Cours de génétique -H.Belhocine 1 LES MUTATIONS LES

Cours de génétique -H.Belhocine 1
LES MUTATIONS
LES MUTATIONSLES MUTATIONS
LES MUTATIONS
I) Définition
I) DéfinitionI) Définition
I) Définition : Tout changement au niveau de la séquence nucléotidique et qui
peut être héréditaire ou non
.
II) les types de mutations
II) les types de mutationsII) les types de mutations
II) les types de mutations :
: :
:
II
IIII
II-
--
-1) Les mutations ponctuelles
1) Les mutations ponctuelles1) Les mutations ponctuelles
1) Les mutations ponctuelles :
: :
: Elles touchent une paire de bases, elles
représentent 95 % des mutations contre 5 % pour les mutations de grande taille.
a) SUBSITUTION
SUBSITUTIONSUBSITUTION
SUBSITUTION : Remplacement
Remplacement Remplacement
Remplacement d'une base par une autre
a1) TRANSITION
TRANSITIONTRANSITION
TRANSITION : Remplacement d'une base par une autre de même
même même
même
catégorie
catégoriecatégorie
catégorie.
Exemple : remplacement de T (pyrimidine) par C (pyrimidine) ou de A (purine)
par G (purine). Parmi les transitions, celles qui concernent la séquence CG
vers TG ou CA représentent environ 40% de toutes les mutations ponctuelles.
On dit que CG est un point chaud pour les mutations.
a2) TRANSVERSION
TRANSVERSIONTRANSVERSION
TRANSVERSION : Remplacement d'une base par une autre de catégorie
catégorie catégorie
catégorie
différente
différentedifférente
différente.
Exemple : remplacement de T (pyrimidine) par G (purine) ou de A (purine) b
par C (pyrimidine)
b) Délétions
Délétions Délétions
Délétions : c'est la perte
perte perte
perte d'une paire de bases
c) Ad
AdAd
Add
dd
dition
itionition
ition ou
ou ou
ou insertion
insertion insertion
insertion : c'est l'ajout
ajoutajout
ajout d'une paire de bases
Remarque : les additions et les délétions provoquent un décalage du cadre de
Remarque : les additions et les délétions provoquent un décalage du cadre de Remarque : les additions et les délétions provoquent un décalage du cadre de
Remarque : les additions et les délétions provoquent un décalage du cadre de
lecture
lecture lecture
lecture
II
IIII
II-
--
-1
11
1-
--
-1
11
1) Effets des mutations sur les protéines
) Effets des mutations sur les protéines) Effets des mutations sur les protéines
) Effets des mutations sur les protéines :
::
:
1
11
1-
--
- Mutation faux sens :
Mutation faux sens :Mutation faux sens :
Mutation faux sens : Remplacement d'un acide aminé par un autre.
Exemple : La drépanocytose ou anémie falciforme qui est due au
remplacement du 6
eme
acide aminé (glutamate) par la valine au niveau de la
sous unité ß de l’hémoglobine. (pGlu6Val
pGlu6ValpGlu6Val
pGlu6Val).
2
22
2-
--
- Mutation silencieuse :
Mutation silencieuse :Mutation silencieuse :
Mutation silencieuse : Remplacement d'un codon par son synonyme, dans
ce cas il n y a pas de changement d'acides aminés.
3
33
3-
--
- Mutation non sens :
Mutation non sens :Mutation non sens :
Mutation non sens : Remplacement d'un codon d'acides aminés par un
codon stop. Exemple :
: :
: Une des ß thalassémie
thalassémie thalassémie
thalassémie est due à une mutation non
sens au niveau du codon 39 : Q39X (p.Gln39Stop),
Q39X (p.Gln39Stop),Q39X (p.Gln39Stop),
Q39X (p.Gln39Stop), où le codon CAG (Gln)
remplacé par TAG (stop).

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4
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4-
--
- Mutation con
Mutation conMutation con
Mutation conservatrice :
servatrice :servatrice :
servatrice : Remplacement d'un acide aminé par un autre de
même charge.
5
55
5-
--
- décalage du cadre de lecture
décalage du cadre de lecturedécalage du cadre de lecture
décalage du cadre de lecture :
: :
: Elles sont produites après délétion ou
insertion d’un nombre de bases qui n’est pas multiple de 3. Le décalage
du cadre de lecture produit une protéine incomplète suite au remplacement
d’un codon signifiant un acide aminé par un codon STOP.
II
IIII
II-
--
-1
11
1-
--
-2 dominance et récessivité des gènes mutés
2 dominance et récessivité des gènes mutés 2 dominance et récessivité des gènes mutés
2 dominance et récessivité des gènes mutés
II
IIII
II-
--
-1
11
1-
--
-2
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2-
--
-1
1 1
1 Mutations délétères par perte de fonction : Ces mutations produisent des :
Allèles
Allèles Allèles
Allèles récessifs,
récessifs,récessifs,
récessifs, si 50% du niveau normal de produit est suffisant pour assurer
une fonction normale; ex (mucoviscidose, phénylcétonurie, myopathie de
Duchenne, hémophilie).
Allèles dominants
Allèles dominantsAllèles dominants
Allèles dominants si la réduction de 50% du niveau normal du produit induit des
modifications phénotypiques, ces maladies dominantes dues à la perte de fonction
sont dites " par haplo insuffisance" ex : la plupart des prédispositions aux cancers
(sein et colon). La majorité des génotypes homozygotes dominants sont létaux.
II
IIII
II-
--
-1
11
1-
--
-2
22
2-
--
-2
22
2
mutations délétères par gain de fonction : Il s'agit le plus souvent de
mutations faux sens, elles sont responsables de la modification des propriétés de la
protéine. Elles induisent des phénotypes dominants.
Le phénotype des homozygotes n'est pas plus sévère que celui des
hétérozygotes..Ex (achondroplasie).
REMARQUE : L’expression phénotypiques des mutations délétères des gènes
impliqué dans les maladies monogéniques sont influencées par d'autres gènes
dénommés gènes modificateurs.
II
IIII
II-
--
-2) Macromutations
2) Macromutations2) Macromutations
2) Macromutations : Elles touchent plus d'une paire de bases
a) Mutation dynamique instable
a) Mutation dynamique instablea) Mutation dynamique instable
a) Mutation dynamique instable :
1
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--
- Expansion de trinucléotides en dehors des séquences codantes
Expansion de trinucléotides en dehors des séquences codantes Expansion de trinucléotides en dehors des séquences codantes
Expansion de trinucléotides en dehors des séquences codantes; exemple
"syndrome de l'x fragile", cause la plus fréquente de retard mental héréditaire chez
le garçon elle est récessive liée à X.
Il y a une expansion de "CGG" de 200 à plus de mille répétitions, dans la région
5'UTR du 1
er
exon du gène FMR1 situé en Xq27.3. L'augmentation du nombre de
triplet de "CGG" provoque une méthylation des cytosines des CGG et des
séquences environnantes, ce qui conduit à l'extinction du gène
FMR1 dans le locus
FRAXA.

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2-
--
- Expansion dans les régions codantes
Expansion dans les régions codantes Expansion dans les régions codantes
Expansion dans les régions codantes : Exemple "corhée de Huntington", qui se
traduit par une dégénérescence progressive des neurones. Due à une protéine
renfermant un nombre élevé de glutamine provoqué par une répétition allant de 36 à
120 fois du trinucléotide "CAG" dans le premier exon du gène de Huntingtine. Le
mode de transmission est autosomique dominant.
III
IIIIII
III-
--
- Nomenclature
Nomenclature Nomenclature
Nomenclature :
::
:
1
11
1) Au niveau de l’
) Au niveau de l’) Au niveau de l’
) Au niveau de l’ADN
ADNADN
ADN
a
aa
a-
--
- substitution
substitution substitution
substitution
g.
g.g.
g.238
238238
238A
AA
A>
>>
>C
CC
C :
: :
: substitution de l’Adénine en position 238 par la Cytosine.
b
bb
b-
--
- addition et délétion
addition et délétion addition et délétion
addition et délétion
g.
g.g.
g.24
2424
24del
deldel
delC
CC
C :
: :
: délétion de la Cytosine en position 24.
g.
g.g.
g.25_26
25_2625_26
25_26ins
insins
insC
CC
C : insertion de Cytosine entre les nucléotides 25 et 26.
2) Au niveau de la protéine
2) Au niveau de la protéine 2) Au niveau de la protéine
2) Au niveau de la protéine
a
aa
a-
--
- faux sens
faux sens faux sens
faux sens
p.
p.p.
p.glu
gluglu
glu6
66
6val
valval
val :
: :
: remplacement du 6
eme
acide aminé glutamate par la valine
b
bb
b-
--
- Non sens
Non sens Non sens
Non sens
P.
P.P.
P.Gly
GlyGly
Gly41
4141
41X
XX
X :
: :
: remplacement du 41
eme
acide aminé Glycine par le codon STOP.
IV
IVIV
IV-
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- Les agents mutagènes
Les agents mutagènes Les agents mutagènes
Les agents mutagènes :
::
:
La fréquence de mutation chez les procaryotes est estimée à une mutation toutes
les 10
8
divisions, cette fréquence de mutation spontanée est encore plus élevée chez
l'homme. La plus part des mutations sont dues à un mauvais appariement au cours
de la réplication apes avoir échappé à la correction par la DNA polymérase. La
fréquence de mutation peut être augmentée par des agents mutagènes qui peuvent
êtres des agents physiques ou des agents chimiques. Il existe plusieurs agents
mutagènes mais on ne considérera que trois agents physiques et deux agents
chimiques.
a) Agents physiques :
a) Agents physiques : a) Agents physiques :
a) Agents physiques :
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1-
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- Les
Les Les
Les rayonnements non
rayonnements non rayonnements non
rayonnements non ionisants
ionisantsionisants
ionisants : Les rayons ultraviolets à la longueur
Les rayons ultraviolets à la longueur Les rayons ultraviolets à la longueur
Les rayons ultraviolets à la longueur
d'onde de 260 nm sont absorbés par les purines et avec plus d'efficacité, par
d'onde de 260 nm sont absorbés par les purines et avec plus d'efficacité, par d'onde de 260 nm sont absorbés par les purines et avec plus d'efficacité, par
d'onde de 260 nm sont absorbés par les purines et avec plus d'efficacité, par
les pyrimidines
les pyrimidinesles pyrimidines
les pyrimidines. Les UV provoquent des changements au niveau de l'ADN
qui se traduit par la formation de dimères de thymine entre celles qui sont
formation de dimères de thymine entre celles qui sont formation de dimères de thymine entre celles qui sont
formation de dimères de thymine entre celles qui sont

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adjacentes
adjacentesadjacentes
adjacentes (fig.1).
(fig.1). (fig.1).
(fig.1). Cette dimérisation rapproche les bases entre elles et
provoque des délétions au cours de la réplication.
délétions au cours de la réplication.délétions au cours de la réplication.
délétions au cours de la réplication. La plus part des
xeroderma sont dues à ce type de mutation.
U.V→
2 Thymines Dimère de thymine
Figure1 : Formation d’un dimère de thymine sous l’effet des UV
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2-
--
- La chaleur
La chaleurLa chaleur
La chaleur : C'est probablement l'agent mutagène le plus répondu dans la
nature. Son effet sur l'ADN se traduit par l'élimination de la liaison N-
Glycosidique entre les purines et leur sucre (Fig. 2), il en résulte un site
un site un site
un site
apurinique au niveau de l'ADN
apurinique au niveau de l'ADNapurinique au niveau de l'ADN
apurinique au niveau de l'ADN. Plus de 10 000 sites apurinique sont
produits chaque jour dans chaque cellule. Ceux qui échappent à la
réparation causent des
causent descausent des
causent des mutations ponctuelles ou des délétions au moment
des délétions au moment des délétions au moment
des délétions au moment
de la réplication de l'ADN.
de la réplication de l'ADN. de la réplication de l'ADN.
de la réplication de l'ADN.
La base du milieu a été éliminée, laissant un espace sans purine appelé site apurinique
Figure 2 : Formation d’un site apurinique sous l’effet de la chaleur

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- Les rayonnements ionisants : Les rayons X
Les rayonnements ionisants : Les rayons XLes rayonnements ionisants : Les rayons X
Les rayonnements ionisants : Les rayons X sont des rayonnements très
pénétrants, ils peuvent causer
peuvent causerpeuvent causer
peuvent causer des cassures au niveau des
des cassures au niveau des des cassures au niveau des
des cassures au niveau des chromosome
chromosomechromosome
chromosomes
ss
s
(Fig. 3)
(Fig. 3)(Fig. 3)
(Fig. 3), mais aussi des délétions
, mais aussi des délétions, mais aussi des délétions
, mais aussi des délétions par
parpar
par la formation de dimères
la formation de dimères la formation de dimères
la formation de dimères. Ce sont les
rayonnements ionisants aux quels l'homme et le plus exposé. Ils ont un effet
cumulatif, leur unité de dosage et le rem (roentgen equivalent man) qui
correspond à la dose nécessaire pour expulser un électron par cm
3
de matière
vivante
Figure 3 : Un des effets des rayons X sur le chromosome (cassure du Chromosome)
b) Agents chimiques
b) Agents chimiquesb) Agents chimiques
b) Agents chimiques :
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1-
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- Analogues de bases
Analogues de bases Analogues de bases
Analogues de bases : Le 5 bromouracile dérive de la thymine à la quelle on
remplace le méthyle par un atome de brome, de ce fait il est incorporé pendant la
réplication à la place de la thymine (Fig. 4).