ont des sillons légèrement C éi HLA B d ill lé è diffé différents, notamment elles n’ont ll ’ pas exactement les mêmes points d’ancrage pour l’antigène. => Ces deux protéines HLA‐B ne présenteront pas avec la même « efficacité » un antigène donné. L’antigène est pris en charge et présenté par une cellule p présentatrice pour être reconnu par le lymphocyte T p p y p y Autres lymphocytes T4 (non activés) y p y ( ) Microbe Destruction Destruction quasi totale capture Dégradation exportation en surface f HLA Antigène microbienTCR Cellule présentatrice d’antigène C ll l é t t i d’ ti è (macrophage, cellule dendritique) Lymphocyte T4 Lymphocyte T4 Activation du chef d’orchestre Cellule sentinelle = Cellule dendritique (ou macrophage) 1 1. 2. T4 Chef d’orchestre = Lymphocyte T (T4) ‐ Différentes cellules effectrices ‐ Réponse adaptée en fonction du type de microbe T8 B anticorps Lymphocyte T (T8) Lymphocyte T (T8) Lymphocyte B Comment le lymphocyte T4 activé informe‐t‐il les cellules effectrices spécifiques de l’antigène (Lymphocyte B et Lymphocyte T8) ? Dialogue par contact physique et messagers solubles Dialogue par contact physique et messagers solubles (illustration avec Lymphocyte B) HLA‐antigène 1. Par contact physique Lymphocyte T4 activé lymphocyte B molécule récepteur 1 signal récepteur 2 2. messagers solubles ( t ki ) (cytokines) Lymphocyte T4 : chef d’orchestre • Rôle fondamental dans l’initiation et le développement des réponses immunitaires adaptatives é i it i d t ti • FFonction principale : sécrétion de cytokines i i i l é éi d ki qui vont favoriser i f i le développement des réponses effectrices Les cytokines : messagers solubles essentiels • Essentielles pour la communication entre les différents types de cellules (lymphocytes B, lymphocytes T, cellules présentatrices d’antigènes, ….) • Rôle fondamental dans le développement de la réponse immunitaire (contrôle de l’activation, la multiplication, la diffé différenciation, la mort des cellules B et T, mais aussi i ti l td ll l B t T i i l’hématopoïèse et les réactions inflammatoires initiales, …). Le lymphocyte T4 oriente la réponse immunitaire Le lymphocyte T4 oriente la réponse immunitaire vers des effecteurs appropriés Cellule présentatrice d’ ti è d’antigène Cocktail 1 de cytokines Cocktail 2 de cytokines Lymphocytes T4 cocktail 3 de cytokines (IL2, IFNγ, TNFβ) Voie Th1 Cocktail 4 de cytokines (IL4, IL5, IL10) Voie Th2 cellule infectée pathogène intracellulaire : Lymphocyte T8 Lymphocytes T8 Lymphocyte B et anticorps pathogène extérieur : Lymphocytes B et anticorps Cas n°1 : microbe infectant une cellule (microbe intracellulaire) ex: virus Lymphocyte T8 Cellule infectée Voie Th1 Cellule infectée détruite Cas n°2 : microbe circulant dans l’organisme (microbe extracellulaire) ex: parasite Voie Th2 Microbe Lymphocyte B Microbe neutralisé par l’anticorps Quelques infos sur les anticorps BCR B après activation Anticorps sécrétés Les anticorps sécrétés par le lymphocyte B activé correspondent à une forme soluble du récepteur BCR Régions dites « variables » de l’anticorps : C’est C est cette partie qui reconnait l cette partie qui reconnait l’antigène antigène Région constante de l’anticorps Anticorps : une reconnaissance spécifique de l’antigène de l antigène antigène anticorps liaison spécifique entre l’antigène et l’anticorps pas de liaison spécifique entre l’antigène et l’anticorps Une fois activés, les effecteurs migrent sur le site de l’infection sur le site de l infection microbe ganglions 1. 2. 1. rencontre avec l’antigène g 2. migration des effecteurs sur le lieu de l’infection tissu tissu périphérique 3. défense contre le pathogène 3 défense contre le pathogène et élimination mise en mémoire 4. retour au calme (T rég) et mise en mémoire Mémoire après activation Différents lymphocytes avec différents récepteurs (TCR ou BCR) Antigène issu du microbe 1 du microbe 1 Multiplication et activation M lti li ti t ti ti du lymphocyte spécifique du microbe 1 Mémoire Comment les lymphocytes B et T différencient‐ils le soi du non soi ? Mise en place de mécanismes Mise en place de mécanismes de tolérance au soi • Tolérance centrale dans les organes primaires Tolérance centrale dans les organes primaires (thymus, moelle osseuse) • Tolérance périphérique dans les organes périphériques (ganglions, rate, …) La cellule présente en permanence un « échantillon » de ce qu’elle a à l’intérieur q (protéines du soi et éventuellement celles du microbe) antigène 1 antigène 5 antigène 1 ti è 1 antigène 2 ti è 2 antigène 1 Cellule présentatrice d’antigène antigène 2 antigène 4 antigène 4 antigène 3 antigène 4 antigène antigène antigène 3 antigène 3 microbien 2antigène microbien 1 Comment le lymphocyte différencie‐t‐il C tl l h t diffé i t il un antigène du soi d’un antigène microbien ? TTolérance centrale : lé l l’éducation des lymphocytes • • Thymus Dans le thymus pour les lymphocytes T Dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B Moelle osseuse Fonctions de cette tolérance : • Eliminer les lymphocytes non fonctionnels • Eliminer les lymphocytes très auto‐réactifs Lymphocytes T Ceci est du « soi » ! Sélection des lymphocytes : illustration avec le cas des lymphocytes T dans le thymus dans le thymus THYMUS Cellule présentatrice d’antigène d antigène Antigène du Soi du Soi Lymphocyte T HLA TCR Sél i d l Sélection des lymphocytes T dans le thymus h Td l h Ag du Soi HLA TCR gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi » ‐ ‐ pas d’interaction (≅ non fonctionnels) 1 ++ + interactions faibles à fortes + +++ interaction très forte (≅ très auto‐réactifs) Sélection et spécialisation des lymphocytes T (T4 T8 T rég ) lymphocytes T (T4, T8, T rég, …) « ce que l’on voit est ce à quoi on devient tolérant » 1 Sélection des lymphocytes T dans le thymus Sélection des lymphocytes T dans le thymus HLA TCR lymphocyte T gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi » ++ ‐ + pas d’interaction interactions faibles à fortes (≅ non fonctionnel) 1 +++ interaction très forte (≅ très auto‐réactifs) 1 Certains lymphocytes potentiellement auto-réactifs p => Nécessité d’une régulation en périphérie Sélection et spécialisation en lymphocytes T (T4, T8, T rég, …) Comme métaphore, rappelez vous de l’analogie avec un « escadron de la gendarmerie mobile avec un « escadron de la gendarmerie mobile »… » L’idée de la sélection est : • D’éliminer tous les individus incapables de se servir d’une arme D’éli i l i di id i bl d i d’ (ils seraient inutiles sur le terrain ≅ équivalents aux lymphocytes non fonctionnels) • D’éliminer les individus qui tirent sur tout ce qui bouge (ils seraient trop dangereux ≅ équivalents aux lymphocytes très auto‐réactifs) • De ne garder que ceux capables de tirer sur les « méchants », même si exceptionnellement ils se « trompent » de cible et tirent sur un « exceptionnellement ils se « » de cible et tirent sur un « gentil » … » Tolérance périphérique (d (dans les organes lymphoïdes secondaires) l l h ïd d i ) Lors de la tolérance centrale : la majorité (mais pas tous!) des lymphocytes auto‐réactifs ont été éliminés Fonction de cette tolérance périphérique : d lé é hé Réguler les lymphocytes auto‐réactifs qui n’ont pas été éliminés lors des mécanismes de tolérance centrale Surveillance par la « police des polices » Eviter (et contrôler) : La cellule dendritique présente au lymphocyte T La cellule dendritique présente au lymphocyte T un signal (1) : l’antigène et, éventuellement un signal (2) : information sur le contexte de danger Illustration de cette notion de signal de « danger » 1. Cas des vaccins On ajoute des adjuvants à certains vaccins pour renforcer leur immunogénicité et leur efficacité. Adjuvants : 2ème signal ((=signal Adjuvants : 2 signal de danger) nécessaire à l de danger) nécessaire à l’activation activation des lymphocytes. des lymphocytes. 2 Cas des greffes 2. Cas des greffes Immédiatement après transplantation, des lésions causées à la greffe par la procédure de prélèvement et le processus d’ischémie/reperfusion induisent une immunogénicité de l’organe due aux signaux de danger émis par le greffon. ⇒ stimulation éventuelle des lymphocytes B et T du receveur (même si vrais jumeaux) Autres systèmes de régulation en périphérie : Les lymphocytes T régulateurs Les lymphocytes T régulateurs Cellule présentatrice g d’antigène n°1 Cellule présentatrice d’antigène d antigène n n°2 2 Lymphocyte T effecteur 1. Action sur la CPA pour l 1. Action sur la CPA pour l’inactiver inactiver (fin des signaux de danger) 2. Action sur le lymphocyte T pour l’inactiver Autres systèmes de régulation en périphérie : les cytokines Cellule présent. d’antigène Cytokines activatrices i i Signal 1 HLA Signal 2 de danger TCR ⊕Lymphocyte T⊕ Co‐stimulation ACTIVATION (prolifération, production de cytokines ) de cytokines …) ≈ ACCELERATEUR Cellule présent. d’antigène HLA TCR ((-)) L Lymphocyte T h t T Cytokines inhibitrices ((-)) INACTIVATION du lymphocyte (tolérance périphérique) ≈ FREIN Résumé sur mécanismes de tolérance centrale et tolérance périphérique (cas des lymphocytes T) Ag du Soi HLA TCR CENTRALE gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi » ‐ 1 ++ + +++ 1 PERIPHERIE Cellule présentant des antigènes du soi sans signaux de co‐ g stimulation Lymphocytes T potentiellement ‐ auto‐réactifs ‐ Cytokines immuno‐ modulatrices ‐ LLymphocytes T h T régulateurs La rupture de tolérance : p illustration avec la tolérance périphérique • Inflammation chronique • Notion de « mimétisme moléculaire» • Absence de lymphocytes T régulateurs Inflammation • Réaction "normale"= inflammation essentielle pour débuter une réponse immunitaire (système inné) (cytokines sécrétées notamment l’IL‐1 et le TNFα) • Si persistance= inflammation chronique = signaux de danger en Si persistance inflammation chronique signaux de danger en continu Nécessité de réguler le TNFα Nécessité de réguler le TNFα Surproduction de TNFα conduit à des pathologies => Facilite réactions auto‐immunes F ilit é ti t i Notion de « mimétisme » Antigène microbien Antigène du soi Notion de « mimétisme » Absence de lymphocytes T régulateurs : Absence de lymphocytes T régulateurs : Pas de retour au calme Cytokines Th2 Th1 À petites doses de TGFβ À fortes doses de TGFβ Maladies auto‐immunes : • Définition • Facteurs déclenchants • Mécanismes effecteurs • Traitements Maladies auto‐immunes : définition • Réponse immunitaire contre le « soi » (antigènes du soi) • Maladies (quasi exclusivement) multi‐factorielles • Spectre varié de pathologies (spécifique d’organes ou systémique) S ié d h l i ( é ifi d’ é i ) • Difficultés des études : maladies hétérogènes, symptômes cliniques Difficultés des études : maladies hétérogènes symptômes cliniques présents généralement bien après initiation des mécanismes auto‐ immuns Spécifiques d’organes Un spectre varié de pathologies de pathologies Non spécifiques d’organes Auto immunes ou auto inflammatoires ? Auto‐immunes ou auto‐inflammatoires ? Auto‐immunité : Immunité dirigée contre le soi ; Réaction aberrante des lymphocytes B ou T ou des cellules dendritiques dans les y p y q organes lymphoïdes secondaires (ou primaires) conduisant à une rupture de tolérance, et une réactivité contre un (ou des) antigène(s) du soi. Rôle prépondérant de l’immunité adaptative. Auto‐inflammation : Inflammation dirigée contre le soi ; Activation des cellules de l’immunité innée (macrophages, neutrophiles, …) conduisant à des dégâts tissulaires ; Rôle prépondérant de l’immunité innée. AUTO‐INFLAMMATOIRE Maladies auto-inflammatoires rares monogéniques Maladies autoinflammatoires polygéniques Maladies mixtes (auto-immunes et autoinflammatoires) Maladies autoimmunes polygéniques classiques (spécifiques ou non d organes) Maladies auto-immunes rares monogéniques AUTO‐IMMUN Vue d’ensemble Vue d ensemble sur l sur l’auto auto‐immunité immunité Rupture de tolérance centrale ou centrale ou périphérique Cellule présentatrice d’antigène du soi Prédisposition Prédisposition génétique Lymphocyte T4 Facteurs Facteurs environnementaux Lymphocyte B auto‐réactif é if auto anticorps auto‐anticorps LLymphocyte T8 h t T8 auto‐réactif Détérioration des tissus ; activation des lymphocytes auto‐réactifs Facteurs déclenchant (étiologie) des maladies auto‐immunes Facteurs environnementaux : ‐ Alimentation ‐ Agents toxiques (pollution …) Agents toxiques (pollution ) ‐ Agents infectieux (microbes) ‐ Evénements de vie … Facteurs génétiques Facteurs génétiques ADN = plan de construction de notre organisme plan de construction de notre organisme Gène = portion d’ADN servant à fabriquer une protéine (ex : gène HLA‐A) téi ( è HLA A) Mutation d Mutation d’un un gène gène = Modifications des « instructions » (séquence) inscrites dans ce gène Les rares cas de maladies auto‐immunes monogéniques : APECED (Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy) • Mutations de AIRE (AutoImmune REgulator) : régule l’expression de gènes dans le thymus Rôle dans la sélection des lymphocytes T régulateurs et dans l’élimination élimination • Rôle dans la sélection des lymphocytes T régulateurs et dans l des lymphocytes T très auto‐réactifs IPEX (entéropathie auto immune de type 1, liée à l IPEX (entéropathie auto immune de type 1 liée à l’X X ) ) • Mutations dans FoxP3 : régule les T régulateurs ALPS (Autoimmune ALPS ( lymphoproliferative syndrome) ) • • Mutations dans Fas Syndrome lymphoprolifératif et production d Syndrome lymphoprolifératif et production d’anticorps anticorps dirigés contre les dirigés contre les hématies, les neutrophiles et les plaquettes. Gènes de susceptibilité pour une maladie auto‐immune == Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie (qui rend plus susceptible à …) Un gène de susceptibilité ne suffit pas à déclencher la maladie IlIl faut en plus: faut en plus: • de nombreux allèles de susceptibilité, ayant chacun un effet limité • des facteurs environnementaux Ex : HLA‐B27 et spondylarthrite ankylosante Ex : HLA‐B27 et spondylarthrite ankylosante Les allèles de susceptibilité : ni tout bon ni tout mauvais i b i i Un allèle de susceptibilité pour une maladie peut protéger d’une autre ! Ex : allèle HLA‐DR2 ‐ augmente la susceptibilité à la sclérose en plaques l bl éàl lé l ‐ diminue le risque de diabète de type 1 Cas de la population générale Gène HLA-DR : plus de 700 variants du gène Fréquence de l’allèle HLA-DR4 : 40% HLA-DR4 60% autre HLA-DR Dans la population générale : 40% HLA-DR4 60% autre HLA-DR Sur ces 40% HLA-DR4, seuls 2% sont malades (et 98% sont sains) Cas des personnes atteintes de d d polyarthrite rhumatoïde Fréquence du variant HLA-DR4 : > 70% HLA-DR4 < 30% autre HLA-DR HLA DR Population générale : 40% HLA‐DR4 (dont 2% malades) Personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde : 70% HLA‐DR4 Gène de susceptibilité HLA DR4 : Ni nécessaire nécessaire, ni suffisant Composante "environnementale" Arguments: seulement 20‐40% des 2 vrais jumeaux atteints de diabète auto‐immun, l t 20 40% d 2 i j tt i t d di bèt t i sclérose en plaque, polyarthrite rhumatoïde… Facteurs suspectés ou identifiés: ‐ infections bactériennes et virales infections bactériennes et irales ‐ facteurs endocriniens (femmes plus souvent atteintes, influence de la grossesse) de la grossesse) ‐ régime alimentaire … Jax Tac Tac Tac Mécanismes effecteurs des maladies auto‐immunes des maladies auto‐immunes • Auto‐anticorps A i • Complexes immuns (auto Complexes immuns (auto‐antigène/ antigène/ auto auto‐anticorps) anticorps) • Lymphocytes T auto‐réactifs Mais mécanismes effecteurs parfois difficiles à élucider… Mécanismes effecteurs : auto‐anticorps Cas de la maladie de Graves Basedow Cas de la maladie de Graves‐Basedow maladie auto‐immune de la thyroïde provoquant une hyperthyroïdie Patiente avec maladie Graves : production d’auto‐ production d auto anticorps anti‐ récepteur de la TSH Transfert des auto‐ anticorps au fœtus (via le placenta) (via le placenta) Le nouveau né souffre Elimination des auto‐ aussi de la maladie anticorps maternels par plasmaphérèse plasmaphérèse => guérison de l’enfant Mécanismes effecteurs : auto‐anticorps Cas de la maladie de myasthénie grave maladie auto‐immune neuromusculaire (faiblesse musculaire fluctuante et une fatigabilité excessive) Action de l Action de l’acétylcholine acétylcholine est fortement diminuée Mécanismes effecteurs : complexes auto‐immuns (auto anticorps/auto antigène) (auto‐anticorps/auto‐antigène) C d Cas de l’l’arthrite th it rhumatoïde h t ïd Mécanismes effecteurs : lymphocytes T Cas du diabète de type 1 Les îlots de Langerhans contiennent ≠ types de cellules sécrétant ≠ hormones. Chaque cellule ll l exprime des protéines spécifiques. é ifi Un lymphocyte T8 reconnait U l h t T8 it un antigène exprimé dans la cellule β et tue cette cellule Pas de production d’i li d’insuline Traitements : perspectives Traitements Idéal: N'éliminer que la réponse spécifique de l’auto‐antigène Réalité: anti‐inflammatoire et immuno‐suppression globale ti i fl t i ti i l b l En cours: essais de régulation de la réponse auto‐immune De la Corticothérapie p aux Biothérapies Dr La Laurent rent Chiche Hôpital p de la Conception, p Marseille TousChercheurs – INSERM – Paris Décembre 2009 Les « vieux » traitements Les « » traitements • Cortisone (bolus, sevrage….) C i (b l ) • Hydroxychloroquine • Disulone, danatrol, colchicine, salazo • Immunoglobulines polyvalentes, échanges u og obu es po y a e es, éc a ges plasmatiques • Immunosuppresseurs: ciclo, MTX, AZA, CYC, MMF ((+/‐ / autogreffe cellules souches) g ) • Qui peut / doit beneficier d’une biotherapie • Comment s Comment s’assurer assurer de la securité d de la securité d’un un nouveau traitement • Comment envisager l’arret ou la reprise d’un C i l’ l i d’ traitement chronique Diapo du Pr Luc Mouthon (Cochin) Diapo du Pr Luc Mouthon (Cochin) Les Vaccins Les Vaccins • • • • Pneumocoque Grippe saisonnière Grippe saisonnière H1N1 Efficacité? – Timing/biothérapie • Innocuité? Les « bio »thérapies Les « • Thérapie génique • Thérapie cellulaire Thérapie cellulaire • Thérapie immunologique: Ac monoclonaux ou protéines de fusion (Rec + Fc humain) éi d f i (R F h i ) • Transplantation, Onco‐hématologie…. Nomenclature ? (DCI) Nomenclature ? (DCI) RI TU(M) XI MAB nom cible Vir viral Bac bactérien Li immunité Lim i ité Cir circulatoire Col colon Mel melanome Tum lymphomes Dernière syllabe ! origine U humain O souris E hamster I primate A rat XI chimérique Hu humanisé Mab ou Cept Anti TNF alpha Anti‐ TNF alpha • INF LI(M) XI MAB (remicade) INF LI(M) XI MAB ( i d ) • ADA LIM U MAB (humira) • ETANER CEPT (enbrel) • Voie d’administration y e d ad s a o • Rythme d’administration • Effets secondaires, anticorps anti‐mab ? • A venir: certolizumab pegol, golimumab, … Sécurité d’emploi et développement • • • • • Détermination des Détermination des « doses » ! Et des coûts ! Et des coûts Déroulement des essais sur volontaires Obt ti d’AMM Obtention d’AMM, essais prospectifs i tif Prescriptions hors AMM (PTT etc) Surveillance des effet secondaires: cancers et infections et infections – les registres (AIR, PROTEMP etc…) • Futures cibles ? (immunité innée) Futures cibles ? (immunité innée) Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749 Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749 Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749 Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749 Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749 Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749 Perspectives • Traitements « sur mesure » • Taux sériques du médicament – Plaquenil – Cellcept p • Indice d Indice d’activité activité transcriptomique transcriptomique MERCI [email protected] [email protected] [email protected]