Origine des cellules auto

Origine des cellules auto-réactives
Site de production = moelle osseuse
Précurseurs des lymphocytes T
ou des lymphocytes B
rs
u
e
t
p
éce
r
s
e
on d 'Ag
i
t
c
u
l
Prod
pour
Phénomène
Phénomène
aléatoire
aléatoire
Récepteur pour l'Ag
Récepteur pour l'Ag
Lymphocyte "xéno-réactif"
Lymphocyte auto-réactif
=
Lymphocyte dont le récepteur est capable
de reconnaître un auto-antigène
Nécessaire à l'apprentissage
du système immunitaire
Auto-réactivité
=
phénomène naturel
Sous contrôle
+++
Contrôle des cellules auto-réactives
(1)
e
c
n
a
lér
to
e
d
e
m
s
i
le
n
a
a
r
t
c
Mé
cen
n
o
i
t
a
c
Édu ique
thym
Elimination
physique des cellules
auto-réactives
=
Apprentissage du système
immunitaire au contact
des molécules HLA
Lymphocytes
"xéno-réactifs"
Délétion clonale
Lymphocyte
"auto-réactif"
Le filtre central est insuffisant :
il persiste à l'état physiologique des cellules auto-réactives
Contrôle des cellules auto-réactives
(2) e
c
n
a
r
é
l
o
t
de e
e
m
u
s
i
q
i
n
r
a
Méc périphé
Lymphocyte auto-réactif
Lymphocyte
xéno-réactif
+
Apoptose
HLA
Cytokines
Molécules
associées
Conditions
de reconnaissance
de l'Ag
-
-
Processus de
régulation
Cytokines
Contexte de danger
Réseau
idiotypique
Lymphocyte auto-réactif
tolérant
Les lymphocytes auto-réactifs sont sous le contrôle permanent
de plusieurs systèmes qui les rendent tolérants
D'un état physiologique
... au pathologique
Lymphocyte auto-réactif
tolérant
SSyys
sttè
me
eennd èm
dooc enneeuur
crriin rooniieen n
E
Lymphocyte auto-réactif
pathogène
••In Ennv
v
Inffe
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ion
n
••P nssvviira nneem
Poollu rallees me
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S
es
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ga
r
o
d’
Maladies
auto-immunes
No
n
sp
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qu
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d’
or
Effecteurs
ga
ne
s
Cellules
Cellules
Anticorps
Anticorps
Gènes
Gènes
•• Système
Système HLA
HLA
•• Complément,
Complément,
•...
•... (?)
(?)
Glandes endocrines
Thyroïdite d'Hasimoto
Myxoedème primaire
Thyrotoxicose de basedow
Maladie d'Addison
Ménopause précoce
Diabète insulino dépendant
Peau
Pemphigus
Pemphigoïde
Organe hématopoïétique
Anémie hémolytique
Leucopénie
Thrombopénie
Reins
Syndrome de Good Pasture
Tubulonéphrites
Oeil et SNC
Ophtalmie sympathique
Uvéite
Sclérose en plaque
Myasthénie
Tube digestif et foie
Anémie Pernicieuse de Biermer
Hépatite auto-immune chronique
Cirrhose biliaire primitive
Crohn
RCH
Articulations, peau, reins, ...
Polyarthrite rhumatoïde
Dermato-polymyosite
Sclérodermie
Lupus
Connectivites mixtes
Auto-immunité
Ag
Agdu
dusoi
soi
Ag
Agdu
dusoi
soi
Lymphocyte T ou B
auto-réactif
tolérant
Lymphocyte T ou B
autoréactif
pathogène
Défaillance
Défaillance
du
du système
système
immunitaire
immunitaire
Tolérance
• Apoptose
• Anergie
Reconnaissance
• HLA
• Ag
Régulation
• Réseau idiotype
• Cascade des cytokines
Auto-immunité
Anomalies de l'apoptose
Anomalie de
Fas
Défaillance
Défaillance
de
délétion
de délétionclonale
clonale
t
Défau e
s
o
t
p
o
d'ap
Ag
Agdu
dusoi
soi
Fas
Exemples :
Modèle de souris MRL lpr/ lpr
Chez l'homme : syndrome de Canale Smith
Mais également syndromes immuno-prolifératifs
Auto-immunité
Rôle du système HLA
Cellule présentatrice d'Ag
Fonctions
Fonctions du
du HLA
HLA
•Sélection
•Sélection et
et présentation
présentation d'Ag
d'Ag
au
au système
système immunitaire
immunitaire
•Education
•Education du
du système
système immunitaire
immunitaire
(tolérance
(tolérance centrale)
centrale)
Ag
Agdu
dusoi
soi
HLA
Réaction
Réaction
inflammatoire
inflammatoire
+
––Expression
Expressionectopique
ectopique(inappropriée)
(inappropriée)
––Rôle
Rôlede
delaladensité
densitéd'expression
d'expression
Allèles à risque :
HLA DR3/ DR4 : Diabète insulinoprive
DQβ AA en 57 Asp DQα AA en 52 Arg+
HLA DR4 : Polyarthrite rhumatoïde
DRB1 0101, 0404, 0405
Auto-immunité
Auto-immunité
Rôle
Rôle de
de l'auto-Ag
l'auto-Ag
Présenté
(apoptose)
"Soi ignoré"
Rupture des barrières naturelles
Ag Soi "exclu"
sites protégés
(Chambre antérieure de l'oeil, cerveau, ...)
Ag
Agdu
dusoi
soi
Ag
Agdu
dusoi
soi
Ag
Ag du
du soi
soi
Exo-Antigène
Exo-Antigène
Ag
Agdu
dusoi
soi
"Soi mimé"
me
s
i
t
mé laire
i
M écu
l
mo
•Ag du streptocoque - myosine
RAA
•Mycobactérie - protéines de stress
PR
"Soi modifié"
Médicaments
(Alpha méthyl Dopa)
Auto-immunité
Auto-immunité
Rôle
Rôle des
des systèmes
systèmes de
de régulation
régulation
Le
Leréseau
réseauidiotypique
idiotypique
Ag
Ag
Ac2 anti-Ac1
Ac1
Ag
≈ Ag
Ac2 = image
interne de l'Ag
Ac3 anti-Ac2
Ac2
Ac4 anti-Ac3
Ac3
Ac5 anti-Ac4
Ac4
Ac3 ≈ Ac1
Ac5
...
n du
o
i
t
a
Form otypique
u idi
a
e
s
é
r
e de
r
u
t
p
Ru
stasie
o
é
m
l'ho
Emergence de l'auto-réactivité
Auto-immunité
Auto-immunité
Rôle
Rôle des
des systèmes
systèmes de
de régulation
régulation
Le
Lebalance
balancedes
descytokines
cytokines
Cytokines
Cytokines
anti-inflammatoires
anti-inflammatoires
Polymorphisme
génétique
Infections
TGFβ
IL-10
IL-1 RA
?
Cytokines
Cytokines
pro-inflammatoires
pro-inflammatoires
IFN
γ
IFNγ
TNF
α
TNFα
IL-1
IL-1
Th2
IL-4
IL-5
IL-13
--
-Th1
IFNγ
IL-12
IL-18
??
Auto-immunité
Auto-immunité
Mécanismes
Mécanismes effecteurs
effecteurs
Auto-Ac pathogène
Perturbation
du fonctionnelle
blocage ou activation
de récepteurs
(Myasthénie, Basedow)
Activation
du complément
Lyse
cellulaire
(AHAI, Goodpasture)
ICCs / Précipitation
(Glomérulonéphrites)
Cytotoxicité dépendante
d'Ac (ADCC)
(Vascularites)
Lymphocyte T auto-réactif
Cytotoxicité
Apoptose
Cytokines
pro-inflammatoires
Auto-immunité
Auto-immunité
Coopération
Coopération TT -- BB auto-réactifs
auto-réactifs
(cont
"
gnate ytokines)
o
c
"
Aide naires + c
ra
b
m
e
11
acts m
Lymphocyte B
Lymphocyte T
22
poly
clon
ale
Ac anti-histones
Aid
e
Cytokines
pro-inflammatoires
44
Lymphocyte B
33
Ac anti-ADN
natif
AutoAc
Plaquettes
Plaquettes
Thrombopénies
Thrombopénies
(gp
(gpIIb
IIbIIIa)
IIIa)
Cytosquelette
Cytosquelette
HSP
HSP
Ubiquitine
Ubiquitine
Ribosomes
Ribosomes
Mitochondries
Mitochondries
Golgi
Golgi
…
…
Hématies
Hématies:: Ag
AgIiIi
AHAI
AHAI
Test
Testde
deCoombs
Coombsdirect
direct
Leucocytes
Leucocytes
Leucopénies
Leucopénies
leucocyte-agglutination,
leucocyte-agglutination,
lymphocytotoxines...)
lymphocytotoxines...)
PNN
PNN::ANCA
ANCA
(Vascularites)
(Vascularites)
MPO,
MPO,PR3
PR3
AutoAc
Complément
Complément
C1q
C1q
C3
C3convertase
convertase
(C3
nef
(C3 nef: :facteur
facteurnéphritique)
néphritique)
Cytokines
Cytokines
Facteur
Facteurrhumatoïde
rhumatoïde(FR)
(FR)
Waaler
Rose
Waaler Rose
Polyarthrite
Polyarthriterhumatoïde
rhumatoïde
Autres
Autres
Fc
FcIgG
IgG
Cibles moléculaires
Ag
Agnucléaires
nucléaires
•• ADN
LED
ADN
LED
IFI,
Crithidia
IFI, CrithidiaLuciliae
Luciliae
Test
Testde
deFarr,
Farr,ELISA
ELISA
•• ARN
ARN
•• Histones
LED
Histones
LEDinduit
induit
•• Centromères
CREST
Centromères
CREST
•• Lamine
Lamine
•• Ag
Agnucléaires
nucléairessolubles
solubles
Sm
LED
Sm: :
LED(30%)
(30%)
RNP
:
Connectivites
RNP :
Connectivitesmixtes
mixtes
SSa
SSb
:
Syndrome
de
Gougerot
SSa SSb :
Syndrome de GougerotSjögren
Sjögren
Scl70
:
Sclérodermie
Scl70 :
Sclérodermie
Jo1
:
Polymyosite
Jo1 :
Polymyosite
LDL
LDLOxydés
Oxydés
→
athérosclérose
→ athérosclérose
"Phospholipides"
"Phospholipides"
•Cardiolipine
•CardiolipineVDRL
VDRL(+)
(+)TPHA
TPHA(-)
(-), , ELISA
ELISA
•Co
facteur
:
β2
GP1
•Co facteur : β2 GP1
•Anti•Anti-coagulant
coagulantcirculant
circulant
==SAPL
SAPL
LED
LED- -Thrombopénie,
Thrombopénie,thromboses,
thromboses,
avortements
à
répétition
avortements à répétition
(Hémopathies,
(Hémopathies,infections)
infections)
Auto-immunité
Auto-immunité
Diagnostic
Diagnostic
Contexte
Contexte clinique
clinique // Age
Age +++
+++
Titre
Titre +++
+++
Multiples Tests :
AAc
=
Marqueurs de MAI
Valeur
Valeur
prédictive
prédictive
Immunofluorescence indirecte
Immunoprécipitation (Ouchterlony)
ELISA/ Immuno-dots
Immuno-transfert (Western Blot)
...
Spécificité
Spécificité
Sensibilité
Sensibilité
Variables
Variables
Diagnostic
Évolution
!!
e
c
e
n
c
e
n
d
e
u
PPrrud
Auto-immunité
Auto-immunité
Thérapeutique
Thérapeutique
eess urrss
d
ï
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t
r
CCoor suppppr
nnoosu
u
mu
IImmm
anti-molécules
anti-molécules
d'adhérence
d'adhérence
Tolérance
Tolérance orale
orale
Ac
Ac monoclonaux
monoclonaux
anti-TNFα
anti-TNFα
Ig
Ig IV
IV
Greffe
Greffe de
de cellules
cellules
hématopoiétiques
hématopoiétiques
n
o
n
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c
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n
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a
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r
l
é
o
l
t
o
ddee llaa t
Vaccination
Vaccination
antianti- clonotypique
clonotypique