ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE

ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D’ALFORT
Année 2012
ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE LA RÉPONSE
IMMUNITAIRE MUQUEUSE DANS L’APPAREIL
GÉNITAL DE LA JUMENT NON GESTANTE
- APPLICATIONS CLINIQUES -
THÈSE
Pour le
DOCTORAT VÉTÉRINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL
le……………
par
Thibaut, Gilles, Serge LE DAFNIET
Né le 13 mars 1987 à Évreux
(Eure)
JURY
Président :Pr.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL
Membres
Directeur : Ludovic FREYBURGER,
Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon
Assesseur : Fabienne CONSTANT,
Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
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* responsable d’unité
REMERCIEMENTS
Au Professeur
Professeur de la Faculté de Médecine de Créteil,
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse,
Recevez notre respectueuse considération.
A Monsieur Ludovic Freyburger,
Maître de conférences à l’Ecole Nationale vétérinaire de Lyon,
Merci de m’avoir proposé ce sujet en premier lieu.
Merci pour son soutien, ses conseils, sa patience et surtout sa disponibilité.
Merci également d’avoir été un enseignant proche de ses élèves et toujours à leur
écoute.
J’espère que notre relation survivra à cet exil lyonnais.
A Madame Fabienne Constant,
Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort,
Merci d’avoir accepté d’être accesseur pour cette thèse.
Merci d’avoir su faire partager votre intérêt pour la Reproduction Equine.
À ma famille, qui m’a soutenu pendant la rédaction de cette thèse.
J’étais heureux de passer un peu de temps à la maison.
Merci en particulier à ma petite maman, car c’est elle qui m’a transmis sa passion des chevaux.
Merci à mon petit papa, que j’embrasse fort.
Merci à mes deux grand-pères, qui nous ont quittés trop tôt, et à mes deux grands-mères pour être
toujours à l’écoute de leurs petits-enfants.
À Gwen et Audrey, chers amis de lycée qu’il faudrait vraiment que j’essaie de voir plus souvent.
À Pierro, N1n1, Hélène, Thomas, Manu, Caro et Aline, que j’ai connue plus tard, la prépa crée des
liens, surtout à l’internat. Merci pour ces folles soirées à Rennes, pour avoir dansé sur le canapé, et
pour d’autres moments moins glorieux !
Au groupe 10, pour ces incroyables moments passés avec vous au cours de ces 5 années à l’ENVA !
En particulier à Jocelyn, le coloc’ qui m’aura supporté pendant 5 ans ! Je suis heureux d’avoir fait
ce bout de chemin avec toi.
À Caro, pour sa patience avec sa chouquette depuis une certaine soirée flamboyante de notre
Accueil.
À Nono pour sa goutte et son rire si communicatif !
À Alice, pour ses déguisements et son dynamisme associé à un petit brin de folie !
À Nico D, pour sa fun attitude, ses imitations et tout le reste !
À Damien, alias Martin Pécheur, alias Daniel Tulipotte !
À Nico K, pour les bons moments passés au Club Voile et ton humour si ...personnel !
À Arnaud C, qui a réussi à ne pas devenir fou au milieu de nous !
À Éléonore, pour les lactates aux SI et les soirées Grisby !
À Audrey, pour son franc-parler et sa bonne humeur !
Merci à Marine et Latifa, mes co-T1 équines. On aura passé une bonne année et de bons moments,
y compris dans les petits chalets de Goustranville !
Merci à toute la promo des Polasses, ce fut un honneur de parcourir cette route avec vous.
Merci également à la promo des Sulnix, nos poulots, et en particulier à Alex. Ma poulotte, je serais
toujours là si tu as besoin de moi.
Merci enfin à ma demi-orange, qui se reconnaitra et que j’embrasse.
TABLE DES MATIÈRES
TABLE DES FIGURES .................................................................................................................. 4
TABLE DES TABLEAUX ............................................................................................................. 5
LISTE DES ABRÉVIATIONS ....................................................................................................... 6
INTRODUCTION........................................................................................................................... 9
PREMIÈRE PARTIE : LA RÉPONSE IMMUNITAIRE MUQUEUSE. ............................... 11
A.
ORGANISATION ANATOMIQUE ET CYTOLOGIQUE DU SYSTÈME IMMUNITAIRE.
MUQUEUX..........................................................................................................................14
1)
L’organisation cytologique des MALT. ....................................................................... 14
2)
Le tissu lymphoïde associé à l’intestin : le GALT. ...................................................... 15
a) Les plaques de Peyer. .................................................................................................. 16
b) Les autres structures lymphoïdes de l’intestin. ............................................................ 19
3)
Le tissu lymphoïde associé à l’appareil respiratoire. ................................................. 20
a) L’anneau de Waldeyer. ................................................................................................ 20
b) Le tissu lymphoïde associé au naso-pharynx : le NALT. ........................................... 21
c) Le tissu lymphoïde associé aux bronches : le BALT................................................... 22
4)
Le tissu lymphoïde associé à l’œil. .............................................................................. 22
5)
Le tissu lymphoïde associé aux organes génitaux ....................................................... 23
a) Chez le mâle. ............................................................................................................... 23
b) Chez la femelle. ........................................................................................................... 23
B.
LES CELLULES IMMUNITAIRES MUQUEUSES ET LES PARTENAIRES DE LA RÉPONSE
IMMUNITAIRE MUQUEUSE. ................................................................................................................ 25
1)
Les cellules M. ............................................................................................................. 25
2)
Les cellules dendritiques. ............................................................................................ 26
a) Les différents types de cellules dendritiques impliquées dans la réponse immunitaire
muqueuse. ................................................................................................................................. 27
b) Le rôle des DC dans l’induction de la réponse immunitaire muqueuse....................... 29
3)
Les lymphocytes T muqueux. ....................................................................................... 30
a) Les différents lymphocytes T et leur répartition dans les sites muqueux. ................... 30
b) L’activation des lymphocytes T................................................................................... 30
4)
Les lymphocytes B muqueux. ....................................................................................... 32
a) Les différents lymphocytes B et leur répartition dans les sites muqueux. ................... 32
b) L’activation des LB. .................................................................................................... 33
5)
Les immunoglobulines sécrétées au niveau des muqueuses. ....................................... 34
a) Les immunoglobulines A............................................................................................. 34
i. Structure des IgA. ......................................................................................................................... 34
ii. Fonction des IgA dans la réponse immunitaire muqueuse. ............................................. 35
iii. Les IgA et la vaccination. .......................................................................................................... 37
b) Les immunoglobulines G............................................................................................. 37
C.
LA COMMUNICATION ENTRE LES SITES MUQUEUX. ......................................................... 39
1)
Les systèmes de circulation. ........................................................................................ 39
a) Le système lymphatique. ............................................................................................. 39
b) La circulation sanguine : adressage spécifique des lymphocytes dans les HEV. ........ 39
2)
Le concept de système immunitaire muqueux commun. .............................................. 41
D.
LES PRINCIPALES DIFFÉRENCES D’AVEC LA RÉPONSE IMMUNITAIRE SYSTÉMIQUE. ...... 43
1)
Des différences de signalisation. ................................................................................. 43
2)
La conséquence : une orientation et des effecteurs différents de la réponse
immunitaire. .................................................................................................................................. 44
DEUXIÈME PARTIE : LES PARTICULARITÉS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE
MUQUEUSE DANS L’APPAREIL GÉNITAL DE LA JUMENT NON GESTANTE. ............... 45
1
A.
LE ROLE DE LA CONFORMATION ANATOMIQUE DANS LA PROTECTION DE L’APPAREIL
GÉNITAL.............................................................................................................................................47
Conformation anatomique de l’appareil génital de la Jument. .................................. 47
a) Conformation externe. ................................................................................................. 47
b) Conformation interne. .................................................................................................. 47
2)
Les barrières anatomiques. ......................................................................................... 48
a) La vulve. ...................................................................................................................... 48
b) L’anneau vestibulaire................................................................................................... 49
c) Le col du vagin. ........................................................................................................... 49
B.
LES EFFECTEURS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE DANS L’UTÉRUS DE LA
JUMENT..............................................................................................................................51
1)
La clairance utérine. ................................................................................................... 51
2)
L’activité antibactérienne des sécrétions génitales. .................................................... 51
a) Le mucus cervical. ....................................................................................................... 51
b) Les facteurs humoraux innés. ...................................................................................... 52
i. Le SLPI. ........................................................................................................................................... 52
ii. La lactoferrine. .............................................................................................................................. 53
iii. Les défensines. .............................................................................................................................. 53
iv. Les protéines de surfactant. ....................................................................................................... 53
3)
Les cellules immunitaires non spécifiques et leur mode d’action dans l’appareil
génital............................................................................................................................................54
a) Les granulocytes neutrophiles. .................................................................................... 54
b) Les macrophages. ........................................................................................................ 56
c) Les granulocytes éosinophiles. .................................................................................... 57
C.
LES EFFECTEURS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE SPÉCIFIQUE DANS L’UTÉRUS DE LA
JUMENT...............................................................................................................................................58
1)
Les populations cellulaires spécifiques dans l’appareil génital de la jument............. 58
a) Les cellules présentatrices d’antigènes. ....................................................................... 58
i. Les cellules dendritiques. ........................................................................................................... 58
ii. Les cellules épithéliales. ............................................................................................................. 58
b) Les lymphocytes. ......................................................................................................... 59
i. Les lymphocytes B. ...................................................................................................................... 59
ii. Les lymphocytes T. ...................................................................................................................... 59
2)
Les immunoglobulines dans l’appareil génital de la jument....................................... 61
a) Dans les conditions physiologiques. ............................................................................ 61
b) Dans des conditions non physiologiques. .................................................................... 62
D.
LE ROLE ET L’ACTION DES HORMONES SEXUELLES. ........................................................ 64
1)
Rappel sur la physiologie du cycle sexuel de la jument. ............................................. 64
2)
L’action sur les effecteurs de la réponse immunitaire innée. ...................................... 66
a) Les contractions utérines. ............................................................................................ 66
b) Les facteurs humoraux innés. ...................................................................................... 66
c) Les granulocytes neutrophiles. .................................................................................... 66
3)
L’action sur les effecteurs de la réponse immunitaire spécifique. .............................. 67
1)
TROISIÈME PARTIE : APPLICATIONS CLINIQUES - LA COMPRÉHENSION ET LA
GESTION DE L’ENDOMÉTRITE CHRONIQUE CHEZ LA JUMENT. ................................... 69
A.
B.
DÉFINITIONS. ................................................................................................................... 71
LA PHYSIO-PATHOLOGIE DE L’ENDOMÉTRITE POST-SAILLIE. ......................................... 72
1)
La réponse inflammatoire à l’insémination : une endométrite post-saillie
physiologique. ............................................................................................................................... 72
a) Le chimiotactisme des spermatozoïdes........................................................................ 72
b) Le rôle du plasma séminal. .......................................................................................... 72
2)
La persistance de l’inflammation : installation d’une endométrite chronique. .......... 73
a) Une clairance utérine inefficace. ................................................................................. 73
b) L’activité des neutrophiles et l’opsonisation. .............................................................. 73
c) Les autres populations cellulaires. ............................................................................... 74
2
d) Le rôle des cytokines. .................................................................................................. 74
e) Une réponse humorale spécifique. ............................................................................... 75
f) L’effet de l’âge et de la parité. ..................................................................................... 76
C.
LES TRAITEMENTS ACTUELS ET LES PISTES DE RECHERCHE. .......................................... 77
1)
La prévention des contaminations ascendantes. ......................................................... 77
2)
Le rétablissement d’une clairance utérine efficace. .................................................... 77
a) Le lavage utérin. .......................................................................................................... 77
b) L’administration d’ecboliques. .................................................................................... 77
3)
Les pistes de recherche. .............................................................................................. 78
a) Utilisation de différents diluants du sperme pour les inséminations. .......................... 78
b) L’utilisation d’immunomodulateurs. ........................................................................... 78
c) Le développement de vaccins ? ................................................................................... 79
CONCLUSION ............................................................................................................................. 81
BIBLIOGRAPHIE........................................................................................................................ 83
3
TABLE DES FIGURES
Figure 1 : Caractéristiques morphologiques des MALT d'après Liebler-Tenorio et Pabst,
2006 [118] ................................................................................................................................ 15
Figure 2 : Schéma d'une crypte de Lieberkühn, d'après Bernex [20]. ................................ 16
Figure 3 : Répartition des plaques de Peyer et des complexes lympho-glandulaires du
côlon, de plusieurs espèces, d’après Liebler-Tenorio et Pabst, 2006 [118]. ............................ 17
Figure 4 : Coupe histologique d'une plaque de Peyer,d'après Cesta, 2006 [44] ................ 18
Figure 5 : Distribution du tissu lymphoïde de l'anneau de Waldeyer, d’après
Liebler-Tenorio et Pabst, 2006 [118]. ...................................................................................... 20
Figure 6 : Image en microscopie électronique d’une plaque de Peyer et d’une cellule M,
d’après Miller et al., 2007 [147]. ............................................................................................. 25
Figure 7 : Schéma d'une cellule M, d'après Neutra et al., 1996 [156]. .............................. 26
Figure 8 : Les différents types de cellules dendritiques rencontrées suivant le type de
muqueuse, d’après Iwasaki, 2007 [97] ..................................................................................... 28
Figure 9 : Polarisation Th1 ou Th2 des LT dans les muqueuses, d’après Neurath et al.,
2002 [155]. ............................................................................................................................... 31
Figure 10 : Répartition des phénotypes de plasmocytes dans les sites effecteurs
muqueux, d’après Brandtzaeg et Johansen, 2005 [28]. ............................................................ 32
Figure 11 : Phénotypes des LB, intégrines et cytokines conditionnant leur tropisme
pour le NALT ou le GALT, d’après Brandtzaeg et Johansen, 2005 [28] ................................ 33
Figure 12 : Interactions membranaires et moléculaires conduisant à la commutation
isotypique α des LB, d’après Brandtzaeg et Johansen, 2005 [28]............................................ 34
Figure 13 : Structure des IgA, d’après Quintin-Colonna et Freyburger, 2006 (polycopié)
[175]. ........................................................................................................................................ 35
Figure 14 : Excrétion active des IgA et des IgM à la surface de l'endothélium, d’après
Brandtzaeg et Johansen, 2005 [28] .......................................................................................... 36
Figure 15 : Structure d'une IgG, d'après Day et Schultz, 2011 [63]. .................................. 37
Figure 16 : Interactions moléculaires intervenant dans la migration lymphocytaire,
d’après Bono et al., 2007 [26]. ................................................................................................. 41
Figure 17 : Vulve et périnée de la Jument, d'après Barone, 1978 [16]............................... 47
Figure 18 : Vue dorsale de l'appareil génital de la jument, d'après Budras et al.,
2003 [37] .................................................................................................................................. 48
Figure 19 : Mauvaise conformation vulvaire chez une jument âgée, d'après Blanchard
et al., 2003 [22] ....................................................................................................................... 49
Figure 20 : Phagocytose, formation du phagosome et fusion avec les granules du
neutrophile, d’après Nordenfelt et Tapper, 2010 [162] ............................................................ 55
Figure 21 : Les molécules antimicrobiennes des granulocytes neutrophiles, d'après King
et al., 2003 [107]. ..................................................................................................................... 56
Figure 22 : Phagocytose et présentation d'antigènes par les macrophages, d’après
Freyburger et Quintin-Colonna (polycopié) [75]. ................................................................... 56
Figure 23 : Concentration plasmatiques des hormones intervenant dans le cycle sexuel
de la jument au cours des différentes phases de ce cycle, d’après Blanchard et al.,
2003 [22]. ................................................................................................................................. 65
Figure 24 : Schématisation du contrôle de l'activité ovarienne de la jument pendant
l'œstrus et le diœstrus, d'après Blanchard et al., 2003 [22]. .................................................... 65
4
TABLE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Les différences majeures entre les muqueuses de type 1 et de type 2, d'après
Iwasaki, 2007 [97]. ................................................................................................................... 13
Tableau 2 : Principales différences entre épithélium muqueux et FAE, d'après Acheson
et Luccioli, 2004 [1]. ................................................................................................................ 18
Tableau 3 : Différences entre le MALT des amygdales et des plaques de Peyer, d'après
Liebler-Tenorio et Pabst, 2006 [118]. ...................................................................................... 21
Tableau 4 : Principales différences des cytokines et molécules d'adressage tissulaire
entre réponse immunitaire muqueuse et réponse immunitaire systémique, d’après Bono
et al., 2007 [26], Brandtzaeg et Johansen, 2005 [28], Iwasaki, 2007 [97] et MacPherson et
Uhr, 2004 [134]. ....................................................................................................................... 43
Tableau 5 : Densités cellulaires des différentes familles de lymphocytes dans
l'endomètre et l'oviducte de la jument, d’après Watson et Thomson, 1996 [230] et Brinsko
et Ball, 2006 [31]. ..................................................................................................................... 60
Tableau 6 : Comparaison de la composition en immunoglobulines du sérum et des
sécrétions utérines, d'après les résultats de Mitchell et al., 1982 [149]. .................................. 61
Tableau 7 : Moyennes des concentrations relatives en IgG, IgA et IgM dans l'oviducte
et l'utérus en mg d’Ig par mg de protéines totales, d'après Widders et al., 1984 [234]. .......... 62
Tableau 8 : Moyennes des titres arrondis en Ac par mg d'IgG dans l'utérus et le vagin,
d'après Widders et al., 1985 [237]. La moyenne est faite pour un effectif de 4 juments. ........ 63
Tableau 9 : Moyennes arithmétiques des titres relatifs en immunoglobulines dans
l'utérus et le vagin pendant l'œstrus et le diœstrus, en mg/mg de PT, d'après Widders et al.,
1985 [235]. ............................................................................................................................... 67
Tableau 10: Concentrations absolues en immunoglobulines dans l'utérus et le vagin
pendant l'œstrus et le diœstrus, en mg/mL, d'après Widders et al., 1985 [235]. ...................... 68
5
LISTE DES ABRÉVIATIONS
Ac: Anticorps
Ag: Antigène
BALT : Bronchus associated lymphoid tissue
CALT : Conjonctival associated lymphoid tissue
CD : Cluster of differenciation
CFU : Colony-forming unit
CMH : Complexe majeur d’histocompatibilité
CMIS : Common mucosal immune system
CPA : Cellule présentatrice d’antigènes
DC : Dendritic cell
ELAM : Endothelial leukocyte adhesion molecule
ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay
FAE : Follicle associated epithelium
FSH : Follicle stimulationg hormon
GnRH : Gonadotrophin releasing hormon
HEV : High endothelial veinules
HLA : Human leukocyte antigen
ICAM : Intercellular adhesion molecule
IFN : Interféron
Ig : Immunoglobuline
IL : Interleukine
ILF : Isolated lymphoid follicle
IPP : Ileum Peyer patch
JAM : Jonctionnal Adhesion molecule
JPP : Jejunum Peyer patch
LB : Lymphocyte B
LC : Langerhans cell
LDALT : Lacrimal drainage associated lymphoid tissue
LE : Lymphoid epithelium
LGC : Lymphoglandular complex
LH : Luteinizing hormon
LPS : Lipopolysaccharide
LT : Lymphocyte T
MADCAM : Mucosal adressin cell adherence molecule
MALT : Mucosae associated lymphoid tissue
NALT : Nasopharynx associated lymphoid tissue
NL : Nœud lymphatique
NO : Monoxyde d’azote
6
NOD : Nucleotide Oligomerization Domain
NOX-2 : NADPH oxydase 2
PBS : Phosphate buffered saline
PGF2α : Prostaglandine F2α
pIgR : Polymeric immunoglobulin receptor
PNAd : Peripheral node adressin
PP : Peyer patch ou plaque de Peyer
PT : Protéines totales
RFc : Récepteur au fragment Fc
S-IgA : Secretory immunoglobulin A
SIDA : Syndrome d’immunodéficience acquise
SLPI : Secretory leuko-protease inhibitor
SP-A : Surfactant protein A
SP-D : Surfactant protein D
TCR : T-cell receptor
TGF : Transforming growth factor
Th : T helper
TLR : Toll-like receptor
TNF : Tumor necrosis factor
UEA : Ulex europagus agglutinin
VCAM : Vascular cell adhesion molecule
VIH : Virus de l’immunodéficience humaine
7
8
INTRODUCTION
Ces trois dernières décennies ont vu progresser les connaissances dans le domaine de la
réponse immunitaire muqueuse chez l’Homme de façon assez spectaculaire. Ces découvertes
ont été permises d’abord grâce à l’étude du système immunitaire de la souris, l’animal de
laboratoire de choix. Cela a permis de commencer à comprendre avec précision les
mécanismes immunitaires intervenant notamment dans la contamination par le virus du SIDA
au niveau génital ; ceci fut un grand moteur de recherche. Le développement de vaccins
muqueux a, de la même façon, pris son essor, et pour ne retenir que lui, citons le vaccin contre
le papillomavirus responsable du cancer du col de l’utérus chez la femme. Cependant,
l’avancée des connaissances, en ce qui concerne la réponse immunitaire muqueuse, ne s’est
pas limitée à l’Homme et aux animaux de laboratoire. Les animaux de compagnie et de
production ont également fait l’objet de recherches poussées dans ce domaine, que ce soit par
intérêt économique ou affectif. Le cheval, appartenant à la fois aux deux catégories
précédentes, ne fait pas exception. Par exemple, les vétérinaires ont su profiter des ces
connaissances nouvelles en ce qui concerne la pathologie respiratoire, grand volet de la
médecine équine. Nous nous sommes intéressés à l’appareil génital de la jument car les
troubles de la reproduction ont un impact économique fort dans la filière équine. Nous avons
donc cherché à poser l’état actuel des connaissances de la réponse immunitaire muqueuse
dans le tractus génital. L’organisation du système immunitaire muqueux y est-elle la même
que dans les autres espèces ? La réponse immunitaire muqueuse s’orchestre-t-elle de la même
façon ? Et surtout, cela nous permet-il de comprendre les mécanismes de ce frein majeur à la
reproduction, que sont les endométrites chroniques chez la jument ? C’est à ces questions que
nous allons tenter de répondre dans ce travail. L’étude sera cependant limitée à la jument non
gestante, la réponse immunitaire pendant la gestation constituant un sujet à part entière.
Dans la première partie, nous verrons quelle est l’organisation cytologique du système
immunitaire d’un point de vue général et nous effectuerons des comparaisons entre les
espèces d’intérêt vétérinaire, la souris, et l’Homme, car c’est dans ces deux dernières espèces
que les données sont les plus fournies. La structure histologique, les cellules immunitaires et
les partenaires de la réponse immunitaire dans les MALT (mucosae associated lymphoid
tissue) sont globalement les mêmes chez les mammifères avec l’existence de follicules
lymphoïdes organisés et le rôle clé des cellules M, ou cellules membraneuses. Des différences
notables interspécifiques sont toutefois à relever, de même que des différences intraspécifiques, en fonction du tissu concerné. Nous verrons comment s’orchestre la réponse
immunitaire dans les muqueuses et quels en sont les partenaires et effecteurs principaux, en
soulignant notamment le rôle des cellules dendritiques, des lymphocytes et des
immunoglobulines. La communication entre les sites muqueux est un pan important de cette
réponse immunitaire muqueuse. Elle dépend de molécules d’adressage spécifiques et se fait
par l’intermédiaire des systèmes lymphatique et sanguin ; elle aboutit à l’existence d’un
système immunitaire muqueux commun, ou CMIS (common mucosal immune system). Cette
première partie nous donnera l’occasion d’exposer les différences entre la réponse
immunitaire muqueuse et la réponse immunitaire systémique.
Dans la deuxième partie, nous nous pencherons plus avant sur les particularités de la
réponse immunitaire muqueuse dans l’appareil génital de la jument. En effet, s’il y a des
similitudes avec d’autres espèces, nous verrons que la connaissance des spécificités de la
jument permet d’appréhender plus facilement les mécanismes immunologiques dans cette
9
espèce. La conformation anatomique et l’existence de barrières naturelles dans le tractus
génital sont les premières lignes de défense contre la contamination par des agents
pathogènes. La réponse immunitaire innée, nécessitant l’action conjuguée de la clairance
utérine mécanique, de cellules immunitaires et de facteurs humoraux innés intervient en
second. Les connaissances dans ce domaine n’ont cessé de s’actualiser depuis les années 80
où les travaux s’étaient avant tout porté sur la forte réponse neutrophilique dans l’utérus de la
jument. La réponse adaptative, si elle est moins connue chez la jument non gestante, n’est
cependant pas à oublier, la jument présentant de fortes singularités en ce qui concerne la
production d’immunoglobulines dans le tractus génital. Par ailleurs, étant donné que l’étude
porte sur l’appareil génital, après avoir brièvement rappelé la physiologie du cycle œstral de la
jument, nous verrons que les hormones sexuelles ont un effet non négligeable sur les
effecteurs de la réponse immunitaire muqueuse.
Dans la troisième et dernière partie, nous tenterons d’expliquer les mécanismes
physiopathologiques conduisant à une endométrite. Pour cela, nous nous focaliserons
principalement sur l’endométrite post-saillie et l’endométrite chronique. En effet, ce sont les
entités pathologiques les plus fréquentes et elles ont donc un impact majeur sur la fertilité de
la jument, un environnement inflammatoire dans l’utérus étant évidemment incompatible avec
la survie et le développement d’un embryon. Nous avons fait ce choix car l’endométrite postsaillie ou insémination est physiologique et constitue donc un passage obligé pour toutes les
juments destinées à la reproduction. Il est donc primordial de connaître les mécanismes
impliqués. Cependant, c’est l’incapacité à éliminer cette inflammation qui est pathologique et
il existe des juments plus susceptibles que d’autres de développer une endométrite chronique
après insémination. Les particularités du système immunitaire de ces juments ont fait l’objet
de plusieurs études qui permettraient d’expliquer cette sensibilité. Elles ont conduit au
développement de traitements adaptés et surtout à la recherche de nouvelles thérapies et
moyens préventifs, grâce à l’éclairage apporté par l’étude des mécanismes immunopathologiques impliqués.
Les connaissances dans le domaine de la réponse immunitaire muqueuse sont loin d’être
exhaustives, surtout en médecine vétérinaire. En revanche, elles ouvrent déjà la voie à de
nouvelles pistes de recherche, notamment en ce qui concerne la vaccination muqueuse. Dans
le cas de la jument, cela est déjà exploité dans le cas de vaccins faisant intervenir le CMIS, en
induisant une réponse génitale via une stimulation intra-nasale. Cependant, ces travaux sont
récents et nécessiteront à l’avenir un approfondissement.
10
PREMIÈRE PARTIE : LA RÉPONSE
IMMUNITAIRE MUQUEUSE
11
12
Les muqueuses représentent la principale porte d’entrée des agents pathogènes dans
l’organisme. Cependant, le système immunitaire est très présent au niveau de toutes les
muqueuses de l’organisme sain. Le système immunitaire muqueux regroupe 80% du total des
cellules immunitaires d’un individu [91] et la moitié des lymphocytes [44, 57]. Le système
immunitaire muqueux revêt donc une importance capitale dans le maintien de l’intégrité de
l’organisme mais il doit aussi être capable de tolérer certains antigènes pour permettre
l’absorption des nutriments, la fécondation et la gestation.
On distingue deux types de muqueuses. Les muqueuses de type 1, rencontrées au niveau
des appareils respiratoire et digestif, assurent les rôles physiologiques de la nutrition et de la
respiration. Leur épithélium est fin pour que les échanges gazeux et l’absorption des
nutriments puissent se faire. Les muqueuses de type 2 sont retrouvées dans l’appareil génital,
les cavités orales et l’œsophage par exemple. L’épithélium est pluristratifié, donc plus épais,
et constitue une barrière physique. Le MALT n’est rencontré que dans les muqueuses de type
1. Le tableau 1 ci-dessous montre les principales différences entre les deux types de
muqueuses.
Tableau 1 : Les différences majeures entre les muqueuses de type 1 et de type 2, d'après Iwasaki, 2007 [97]
Type 1
Type 2
Épithélium
Simple
Stratifié
Présence de MALT
+
-
Isotype d’Ig dominant
IgA
IgG
Cellules en gobelet
+
-
Cellules de Langherans
-
+
On ne détaillera ici que les mécanismes immunologiques spécifiques et acquis. En effet,
il existe de nombreux autres mécanismes impliqués dans la protection des muqueuses, comme
la production de mucus et la réponse immunitaire innée. Nous les détaillerons en ce qui
concerne l’appareil génital de la jument dans la seconde partie.
Dans cette partie, nous verrons quelle est l’organisation cytologique et la répartition
anatomique du système immunitaire muqueux avant d’aborder plus en détail les partenaires et
les modes d’action de la réponse immunitaire muqueuse, ensuite nous verrons les systèmes de
communication entres les différents sites inducteurs et effecteurs ainsi qu’entre différents sites
muqueux. Nous terminerons en décrivant les principales différences avec le système
immunitaire systémique.
13
A. ORGANISATION ANATOMIQUE ET CYTOLOGIQUE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE MUQUEUX
La répartition des cellules immunitaires dans les muqueuses est variable d’un site
muqueux à un autre et dépend de plusieurs facteurs :
- l’environnement des tissus au cours du développement (antigènes et anticorps
maternels, flores commensale et pathogène) [11],
- l’espèce,
- l’âge de l’individu,
- l’état du tissu (normal ou inflammé de façon chronique) [29].
On distingue en outre deux grands groupes structuraux :
- les MALT correspondent à des structures anatomiques et histologiques bien
définies,
- les infiltrations disséminées de lymphocytes ou de cellules immunitaires dites
accessoires (macrophages, mastocytes, etc.), qui sont présentent dans la quasitotalité des muqueuses.
Ces deux groupes correspondent à deux fonctions distinctes : le premier concerne les sites
inducteurs, où les antigènes vont stimuler les lymphocytes T et B naïfs et le second concerne
les sites d’intérêts effecteurs où les cellules, après diapédèse et différenciation vont contribuer
à la protection de l’organisme, en sécrétant des S-IgA (immunoglobulines A sécrétoires) par
exemple [29].
Dans cette partie, nous verrons quelle est l’organisation cytologique des MALT et des
follicules lymphoïdes qui les composent, leur localisation dans les différents épithéliums
muqueux de l’organisme ainsi que quelques exemples de variations inter-espèces.
1) L’organisation cytologique des MALT
Certains critères précis permettent de définir les MALT [29, 118] :
- ils sont localisés au contact d’une muqueuse,
- ils sont organisés en follicules lymphoïdes (principalement des lymphocytes B
intégrés dans un réseau de cellules dendritiques folliculaires et quelques
macrophages et lymphocytes T CD4+), et des aires inter-folliculaires T-cell
dépendantes (LT CD4+ et LT CD8+). Le centre du follicule contient un centre
germinatif. Les follicules contiennent environ cinq fois plus de LB que de LT,
- ces follicules sont soit isoléss soit regroupés en ensemble de follicules agrégés,
- les MALT sont recouverts par un lympho-épithélium (LE) ou épithélium associé
aux follicules (FAE) qui est un épithélium particulier infiltré de nombreux
lymphocytes et pouvant contenir des cellules M. Ces cellules tirent leur nom de
leur morphologie dans les plaques de Peyer de l’intestin (M pour membraneuse car
le cytoplasme apical est réduit à une fine membrane, permettant la capture
d’antigènes et leur transport vers la région du dôme sous-épithélial [156, 165]),
- l’arrivée d’antigènes aux tissus lymphoïdes se fait à travers le LE via les cellules
M ou les cellules dendritiques : il n’y a pas de vaisseaux lymphatiques afférents,
14
-
certains composants du MALT sont présents de façon constitutive sur des sites
anatomiques précis (les amygdales par exemple), d’autres sont présents de façon
constitutive mais à des localisations anatomiques variables (les plaques de Peyer
par exemple) et d’autres enfin sont induits par l’exposition aux antigènes (Tissu
Lymphoïde Associé aux Bronches – BALT – ou follicules lymphoïdes
disséminés),
- les lymphocytes circulants entrent dans les MALT via des High Endothelial
Venules (HEV) [10], situées dans les aires inter-folliculaires et possédant des
marqueurs et récepteurs qui conditionnent la migration spécifique des
lymphocytes.
La figure 1 ci-dessous montre les caractéristiques morphologiques des MALT.
Figure 1 : Caractéristiques morphologiques des MALT d'après Liebler-Tenorio et Pabst, 2006 [118]
L’exemple est ici celui d’une plaque de Peyer (voir ci-dessous). Le follicule lymphoïde (1) comprend une
zone claire apicale, une zone sombre basale et une zone du manteau. On distingue l’aire inter-folliculaire
(2), la région du dôme (3) et une HEV (4).
Les muqueuses sont drainées par des nœuds lymphatiques propres à chacune d’entre elles,
comme les nœuds lymphatiques mésentériques pour les muqueuses digestives, les nœuds
lymphatiques cervicaux, sternaux et trachéo-bronchiques pour les muqueuses trachéales et
bronchiques. Nous verrons plus tard qu’ils sont impliqués dans la réponse immunitaire
muqueuse.
2) Le tissu lymphoïde associé à l’intestin : le GALT
La muqueuse intestinale représente une surface considérable chez tous les mammifères et
elle est en permanence exposée à des micro-organismes, des nutriments et des substances de
l’environnement. Il s’agit d’une muqueuse de type 1, dont l’épithélium simple est constitué de
plusieurs familles de cellules différentes ayant chacune un rôle spécifique (voir figure 2 cidessous) :
15
-
-
-
les entérocytes sont très majoritaires. Ils ont pour rôle l’absorption de l’eau et des
nutriments. Ils sont formés à partir des entéroblastes, cellules souches présentes
dans les cryptes de Lieberkühn, et remontent progressivement à l’apex de la
villosité intestinale. Ils sont habituellement renouvelés en 2 à 4 jours suivant les
espèces,
les cellules endocrines argento-chromaffines, impliquées dans la régulation de la
physiologie intestinale,
les cellules de Paneth, présentes uniquement dans l’intestin grêle au fond des
cryptes de Lieberkühn. On les retrouve chez l’Homme, la souris, les ruminants et
les Equidés, mais sont absentes chez le chien et le chat. Elles ont un rôle protecteur
des cellules souches voisines en sécrétant des substances anti-microbiennes telles
que les défensines et le lyzozyme. Leur durée de vie est d’environ trois semaines,
les cellules mucipares caliciformes sécrètent du mucus qui a un rôle protecteur
pour la muqueuse.
Figure 2 : Schéma d'une crypte de Lieberkühn, d'après Bernex [20]
Le GALT, pour Gut Associated Lymphoid Tissue, est inclus dans cette structure
histologique et illustre bien la double structure décrite plus haut, avec d’une part les plaques
de Peyer, structures lymphoïdes bien organisées et de localisation précise, et d’autre part des
infiltrations cellulaires lymphoïdes situées tout au long du chorion ou lamina propria. Il s’agit
du MALT le plus étudié.
a) Les plaques de Peyer
Les plaques de Peyer sont des structures lympho-réticulaires organisées et réparties dans
l’intestin grêle, surtout dans le jéjunum, sur le bord anti-mésentérique. Leur nombre et leur
répartition varient suivant les espèces. On en compte 12 chez la souris, 15 chez le rat, 20 chez
le chien et plus de 200 chez le cheval et l’Homme [10]. Chez les ruminants, on trouve des
agrégats de follicules lymphoïdes atteignant parfois plusieurs mètres. La figure 3 ci-dessous
montre la répartition des plaques de Peyer pour différentes espèces.
16
Figure 3 : Répartition des plaques de Peyer du jéjunum (JPP), de l'iléon (IPP) et des complexes lymphoglandulaires du côlon, de structure proche des plaques de Peyer, de plusieurs espèces, d’après LieblerTenorio et Pabst, 2006 [118]
Les plaques de Peyer sont formées de plusieurs follicules lymphoïdes dont la structure a
été évoquée plus haut. La figure 4 est une coupe au microscope d’un follicule lymphoïde
d’une plaque de Peyer.
17
Figure 4 : Coupe histologique d'une plaque de Peyer. On reconnait le follicule (F), son centre germinatif
(GC), la zone du manteau ou couronne (C), les régions inter-folliculaires (IFR), la région du dôme
subépithélial (SED) et le lympho-épithélium ou épithélium associé au follicule (FAE), d'après Cesta, 2006
[44]
Le FAE qui recouvre les plaques de Peyer présente des différences notoires avec
l’épithélium intestinal classique (tableau 2). Il contient des cellules M dont les replis basaux
du cytoplasme sont en relation avec des lymphocytes B et T. Nous reviendrons plus tard sur le
rôle précis des cellules M.
Tableau 2 : Principales différences entre épithélium muqueux et FAE, d'après Acheson et Luccioli, 2004
[1]
Epithélium intestinal
FAE
Epithélium polarisé et formation de jonctions serrées
OUI
OUI
Membrane basolatérale indentée
NON
OUI
Présence d’un pôle apical en brosse
OUI
REDUIT
Présence de glycocalix membranaire
OUI
REDUIT
Membranes recouvertes de clathrines
NON
OUI
Présence d’hydrolases membranaires
OUI
PEU OU PAS
Production de mucus
OUI
PEU OU PAS
Cellules de Paneth dans l’épithélium
OUI
PEU OU PAS
CMH de classe II
OUI
NON
Transport d’IgA
OUI
NON
Ces différences permettent de comprendre pourquoi les plaques de Peyer sont plutôt des
sites inducteurs et non effecteurs : on n’observe pas transport d’IgA au niveau de l’épithélium
des plaques de Peyer, ni de signe de la présence de réponse immunitaire innée, comme la
présence des cellules de Paneth, la présence d’hydrolases membranaires ou la production de
mucus.
La mise en place des plaques de Peyer au cours du développement embryonnaire et du
jeune varie d’une espèce à une autre. Chez les ruminants, les plaques de Peyer se développent
d’abord dans le jéjunum puis dans l’iléon. Chez les bovins, on les détecte au 5e mois de
18
gestation dans le jéjunum et dès 6 à 7 mois dans l’iléon. Les follicules lymphoïdes disséminés
sont présents dès le 6e mois [118]. Chez les ovins, les plaques de Peyer primordiales sont
détectées dans le jéjunum dès 60 jours de gestation [181]. Chez le cheval, les plaques de
Peyer se mettent en place dans le jéjunum et l’iléon pendant la gestation et des follicules
lymphoïdes isolés (ILF) sont rencontrés dans le côlon.
La disposition des plaques varient avec l’âge de l’individu. Ainsi chez le mouton, il a été
montré que les plaques de Peyer de l’iléon (IPP) régressent progressivement après un an de
vie, pour ne laisser que quelques follicules à 18 mois [181]. Chez le cheval, de 245 à 320
plaques de Peyer jéjunales (JPP) sont présentes à la naissance, alors que chez l’adulte, on n’en
compte que 100 à 200, de forme irrégulière [118]. Chez l’Homme, elles sont présentes avant
la naissance et toujours en grand nombre même à un âge avancé [168].
b) Les autres structures lymphoïdes de l’intestin
De nombreux follicules lymphoïdes non regroupés en plaque de Peyer sont également
présents dans le chorion, sur le bord anti-mésentérique de l’intestin grêle. Ils sont plus petits
que ceux des plaques de Peyer et forment des agrégats lymphoïdes en forme de tonneau, sur
des villosités intestinales plus courtes. La composition cellulaire de ces ILF est similaire à
celle des plaques de Peyer [167] :
- un ou 2 follicules de LB avec parfois un centre germinatif,
- une faible population CD4+,
- un FAE avec des cellules M,
- des cellules dendritiques et quelques macrophages.
Leur nombre et leur présence varient selon l’espèce, la race et l’âge de l’individu. Ainsi, ils ne
sont pas présents chez la souris nouveau-née et apparaissent par la suite. On en compte plus
de 30 000 chez l’Homme, avec une forte densité chez l’enfant (8 à 14 par cm²) [10].
On trouve également des « plaques des cryptes » [44] qui sont situées dans la lamina propria
entre les cryptes dans l’intestin grêle. Ce sont des agrégats lymphoïdes de cellules T et de
cellules dendritiques. Elles sont extrêmement nombreuses (plus de 1700 chez la Souris). Leur
fonction est controversée mais elles seraient du tissu lymphoïde primaire impliqué dans la
génération extra-thymique de lymphocytes intraépithéliaux [70].
Dans le côlon, on trouve des complexes lympho-glandulaires [44, 166], ressemblant
aux plaques de Peyer, mais en plus petits, avec moins de follicules et des centres germinatifs
plus petits également. Leur distribution est aléatoire sur le bord anti-mésentérique. Les
plaques rectales et caecales ont toutefois une localisation constante.
Enfin, on trouve des lymphocytes intra-épithéliaux, principalement des LB. La
muqueuse intestinale est drainée par les nœuds lymphatiques mésentériques qui jouent un rôle
prépondérant dans la réponse immunitaire. Leur structure ne sera pas rappelée ici.
19
3) Le tissu lymphoïde associé à l’appareil respiratoire
Le système immunitaire muqueux de l’appareil respiratoire peut être séparé en trois
parties, suivant les étages anatomiques : l’anneau de Waldeyer, le tissu lymphoïde associé au
nasopharynx (NALT) et le tissu lymphoïde associé aux bronches (BALT).
a) L’anneau de Waldeyer
Il s’agit d’une structure située au carrefour des voies respiratoires et digestives, dans l’oroet le nasopharynx. L’anneau de Waldeyer est formé par l’amygdale palatine, les amygdales
pharyngiennes et l’amygdale linguale. Il est bien développé chez l’enfant (puis régresse vers
l’adolescence), chez le porc (ce qui en fait un bon modèle d’étude pour la vaccination orale et
nasale [62]) et chez le cheval, modérément développé chez les bovins, et faiblement
développé chez les ovins [118]. La structure cryptique des amygdales permet d’établir une
grande surface de contact entre antigènes et cellules immunitaires, ce qui fait de l’anneau de
Waldeyer un site inducteur privilégié de l’organisme. La figure 5 schématise la disposition de
cet anneau :
Figure 5 : Distribution du tissu lymphoïde de l'anneau de Waldeyer en coupe longitudinale (a) et
transversale (b) de différentes espèces. 1-Amygdale pharyngée, 2-Amygdales tubaires, 3-Amygdale du
palais mou, 4-Entrée de l’amygdale palatine, 5-Amygdale linguale, 6- Tissu lymphoïde associé au larynx et
à la trachée (LTALT) et 7- Tissu lymphoïde du naso-pharynx (NALT) d’après Liebler-Tenorio et Pabst,
2006 [118]
20
Il faut cependant relever l’existence de quelques différences structurelles et donc
fonctionnelles entre les amygdales et le MALT d’autres structures, comme les plaques de
Peyer. Le tableau 3 ci-dessous expose quelques-unes de ces différences.
Tableau 3 : Différences entre le MALT des amygdales et des plaques de Peyer, d'après Liebler-Tenorio et
Pabst, 2006 [118]
Expression de PNAd* dans les HEV
Expression de MADCAM-1** dans les HEV
Proportion de LT-Helper naïfs
Proportion de LT-Helper mémoire B7
Amygdales
Plaques de Peyer
Importante
Plus faible
Moyenne
Importante
Importante
Plus faible
Moyenne
Plus importante
*PNAd : Peripheral lymph-Node Adressin, reconnait spécifiquement sur le CD62L des LT-H naïfs.
**MADCAM-1 : Mucosal Adressin Cellular Adhesion Molecule, qui se lie préférentiellement aux LT-H
mémoire B7.
Les molécules PNAd et MADCAM-1 sont des molécules d’adressage exprimées à la
surface des cellules endothéliales des HEV. Elles conditionnent le trafic des lymphocytes dans
les tissus. On comprend donc que les LT-Helper naïfs soient plus nombreux dans les
amygdales car l’expression de PNAd est plus importante dans les HEV des amygdales que
dans celles des plaques de Peyer. Nous y reviendrons ultérieurement, dans la partie
concernant les systèmes de circulation.
b) Le tissu lymphoïde associé au naso-pharynx : le NALT
La présence du NALT est bien connue chez les petits animaux de laboratoire [196, 242]. Il
est composé d’agrégats pairs lymphoïdes sur le plancher des cavités nasales. Le NALT a
également été relativement bien décrit et étudié chez le mouton [197] et le cheval [135, 136].
Cependant, chez ces deux espèces, on ne retrouve pas les agrégats comme chez le rat et la
souris, mais plutôt des ILF répartis dans la muqueuse nasale. Le NALT n’est pas décrit chez
les autres espèces de mammifères domestiques mais cela ne veut pas dire qu’il n’existe pas.
En effet, son étude est difficile car la dissection de la muqueuse nasale est délicate et la
préparation histologique nécessite une décalcification qui perturbe par la suite les
caractérisations immuno-histochimiques [118].
Les ILF sont mis en évidence grâce à une technique de traitement à l’acide acétique [136,
197]. Chez le mouton, les ILF ont une structure classique avec un centre germinatif bien
développé et un FAE contenant des cellules M et sont concentrés postérieurement à
l’abouchement de la trompe d’Eustache [197]. Chez le cheval, les ILF sont retrouvés de façon
constante à des sites précis des cavités nasales : le vestibule nasal, les méats ventraux et
moyens, le cornet nasal caudal ventral et sur les parois du naso-pharynx [136]. On y retrouve
un FAE, une région du dôme, et des régions inter-folliculaires [135]. La concentration de ces
follicules et leur répartition dépend de l’âge de l’animal, comme nous l’avons vu plus haut.
Mair et al. ont montré en 1988 [136] que ces ILF sont présents dès 9 mois de gestation. Leur
nombre croît jusqu’à l’âge de 5 ans, puis diminue chez les adultes plus âgés.
21
c) Le tissu lymphoïde associé aux bronches : le BALT
Contrairement aux structures immunitaires muqueuses de l’anneau de Waldeyer ou du
GALT, le BALT n’est pas présent avant la naissance chez les ruminants, le porc ou le cheval
[4, 136]. Sa présence post-natale varie beaucoup selon les espèces : on en trouve chez 100%
des lapins et des rats, 33% des porcs mais est absent chez le chien [34], le chat et chez
l’Homme sans affection pulmonaire [169]. Les structures lymphoïdes du BALT sont placées
généralement aux bifurcations bronchiques. Leur développement, au sein des espèces pour
lesquelles il n’est pas présent de façon constitutive, est vraisemblablement lié à la stimulation
antigénique et le BALT est très développé chez les animaux souffrant de pneumonies. Il a été
montré que le BALT est absent chez le porc non soumis à une stimulation antigénique [99].
Chez le cheval, le système immunitaire muqueux de l’appareil respiratoire revêt une
importance sportive et économique particulière. En effet, 100 000 litres d’air passent chaque
jour par le système respiratoire du cheval adulte [67], et quantité de matières inertes ou
infectieuses peuvent donc se retrouver dans les poumons. C’est pourquoi le BALT a été si
étudié dans cette espèce. Les lavages broncho-alvéolaires montrent que les poumons du
poulain contiennent plus de macrophages et moins de lymphocytes que chez l’adulte [13, 15].
Cette différence liée à l’âge tend bien à montrer que le développement du BALT est lié à la
stimulation antigénique dans cette espèce.
La structure du BALT diffère quelque peu des autres structures immunitaires muqueuses
[194]. Les macrophages et les centres germinatifs sont moins communs que dans les follicules
du GALT ou du NALT, l’épithélium contient peu de lymphocytes intra-épithéliaux. En outre,
la séparation entre aires T et aires B dans les follicules est plus floue. Des similarités existent
cependant : la taille des aires B et T et le ratio T/B de 0,7 sont proches de ceux du NALT
[194]. Il a été montré chez l’Homme que les LT CD8+, bien que type cellulaire immunitaire
prédominant dans l’épithélium bronchique, n’expriment que rarement le TCR (T-cell
Receptor) γδ, à la différence de l’épithélium intestinal où les cellules majoritaires sont CD8+
γδ+ [85].
4) Le tissu lymphoïde associé à l’œil
En ce qui concerne l’œil et les structures apparentées, on retrouve du tissu lymphoïde
muqueux en plusieurs localisations.
Tout d’abord, le CALT (Conjonctival-Associated Lymphoid Tissue) se trouve dans
l’épithélium conjonctival. Il a été identifié chez les bovins, ovins, caprins et porcins [8, 48]. Il
est composé d’un nombre variable d’ILF situés préférentiellement sur la conjonctive
palpébrale. Chez la chèvre, des ILF et des agrégats lymphoïdes sont présents sur les paupières
inférieures et supérieures et sur la membrane nictitante [8]. Les cellules M en tant que telles
ne sont pas retrouvées, mais chez la chèvre, des cellules morphologiquement et
fonctionnellement proches des cellules M ont été isolées dans le FAE des ILF [8]. Chez le
mouton, le CALT revêt un intérêt diagnostique particulier pour l’identification de la
tremblante (encéphalopathie spongieuse à prion du mouton), car il représente un pool de
lymphocytes pouvant être aisément prélevés sans effet secondaire pour l’animal. Chez le
cheval, le CALT est présent constitutivement [115]. Il comporte des ILF, des LT
intraépithéliaux (principalement des LT CD8+) ainsi que des LT CD4+ et des LB dans la
lamina propria. La présence de TLR-2 et TLR-4 est confirmée sur l’épithélium cornéen
[140].
22
Ensuite, on retrouve du tissu lymphoïde dans la muqueuse du canal lacrymal. Il forme le
LDALT (Lacrimal Drainage-Associated Lymphoid Tissue) [118]. Cependant, il reste peu
étudié à ce jour.
5) Le tissu lymphoïde associé aux organes génitaux
Le système immunitaire muqueux des organes génitaux revêt une importance majeure
chez l’Homme en Santé Publique à cause des Infections Sexuellement Transmissibles, et
notamment la transmission du VIH. Chez les animaux domestiques, il a été également
beaucoup étudié pour son implication dans les infections génitales et l’importance
économique de la reproduction en élevage.
a) Chez le mâle
Nous ne développerons que succinctement cette partie, car notre étude porte sur l’appareil
génital de la jument.
Le testicule peut être divisé en deux parties fonctionnellement distinctes, d’un point de
vue histologique :
- les tubes séminifères, contenant les cellules germinales et assurant la fonction de
spermatogénèse,
- la zone interstitielle, entre les tubules, qui contient les cellules endocrines
productrices d’androgènes et les cellules du système immunitaire.
On retrouve dans le testicule des macrophages, des mastocytes, des cellules dendritiques
et des lymphocytes T [73]. Du tissu lymphoïde est également présent dans les voies du tractus
génital. Les précurseurs des spermatozoïdes, ainsi que ces derniers, expriment des antigènes
reconnus comme étrangers par le système immunitaire. Cela est dû à la réorganisation du
matériel génétique lors de la spermatogénèse et au fait que celle-ci ne commence qu’à la
puberté de l’animal. Les gamètes apparaissent donc après que la reconnaissance du soi est
acquise par le système immunitaire. Les cellules germinales sont « protégées » de la réponse
immunitaire délétère à leur multiplication par l’existence d’une barrière hémato-testiculaire
qui prévient normalement l’entée des cellules immunitaires dans les tubes séminifères.
D’autres mécanismes interviennent. Les macrophages testiculaires ont une capacité limitée à
induire une réponse inflammatoire. De plus, les cellules dendritiques testiculaires, ou DC
(pour dendritic cells), inhibent l’activation des LT et l’induction d’une réponse immunitaire
spécifique T-dépendante. Enfin, il y a sécrétion de cytokines anti-inflammatoires et les
androgènes produites localement inhibent l’action des cytokines pro-inflammatoires [73].
En outre, il a été montré que des régulateurs des facteurs du complément sont excrétés
dans le plasma séminal et sont exprimés par les spermatozoïdes, qui peuvent ainsi
« esquiver » la réponse immunitaire dans l’appareil génital femelle et féconder l’ovocyte [87].
b) Chez la femelle
Anatomiquement et du point de vue du système immunitaire, l’appareil génital femelle est
divisé en trois compartiments [174]:
- le vagin et la partie externe du col, non stériles de façon physiologique,
- la partie interne du col, qui établit une barrière physique s’opposant au passage des
éléments pathogènes. Cette imperméabilité diminue en période d’œstrus et permet
ainsi le passage du sperme dans l’utérus,
23
le tractus génital supérieur, composé de l’utérus, des oviductes et des ovaires,
stériles dans les conditions physiologiques.
Bien que faisant partie du système immunitaire muqueux, le système muqueux de
l’appareil génital présente de nombreuses différences avec les structures étudiées plus haut. Il
doit en effet être capable de différencier le soi du non-soi, et ce en fonction des différents
stades du cycle sexuel. Le sperme représente un matériel étranger pour l’appareil génital
femelle et le fœtus peut être apparenté à une allogreffe d’un point de vue immunologique.
Cependant, nous ne détaillerons pas ici les mécanismes de tolérance liés à la gestation. Le
système immunitaire muqueux génital est en outre soumis à l’action des hormones sexuelles.
-
Dans l’endomètre, on ne retrouve pas de structures lymphoépithéliales ressemblant aux
plaques de Peyer comme décrites précédemment pour les autres structures [144]. Cela laisse
penser que le système immunitaire muqueux génital ne contient pas de site inducteur d’une
réponse immunitaire. On observe des agrégats lymphoïdes dont la présence et la concentration
sont variables suivant le stade du cycle [247]. Ils sont répartis entre les glandes endométriales
et le stratum bursalis. Leur taille s’accroit pendant la phase sécrétoire (lorsque les taux
d’œstradiol et de progestérone augmentent), puis diminue pendant la phase proliférative. Chez
les femmes ménopausées, ces structures lymphoïdes sont absentes. Chez la jument, il a été
montré que des plasmocytes sont retrouvés à tous les étages du tractus génital mais que leur
nombre diminue depuis les oviductes vers le vagin [236]. Les particularités de la réponse
muqueuse chez la jument seront vues dans la partie suivante. Ici, nous avons seulement parlé
de la structure histologique du tissu lymphoïde.
Le système immunitaire muqueux est complexe quant à son organisation histologique. Il
est très présent à tous les niveaux dans l’organisme des Mammifères et on observe de grandes
similitudes structurelles et fonctionnelles d’un site muqueux à un autre, mais également de
nombreuses différences. Il existe une grande variabilité inter-spécifique ainsi qu’au sein d’une
même espèce, selon l’âge de l’individu notamment.
Après nous être intéressés à l’organisation cytologique et anatomique de ce système
immunitaire muqueux, nous allons maintenant nous pencher sur le rôle des partenaires de la
réponse immunitaire muqueuse, ce qui comprend bien sûr les cellules du système immunitaire
mais également d’autres types cellulaires, les cellules M notamment, et les molécules
sécrétées.
24
B. LES CELLULES IMMUNITAIRES MUQUEUSES ET LES
PARTENAIRES
DE
LA
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
MUQUEUSE
De nombreux acteurs interviennent dans la réponse immunitaire muqueuse. Les premiers
sont les cellules de l’épithélium muqueux, dont les cellules M du FAE. Les cellules
dendritiques muqueuses occupent une place centrale dans l’orchestration de cette réponse
immunitaire. Plusieurs populations cellulaires, de lymphocytes notamment, sont ensuite mises
en jeu, depuis le site muqueux jusqu’au nœud lymphatique drainant. Enfin, les
immunoglobulines jouent un rôle particulier au niveau des muqueuses.
1) Les cellules M
Les cellules M sont un type particulier de cellules épithéliales rencontrées dans le FAE.
Elles ont été décrites pour la première fois dans le FAE recouvrant les plaques de Peyer, mais
ont ensuite été identifiées dans le FAE de plusieurs sites muqueux, qu’il s’agisse de structures
organisées ou d’ILF : l’anneau de Waldeyer, le NALT (dont ceux des Equidés [113]), le
BALT et le CALT [80, 120]. Le nom de ces cellules vient de « membraneuse » ou
« microfold », car chez l’Homme, dans l’intestin, elles sont quasiment dépourvues de
villosités (figure 6).
Figure 6 : Image en microscopie électronique : à gauche, le dôme d’une plaque de Peyer au milieu des
villosités intestinales, au centre un grossissement d’une plaque de Peyer avec visualisation des cellules M
au milieu des entérocytes, et à droite un grossissement d’une cellule M, d’après Miller et al., 2007 [147]
Le cytoplasme apicale est très mince (d’où le nom de « membraneuse ») et la partie basale
forme des replis dans lesquels sont logés des lymphocytes T ou B, ou des macrophages. Ceci
en fait des cellules petites, et la distance apex-base est très faible, de l’ordre de quelques
microns [156]. Cette structure particulière est très bien adaptée à leur fonction : la capture
d’antigènes. En effet, elles sont capables de transporter les antigènes solubles luminaux, des
micro-particules ou des micro-organismes entiers de leur pôle apical à leur pôle basal [147].
Les mécanismes sont variés (phagocytose pour les plus grosses particules, endocytose, ou
pinocytose pour les antigènes solubles), mais semblent tous faire intervenir des molécules de
la famille des intégrines [147]. Ces antigènes sont ensuite captés par les cellules immunitaires
25
situées dans les replis cytoplasmiques de la cellule M (figure 7). Les cellules M expriment à
leur surface, dans le glycocalix, des marqueurs particuliers, notamment en ce qui concerne la
famille des intégrines et des lectines, différents des marqueurs des autres cellules épithéliales
du FAE [49], ce qui leur permet de reconnaître d’autres molécules, comme des antigènes
exprimés à la surface d’agents pathogènes.
Figure 7 : Schéma d'une cellule M en relation avec les lymphocytes et macrophages situés dans les replis
cytoplasmiques, d'après Neutra et al., 1996 [156]
Cependant, le rôle de cellule présentatrice d’antigènes (CPA) de ces cellules épithéliales
reste peu clair. On sait toutefois qu’elles expriment la cathepsine E caractéristique des CPA et
qu’elles peuvent sécréter de l’IL-1, une cytokine pro-inflammatoire [147]. Elles expriment
également les molécules de co-stimulation CD86 et parfois CD80 [28], qui interviennent dans
la présentation antigénique et la coopération LB-LT au niveau des replis cytoplasmiques. Le
glycocalix recouvrant ces cellules est très variable d’un site à l’autre, et même au sein d’un
même FAE [156]. Cela explique la faculté des cellules M à reconnaître un grand nombre
d’antigènes. A titre d’exemple, il a été montré chez la souris que les cellules M des plaques de
Peyer et du caecum expriment des marqueurs différents : celles des PP (plaques de Peyer)
sont Alkaline-phosphatase négatives mais expriment Ulex europagus agglutinin-1 (UEA-1),
alors que les cellules M du caecum sont Alkaline-phosphatase positives et sont dépourvues de
Ulex europagus agglutinin-1 [50]. L’alkaline-phosphatase est une molécule membranaire dont
la fonction est d’hydrolyser les macromolécules luminales. UEA-1 est une molécule
membranaire de la famille des lectines. Ces molécules de surface se lient à des dérivés
glucidiques exprimés par les agents pathogènes ou à des protéines endogènes. Les antigènes
reconnus par les cellules peuvent donc varier selon l’étage du tube digestif.
La facilité d’accès de ces cellules par les antigènes en fait des cibles pour de nombreux
agents pathogènes pour lesquels elles représentent une porte d’entrée dans l’organisme, mais
également pour le développement de vaccins oraux [156].
2) Les cellules dendritiques
Les cellules dendritiques sont ces cellules présentatrices d’antigènes dites
« professionnelles » qui initient, coordonnent et régulent la réponse immunitaire spécifique
26
[14]. En fonction du site muqueux (incluant les nœuds lymphatiques qui drainent les
muqueuses), on trouve différents types de cellules dendritiques. Ces cellules jouent un rôle
fondamental et complexe dans l’orchestration de la réponse immunitaire muqueuse. Elles sont
présentes à l’état immature dans les épithéliums muqueux et les tissus lymphoïdes organisés
appartenant au système du MALT où elles assurent un rôle de capture d’antigènes. Suite à
différents signaux de maturation, elles acquièrent leur capacité maximale de présentation
d’antigènes. Ce processus fait intervenir une migration dans les nœuds lymphatiques drainant
les muqueuses [142]. Nous verrons comment ces DC sont impliquées dans la différentiation et
la stimulation des populations lymphocytaires notamment.
a) Les différents types de cellules dendritiques impliquées dans la réponse immunitaire
muqueuse
Il existe de nombreux phénotypes de DC en fonction des marqueurs cellulaires exprimés à
la surface de ces cellules. Les DC ont un rôle différent en fonction de leur phénotype. De
nombreux phénotypes de DC différents sont retrouvés au niveau des surfaces muqueuses. Les
phénotypes de DC varient en fonction du type de muqueuse (muqueuse de type 1 ou de type
2) et leur répartition varie selon le site muqueux considéré et au sein d’un même site
muqueux. Le marqueur CD11c caractérise les DC myéloïdes [193], par opposition aux DC
plasmacytoïdes (qui sont CD11c-).
Chez la souris, deux sous-populations majeures sont présentes dans les tissus lymphoïdes :
les DC CD8α+ et CD8α-. Le phénotype CD8α+ indique qu’il s’agit de DC de lignée lymphoïde
[193], exprimant le CLR (récepteur lectine de type C) DEC-205. Elles sont spécialisées dans
la capture et la présentation croisée d’antigènes provenant des cellules apoptotiques. Une fois
activées, elles produisent l’IL-12 et stimulent les LT CD8+ (réponse Th1) [205]. Une souspopulation de DC CD8α+ sont de phénotype FasL+/CD8α+ et sont impliquées dans la
régulation de la réponse immunitaire en induisant l’apoptose des lymphocytes T grâce à
l’interaction de la molécule Fas exprimée par les LT avec son ligand FasL sur les DC [202].
Le phénotype CD8α- est signe d’une lignée myéloïde, stimulant la prolifération des
lymphocytes CD4+ [193] par une présentation d’antigènes par le CMH II [205]. Les LT
activés par les DC CD8α- produisent plus d’IL-2, cytokine impliquée dans la prolifération des
lymphocytes et la commutation isotypique des LB.
D’une manière générale dans le MALT, les DC CD8α+ sont plutôt réparties dans les aires
inter-folliculaires T-dépendantes, tandis que les DC CD8α- sont surtout présentes dans les
follicules.
Dans la lamina propria intestinale, on trouve 90% de DC de phénotype CD11c+ dont la
majorité est CD11b+CD8α- [47], ainsi que quelques-unes de phénotype CD11b-CD8α+ et
CD11b-CD8α-.
Dans les épithéliums muqueux, on observe également la présence de cellules de
Langerhans (LC). Ce sont un type particulier de cellules dendritiques de la lignée myéloïde
[193]. Elles sont issues de monocytes circulants portant le marqueur Gr-1, qui se différencient
en cellules de Langerhans après fixation dans l’épithélium. Ce processus fait intervenir le
Colony Stimulating Factor 1 (CSF-1) [82]. Ces cellules expriment fortement le CMH II. Il y a
plusieurs différences entre les LC et les DC « classiques ». Les LC contiennent des granules
de Birbeck et expriment l’antigène Lag, elles portent des récepteurs au fragment Fc des
immunoglobulines et expriment le marqueur CD1a [183].
La figure 8 ci-dessous illustre la répartition différente des cellules dendritiques et de
Langerhans suivant le type de muqueuse considéré.
27
Figure 8 : Les différents types de cellules dendritiques rencontrées suivant le type de muqueuse, d’après
Iwasaki, 2007 [97]
Dans les muqueuses de type 1, on rencontre des cellules de Langerhans (LC) intra-épithéliales, des DC
subépithéliales situées dans la lamina propria, et dans les structures du MALT, des DC dans le FAE, dans
la région du dôme et dans les espaces interfolicullaires. Dans les muqueuses de type 2, en plus des cellules
de Langerhans présentes dans l’épithélium, on trouve des cellules dendritiques sous-muqueuses qui
restent sous la lame basale de l’épithélium pluristratifié.
La bibliographie sur les cellules dendritiques du bas appareil génital chez la Femme et la
souris est très fournie car les données sont primordiales pour la lutte et le développement de
vaccins contre les Infections Sexuellement Transmissibles (IST), en particulier le VIH.
Dans les voies génitales supérieures, il a été montré chez la Souris que la présence des DC
est sous dépendance hormonales, puisque ces cellules (CD11c+, F4/80-, CMH II+) sont
absentes chez les sujets ovariectomisés [105].
Dans l’épithélium vaginal humain, on rencontre de nombreuses LC de type Langerin+
HLA-DR/DP/DQ+ (les molécules HLA-DR, -DP et-DQ sont des molécules du CMH II), ainsi
que des LC CD1a+, moins nombreuses [96]. Au moins quatre phénotypes de LC ont été
identifiés dans l’épithélium vaginal et cervical de la Souris [172].
Malheureusement, il n’y a que peu de données sur les phénotypes de cellules dendritiques
muqueuses dans les espèces d’intérêt en médecine vétérinaire. Une étude portant sur le
macaque rhésus a toutefois permis de montrer la présence de cellules de Langerhans CD1a+
dans l’épithélium stratifié du vagin et de la partie externe du col [146], ainsi que dans des
nodules lymphoïdes présents dans la sous-muqueuse vaginale. Il a été montré chez l’Homme
28
que les cellules exprimant CD1a sont une source majeure d’IL-12 et polarisent les LT CD4+
vers une réponse Th1 [43].
b) Le rôle des DC dans l’induction de la réponse immunitaire muqueuse
Les cellules dendritiques ont deux rôles principaux au niveau des muqueuses : l’induction
d’une tolérance de l’organisme vis-à-vis des antigènes commensaux, des nutriments, des
spermatozoïdes et du conceptus et l’induction d’une réponse immunitaire contre les
organismes ou particules pathogènes. Ces deux fonctions font intervenir les mêmes
mécanismes, à savoir la capture et la présentation d’antigènes, ainsi qu’une migration dans les
nœuds lymphatiques et une maturation. Ceci est permis grâce à la présence de différents
phénotypes de DC dans les muqueuses. En effet, nous avons vu plus haut qu’une souspopulation de DC CD8α+ est impliquée dans la régulation de la réponse immunitaire.
Les DC sont les CPA les plus puissantes, capables d’activer les LT naïfs et mémoires
[248]. Les cellules dendritiques peuvent capter les antigènes circulant dans le milieu extérieur
au contact des muqueuses dans lesquelles elles sont présentes. En effet, grâce à l’interaction
de leur récepteur membranaire CX3CR1 avec la chimiokine CX3CL1, elles peuvent former
des dendrites qui s’intercalent entre les cellules épithéliales en exprimant des protéines de
jonctions serrées (occludine, claudine 1 et JAM, Junctional Adhesion Molecule) [112, 179,
180]. La barrière épithéliale reste donc intacte. Elles reconnaissent les micro-organismes
grâce à plusieurs récepteurs dont des TLR (Toll-like Receptor). Le TLR9 a ainsi été isolé sur
une sous-population de DC (les DC-SIGN+ qui résident dans la lamina propria du col et
l’épithélium vaginal) dans le vagin de la Femme [178]. Elles peuvent se lier à différents
agents pathogènes grâce à leur récepteur membranaire CD209, qui est une lectine de type C
[81]. D’autres récepteurs dont les NOD-like Receptor (Nucleotide Oligomerization Domain
receptors) et les RIG-like Receptor sont impliqués dans la reconnaissance antibactérienne ou
antivirale, mais leur fonction précise reste inconnue [145].
Elles migrent ensuite dans les nœuds lymphatiques qui drainent les muqueuses. Les DC
muqueuses du GALT et de la lamina propria intestinale orientent généralement la réponse
immunitaire vers une réponse Th2 en stimulant les LT CD4+ en établissant un contexte
cytokinique de IL-4 et IL-10 [98]. Nous verrons par la suite que cela constitue une différence
notable d’avec les DC du système immunitaire systémique. Ce sont les nœuds lymphatiques
iliaques et inguinaux qui drainent les organes génitaux. Dans les nœuds lymphatiques
iliaques, les cellules dendritiques sont capables d’induire une forte réponse CD4 mais aussi
CD8 [250].
A l’état basal, les DC muqueuses de la lamina propria intestinale induisent une tolérance
vis-à-vis de certains antigènes [134], ce dont les DC des PP et des ILF ne sont pas capables.
Dans le poumon du rat, il a été montré que les DC au repos induisent une réponse Th2 et
nécessitent un contexte cytokinique particulier pour induire une réponse Th1 [200]. Dans les
nœuds lymphatiques drainant les muqueuses, les DC expriment également la molécule SLPI
(Secretory LeucoProtease Inhibitor), impliquée dans la tolérance de l’organisme vis-à-vis des
micro-organismes commensaux passant par une tolérance du Lipo-Poly-Saccharide (LPS)
bactérien [185].
Les cellules dendritiques sont donc à la fois capables d’induire une réponse immunitaire,
plutôt Th2 au niveau des muqueuses, rapide et efficace face à de nombreux agents
pathogènes, mais également de maintenir l’homéostasie de l’organisme par le biais d’une
tolérance de celui-ci vis-à-vis de nombreux antigènes commensaux, des nutriments, mais
aussi du sperme et du fœtus dans le cas de l’appareil génital femelle. L’orientation vers cette
réponse Th2 en elle-même est responsable d’une immunosuppression, car elle fait intervenir
29
l’IL-10 anti-inflammatoire. De plus, les IgA produites captent les antigènes et diminuent leur
présentation aux DC, ce qui limiterait le développement d’une réponse immunitaire forte [56].
3) Les lymphocytes T muqueux
a) Les différents lymphocytes T et leur répartition dans les sites muqueux
Nous avons vu dans la partie précédente que de nombreux lymphocytes T sont présents
dans les sites muqueux. Les lymphocytes T sont caractérisés par le marqueur membranaire
CD3 et la présence d’un TCR.
On trouve quelques lymphocytes T CD4+ dans les follicules du MALT, mais la majeure
partie se trouve dans les aires interfolliculaires. Les LT CD8+ sont quant à eux présents dans
les aires interfolliculaires et sont prédominants au sein des lymphocytes intra-épithéliaux,
particulièrement dans l’intestin. Chez le cheval, l’expression des chaines CD8α et CD8β intraépithéliale est semblable à celle rencontrée dans les autres espèces [219].
La répartition et la proportion de lymphocytes T varie, au sein d’une espèce, suivant le site
muqueux considéré et l’âge de l’individu. Ainsi, chez le cheval, il a été montré que les LT
CD8+ sont plus nombreux dans l’amygdale naso-pharyngée que dans l’amygdale tubaire
[113]. Dans l’appareil respiratoire du cheval, le nombre de cellules CD3+ diminue
progressivement de la partie supérieure vers la partie inférieure [15]. Cependant, chez le fœtus
équin, les LT sont peu nombreux dans l’appareil respiratoire et il n’y a pas de variation
suivant l’étage de l’appareil respiratoire [15].
L’application de la technique à l’immuno-peroxydase et l’utilisation d’anticorps
monoclonaux dirigés contre les marqueurs cellulaires des lymphocytes a permis à Brinsko de
montrer en 2006 que les LT sont abondants dans l’oviducte de la jument, avec une forte
proportion de CD8+ et un nombre plus faible de CD4+ [31].
b) L’activation des lymphocytes T
Les lymphocytes T subissent une présentation antigénique au sein des structures
lymphoïdes organisées. Ils acquièrent alors leur capacité de migration dans les muqueuses,
qui dépend de plusieurs molécules d’adressage et de reconnaissance membranaire, ce que
nous verrons dans la partie suivante. Les lymphocytes T activés arrivant au niveau des sites
effecteurs muqueux sont encore à l’état fonctionnellement immature. Des signaux
complémentaires apportés par les CPA sont nécessaires :
- l’interaction TCR/CD3 avec le complexe formé par le CMH de la CPA et le
peptide qu’elle présente
- l’interaction avec les molécules de co-stimulation, notamment CD80 et CD86.
Dans les muqueuses, la présence de TGF-β dans l’environnement cytokinique induit
l’expression par le LT d’intégrine αEβ7, qui reconnait la cadhérine E des cellules épithéliales
[84]. La fonction exacte de cette intégrine n’est pas connue mais elle permettrait la rétention
des LT activés dans les muqueuses [106].
Les LT CD4+ peuvent induire ensuite une réponse immunitaire Th1, à médiation
cellulaire, ou Th2, à médiation humorale, selon les signaux qu’ils ont reçus et le contexte
cytokinique les environnant. Les cellules dendritiques muqueuses jouent un rôle majeur dans
l’orientation de la réponse immunitaire.
Au niveau muqueux, les cellules dendritiques orientent généralement la réponse
immunitaire vers une réponse Th2, via la sécrétion d’IL-4 et d’IL-10, et surtout la non30
expression d’IL-12 [98, 199]. Chez le cheval, ces mécanismes ont été beaucoup étudiés en ce
qui concerne la pousse, ou Recurrent Airway Obstruction [55], la rhodococcose [124] ou les
infestations parasitaires [60]. Ces trois entités pathologiques font intervenir le système
immunitaire muqueux en premier lieu. Les LT Helper 2 activent et attirent les cellules
immunitaires (surtout les plasmocytes dans ce cas) par la sécrétion des cytokines IL-4, IL-5,
IL-9 et IL-13 [110].
L’orientation vers une réponse Th1 est induite majoritairement par la production d’IL-12
par les DC. Les LT Helper 1 sécrètent ensuite principalement l’IFNγ et le TNFβ [155].
Dans l’appareil génital, une réponse Th1 est induite par les cellules dendritiques
Langerin- et c’est plutôt une réponse dite Th17 qui est induite par les cellules de Langerhans
muqueuses de l’appareil génital dans les noeus lymphatiques (NL), via un profil cytokinique
majoritaire d’IL-17 [71, 177].
La figure 9 ci-dessous illustre la polarisation Th1 ou Th2 des lymphocytes muqueux.
Figure 9 : Polarisation Th1 ou Th2 des LT dans les muqueuses, d’après Neurath et al., 2002 [155]
La dérégulation des LT et notamment de leur apoptose est impliquée dans les mécanismes
physio-pathologiques de maladies de type allergique comme la RAO du cheval [151].
31
4) Les lymphocytes B muqueux
a) Les différents lymphocytes B et leur répartition dans les sites muqueux
C’est dans le système immunitaire muqueux que se trouve la plus grande partie de
l’activité lymphocytaire B de l’organisme. En effets 80 à 90% des plasmocytes sont
concentrés dans les muqueuses [27]. La plupart synthétisent des IgA polymériques (p-IgA)
associées à une chaine J.
Dans les structures lymphoïdes, on trouve principalement des lymphocytes B dans le
centre germinatif des follicules lymphoïdes du MALT, mais aussi dans la lamina propria des
muqueuses de l’organisme. Les MALT font office de réservoirs des LB de type 2,
lymphocytes mémoires et effecteurs, qui expriment à leur surface des IgA [28]. Les LB-2 sont
les lymphocytes B « conventionnels » de phénotype CD5-, par opposition aux LB-1 dits
« innés » de phénotype CD5+, présents surtout chez les nouveau-nés [5, 21]. Les LB-1 sont
capables d’auto-renouvellement et n’ont pas besoin de reconnaître un antigène donné pour se
multiplier. Chez la souris, ils expriment des IgM de faible affinité, capables de reconnaître
plusieurs antigènes. Ces lymphocytes innés produisent des anticorps naturels qui peuvent être
des auto-anticorps, mais de faible affinité pour les antigènes.
Les plasmocytes à IgA prédominent au niveau muqueux mais leur proportion et surtout la
proportion des autres phénotypes de plasmocytes varie suivant les sites, comme le montre la
figure 10 ci-dessous.
Figure 10 : Répartition des phénotypes de plasmocytes dans les sites effecteurs muqueux, d’après
Brandtzaeg et Johansen, 2005 [28]
Chez le cheval, les poches gutturales, situées au carrefour des voies respiratoires et
digestives, revêtent une importance particulière dans la réponse immunitaire muqueuse. Il a
été montré l’expression d’IgA dans la lamina propria de ces structures, dans et à la surface de
l’épithélium, mais également d’IgGa, IgGc (2 des trois sous-classes d’immunoglobulines G
chez le cheval [233]) et IgM [138]. Peu de LB intra-épithéliaux sont mis en évidence chez le
cheval [15].
32
La répartition des LB varie au sein d’un même site muqueux. Ainsi, on sait que chez le
cheval comme dans les autres espèces, les LB sont significativement plus nombreux dans les
régions entre les cryptes que dans les villosités intestinales [170]. Par ailleurs, on trouve
moins de LB dans l’amygdale tubaire que dans l’amygdale nasopharyngée [113], deux
structures de l’anneau de Waldeyer. Peut-être pourrait-on supposer une différence de fonction
entre ces deux organes, sans que cela ait été démontré à notre connaissance.
b) L’activation des LB
Les LB mémoires, au contact des cellules M, peuvent être stimulés via l’interaction avec
les molécules de co-stimulation CD80 et CD86, impliquées dans la présentation d’antigènes.
Les LB naïfs passent dans le follicule primaire à travers un réseau de cellules dendritiques
qui présentent les antigènes fixés par des IgM et IgG membranaires. Ils interagissent ensuite
avec les LT CD4+ de la périphérie du follicule puis réintègrent celui-ci et prolifèrent dans le
centre germinatif [125]. C’est dans ce centre germinatif qu’ont lieu les hypermutations
somatiques de la chaine V ainsi qu’une commutation de la chaine Cμ vers une chaine Cα
[125]. De plus, ces cellules synthétisent préférentiellement la chaine légère λ [125].
Les lymphocytes B activés migrent des sites inducteurs vers les sites effecteurs, suivant
les molécules d’adressage exprimées à leur surface et les cytokines les attirant lors de la
diapédèse, que nous développerons plus bas. Suivant le lieu de leur stimulation antigénique,
ces LB ont un tropisme préférentiel. Ainsi, les LB activés par les DC du GALT expriment
l’intégrine α4β7 qui reconnait MadCAM-1 et leur confèrent un tropisme intestinal [27]. La
figure 11 ci-dessous présente les principales caractéristiques phénotypiques des LB en
fonction de leur lieu d’induction et les intégrines et cytokines intervenant dans leur tropisme
intestinal ou respiratoire.
Figure 11 : Phénotypes des LB, intégrines et cytokines conditionnant leur tropisme pour le NALT ou le
GALT, d’après Brandtzaeg et Johansen, 2005 [28]
On note notamment la possibilité pour des LB induits dans le NALT ou le GALT de migrer dans la
muqueuse utérine, cervicale ou vaginale.
La commutation isotypique des LB activés vers le phénotype IgA se déroule dans les
centres germinatifs et est dépendante de l’interaction entre le CD40 des LB et son ligand
CD40L, exprimé à la surface des lymphocytes T CD4+. Cette commutation dépend en outre
de la présence de nombreuses cytokines et fait intervenir l’acide rétinoïque [134]. La figure 12
ci-dessous schématise ces interactions.
33
Figure 12 : Interactions membranaires et moléculaires conduisant à la commutation isotypique α des LB,
d’après Brandtzaeg et Johansen, 2005 [28]
5) Les immunoglobulines sécrétées au niveau des muqueuses
Comme nous l’avons vu dans la partie précédente, l’isotype d’immunoglobuline dominant
au niveau des muqueuses est l’isotype α. Les IgA sont les immunoglobulines produites en
plus grosse quantité au niveau des surfaces muqueuses et des sécrétions organiques. Il existe
cependant des variations interspécifiques importantes. Dans le colostrum équin par exemple,
ce sont les IgGb qui dominent [191] et non les IgA.
Cependant l’isotype γ est également important, notamment au niveau des muqueuses de
type 2 [97] et des sécrétions génitales. Dans l’appareil respiratoire du cheval, les plasmocytes
sécrétant des IgA sont en proportion décroissante par rapport à ceux sécrétant des IgG de la
partie supérieure vers la partie inférieure de l’appareil respiratoire [137], suggérant que
l’action des IgG est plus importante que celle des IgA dans les voies respiratoires inférieures.
Une étude de 1984 [234] portant sur les concentrations en immunoglobulines au niveau de
différentes surfaces muqueuses chez le cheval montre qu’il y a en moyenne 0,06 mg d’IgG
par mg de protéines totales contre 0,07 mg d’IgA par mg de protéines totales dans l’intestin.
Ce rapport est inversé dans les sécrétions utérines puisqu’en moyenne on observe 0,13 mg
d’IgG et 0,10 mg d’IgA par mg de protéines totales.
Nous développerons donc ici la structure et la fonction des IgA et IgG équines dans la
réponse immunitaire muqueuse.
a) Les immunoglobulines A
i. Structure des IgA
Les IgA sont caractérisées par la classe α du domaine constant de la chaine lourde [187].
Ce sont le plus souvent des IgA polymériques qui sont sécrétées au niveau des muqueuses
(dimériques ou tétramériques), la chaine J permettant la liaison des monomères d’IgA.
34
Les IgA sont composées de deux chaines lourdes α, reliées par des ponts disulfures
intercaténaires et de deux chaines légères κ ou λ, également liées aux chaines lourdes par des
ponts disulfures. La figure 13 ci-dessous illustre cette structure.
Lorsqu’elles sont sécrétées (S-IgA, pour IgA sécrétoire) elles comprennent également une
pièce sécrétoire qui est en fait un fragment de la partie externe du récepteur aux
immunoglobulines polymériques des cellules épithéliales (pIgR). Ce récepteur fixe les
immunoglobulines polymériques (IgA et IgM), mais aussi d’autres molécules, comme des
antigènes bactériens ou des cytokines [100].
Figure 13 : Structure des IgA. A gauche, mise en évidence de la pièce sécrétoire et à droite, visualisation
des chaines légères et lourdes, d’après Quintin-Colonna et Freyburger, 2006 (polycopié) [175]
ii. Fonction des IgA dans la réponse immunitaire muqueuse
Grâce à la pièce sécrétoire liée au fragment du pIgR, les IgA sont sécrétées activement au
niveau des muqueuses. En effet, le pIgR est exprimé à la surface basolatérale des cellules
épithéliales puis est internalisé par endocytose, qu’il ait fixé ou non une immunoglobuline. Il
traverse ensuite la cellule épithéliale et est excrété dans la lumière de l’organe soit libre, soit
en tant que pièce sécrétoire d’une IgA ou d’une IgM. La figure 14 ci-dessous schématise ce
mécanisme. L’expression du pIgR peut être augmentée par l’action de cytokines et des
œstrogènes chez la femelle [184].
35
Figure 14 : Excrétion active des IgA et des IgM à la surface de l'endothélium, d’après Brandtzaeg et
Johansen, 2005 [28]
La figure schématise également la sécrétion passive des IgG à travers les épithéliums.
Dans l’appareil génital femelle comme dans les autres organes, les IgA protègent la
muqueuse de plusieurs manières :
- les S-IgA participent au contrôle de la flore commensale et pathogène en fixant les
antigènes dans la lumière, en inhibant l’adhérence et l’entrée de micro-organismes
et de macro-molécules et en neutralisant les adhésines bactériennes, les toxines et
les virus [184],
- les IgA intracellulaires exercent une protection intraépithéliale car elles peuvent
fixer les micro-organismes situés dans les cellules épithéliales,
- elles contribuent également à épurer la lamina propria car elles peuvent y fixer des
antigènes, qui seront ensuite excrétés dans le milieu extérieur à travers la cellule
épithéliale,
- leur fixation sur leur récepteur RFcα (le récepteur au fragment Fc de la chaine α)
permet l’induction de la phagocytose par les cellules myéloïdes concernées (ce
récepteur membranaire aux IgA est le marqueur cellulaire CD89, isolé dans
l’espèce équine en 2005, il se lie à la fois aux IgA sériques et aux S-IgA [153]),
- elles possèdent une action anti-inflammatoire, via la suppression de la production
de médiateurs du complément et l’inhibition de la phagocytose complémentdépendante et de la libération de molécules pro-inflammatoires [83].
Cette activité anti-inflammatoire est capitale dans le maintien de l’intégrité de la
muqueuse, constamment exposée aux antigènes. Cela revêt une importance particulière dans
l’appareil génital où la présence de sperme induit une inflammation qui pourrait nuire à la
fécondation, comme nous le verrons plus loin.
36
iii. Les IgA et la vaccination
L’efficacité de la réponse IgA muqueuse la rend particulièrement intéressante dans le
développement de vaccin dans l’espèce équine, principalement contre les maladies de
l’appareil respiratoire, si nombreuses et d’importance économiques et sportives [92].
Plusieurs études ont été menées chez le Cheval pour mesurer la réponse immunitaire
muqueuse et notamment la production d’IgA muqueuses après immunisation. Ainsi, après
immunisation intra-nasale contre le virus de l’influenza A [195], ou la bactérie Streptococcus
equi [79], on observe une réponse IgA muqueuse dans les voies respiratoires supérieures,
mais pas après une immunisation intramusculaire contre la protéine M-like de S. equi [190].
De même, une réponse IgA muqueuse est observée après inoculation du virus EHV-1 mais
pas avec une souche atténuée ou inactivée [30]. Cela montre l’importance de l’antigène utilisé
et du lieu d’induction de la réponse immunitaire. Les pistes de recherche sont donc
nombreuses à ce sujet.
b) Les immunoglobulines G
Chez le cheval, 7 sous-classes d’immunoglobulines G ont pu être identifiées [222]. Il
s’agit des IgG1 (ou IgGa), IgG2 (ou IgGc), IgG3 (ou IgG(T) car présentes en grande quantité
chez les chevaux qui produisent le sérum antitétanique), IgG4 (ou IgGb) et les IgG5, 6 et 7.
Cette découverte ne date que de 2004, c’est pourquoi auparavant la bibliographie fait
référence uniquement aux IgGa, b, c et (T) chez le cheval.
Les IgG sont constituées de deux chaines lourdes γ appariées et liées à deux chaines
légères κ ou λ. La chaine lourde est constituée des parties constantes CH 1, 2 et 3 et d’une
partie variable VH. Les chaines légères sont formées d’une partie constant CL et d’une partie
variable VL (figure 15) [63]. Le fragement Fc est formé par les parties CH2 et CH3 après
clivage par la pepsine.
Figure 15 : Structure d'une IgG, d'après Day et Schultz, 2011 [63]
37
Les immunoglobulines G occupent une part non négligeable dans la protection de
l’organisme au niveau des muqueuses .Chez le poulain de moins de 14 jours, il a été montré
que ce sont les sous-classes IgGa et IgGb qui dominent dans les sécrétions nasales, alors que
chez l’adulte et le poulain de plus de 14 jours, ce sont les IgA [191]. La production endogène
d’IgGb n’a pas été mise en évidence avant 63 jours de vie. Il s’agirait donc d’anticorps
maternels. Par ailleurs, suivant le site muqueux, les IgG peuvent avoir une part plus
importante. Ainsi, on retrouve plutôt des IgG dans la lamina propria des cavités nasales et au
niveau des cellules glandulaires, et les plasmocytes à IgG sont plus nombreux dans l’appareil
respiratoire profond que les plasmocytes à IgA [136].
38
C. LA COMMUNICATION ENTRE LES SITES MUQUEUX
1) Les systèmes de circulation
Nous avons vu qu’au cours des différentes phases de la réponse immunitaire, les cellules
immunitaires migrent des sites inducteurs vers les sites effecteurs. Au cours de leur parcours,
ces cellules, principalement les lymphocytes, empruntent deux systèmes de circulation : le
système lymphatique puis le réseau sanguin. En effet les lymphocytes quittent les sites
inducteurs du MALT via le réseau lymphatique, gagnent les nœuds lymphatiques et rejoignent
la circulation sanguine au niveau du canal thoracique, qui fusionne avec la veine cave
crâniale. Les lymphocytes circulants gagnent ensuite les sites effecteurs muqueux en passant
par les HEV (High Endothelial Veinules) situées dans les aires inter-folliculaires du MALT.
a) Le système lymphatique
Les poumons, la peau et les intestins sont les organes dans lesquels le système
lymphatique est le plus actif. Ce sont aussi les organes les plus exposés à l’environnement
[164].
Chez le cheval, le système lymphatique muqueux a été beaucoup étudié au niveau
intestinal [127, 128, 158, 159]. En effet, l’une des particularités anatomiques du cheval est
d’avoir un côlon ascendant et un cæcum de très grande taille, d’où l’importance du drainage
lymphatique de ces organes. On compte plusieurs milliers de nœuds lymphatiques drainant la
lymphe provenant des intestins [158]. La circulation lymphatique efférente du MALT
commence dans la lamina propria par des canaux pré-lymphatiques intercellulaires formant
un plexus de sinus lymphatiques dans la lamina propria autour des follicules [128]. Ces sinus
constituent la seule porte d’entrée à la circulation générale pour les lymphocytes qui migrent à
partir du GALT. Les vaisseaux circulent dans le tissu inter-folliculaire entre les structures des
ILF et des LGC (complexes lympho-glandulaires du côlon). Ces vaisseaux transportant la
lymphe provenant de la paroi intestinale circulent ensuite dans la sous-muqueuse. Ils
possèdent des valves [128] et aboutissent à des nœuds lymphatiques dits primaires formant
des groupes [158]. Les vaisseaux lymphatiques efférents aux nœuds lymphatiques primaires
forment un réseau au voisinage immédiat des groupes de NL. Dans ce réseau, on peut
observer la présence de ramifications et d’anastomoses. Les vaisseaux s’enroulent les uns
autour des autres et forment parfois des boucles recirculantes. De 2 à 9 vaisseaux
lymphatiques [158] rejoignent ensuite les nœuds lymphatiques secondaires et les vaisseaux
lymphatiques provenant d’un même groupe de NL primaires rejoignent généralement plus
d’un NL secondaire. La complexité de cette circulation permet un mélange de la lymphe
provenant de différentes parties de l’intestin et de plusieurs nœuds lymphatiques,
potentialisant ainsi la réponse immunitaire dans les NL [158]. La paroi des vaisseaux
lymphatiques est recouverte de cellules musculaires lisses et de fibres élastiques, leur
conférant une capacité de contraction intrinsèque, ce qui permet la bonne circulation de la
lymphe provenant des intestins du cheval.
b) La circulation sanguine : adressage spécifique des lymphocytes dans les HEV
Les HEV sont situées dans les aires inter-folliculaires T dépendantes essentiellement. Les
cellules endothéliales expriment à leur surface plusieurs marqueurs de ciblage tissulaire
reconnus par les lymphocytes, appartenant à la famille des cytokines, des intégrines et des
sélectines.
39
Dans les muqueuses, les interactions entre les récepteurs membranaires des lymphocytes
et ces molécules d’adressage spécifiques sélectionnent les cellules qui vont pénétrer dans le
site muqueux et dirigent les lymphocytes vers le site effecteur où ils seront actifs.
L’expression de ces intégrines, sélectines et cytokines dépend donc du tissu.
Les lymphocytes, une fois attirés, traversent la paroi endothéliale par diapédèse,
mécanisme faisant d’abord intervenir des phases de liaison, de rolling et d’adhésion avant la
traversée de la paroi endothéliale.
Dans les HEV, les cellules endothéliales sécrètent les chimiokines CCL19 et CCL21 qui
attirent les lymphocytes possédant le récepteur membranaire CCR7. La L-sélectine exprimée
par les lymphocytes reconnait PNAd (Peripheral Node Adressin) dans les nœuds
lymphatiques périphériques (NLP), MadCAM-1 (Mucosal Adressin Cell Adhesion Molecule)
dans l’intestin et VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule) dans les autres sites muqueux
et les sites systémiques [26]. Elle reconnaitrait également l’endomucine, une sialomucine
sécrétée par les cellules endothéliales des HEV [102]. Ces molécules d’adressage sont
exprimées à la surface des cellules endothéliales. MadCAM-1 interagit aussi avec l’intégrine
α4β7 des lymphocytes. L’interaction des cytokines CCL19 et CCL21 avec leur récepteur
active les intégrines lymphocytaires et permet une adhésion du lymphocyte. L’intégrine α4β7
activée se lie avec une forte affinité à MadCAM-1 au niveau intestinal. Dans les HEV des
NLP, les signaux d’adressage sont différents. La figure 16 ci-dessous illustre ces interactions
moléculaires en fonction du site.
40
Figure 16 : Interactions moléculaires intervenant dans la migration lymphocytaire, (à gauche, dans les
nœuds lymphatiques périphériques et les sites systémiques et à droite dans les sites muqueux intestinaux),
d’après Bono et al., 2007 [26]
L’expression des intégrines à la surface des lymphocytes dépend des organes et du site
inducteur où a lieu la stimulation antigénique. On comprend bien ainsi le tropisme préférentiel
des lymphocytes pour tel ou tel site effecteur muqueux.
Dans l’intestin, l’interaction entre l’intégrine lymphocytaire αEβ7 et la cadhérine E
exprimée par les cellules de l’endothélium intestinal permet la rétention des lymphocytes
mémoires et effecteurs dans l’épithélium [106].
2) Le concept de système immunitaire muqueux commun
Cette notion est née à la fin des années 70 quand McDermott et Bienenstock ont montré
que des réponses immunitaires induites par un site muqueux peuvent entrainer une réponse
immunitaire muqueuse à d’autres localisations de l’organisme [132, 133]
41
L’existence de ce CMIS (Common Mucosal Immunologic System) explique les liens entre
les sites inducteurs et effecteurs muqueux et ouvre la voie à la recherche de vaccins muqueux,
pour lesquels la réponse immunitaire attendue ne serait pas induite sur le site effecteur mais
ailleurs dans l’organisme, pour des facilités d’administration (vaccins oraux ou nasaux ciblant
l’appareil génital par exemple, ou plus communément des vaccins nasaux ciblant l’arbre
pulmonaire). Ainsi, plusieurs vaccins nasaux contre des maladies touchant préférentiellement
les poumons existent ou sont en cours de développement chez le cheval. On trouve ainsi des
vaccins contre le virus de l’influenza [129, 208] ou contre la rhodococcose [126].
42
D. LES
PRINCIPALES
DIFFÉRENCES
D’AVEC
LA
RÉPONSE IMMUNITAIRE SYSTÉMIQUE
Outre quelques différences d’ordres histologique et structurel (les structures lymphoïdes
muqueuses ne sont pas capsulées, contrairement aux structures lymphoïdes systémiques), il
existe des différences fonctionnelles entre la réponse immunitaire muqueuse et la réponse
immunitaire systémique. Ces différences sont liées principalement à des signaux différents
envoyés et reçus par les cellules (marqueurs cellulaires et cytokines). Il en résulte une
différence dans l’orientation de la réponse immunitaire et dans les effecteurs de celle-ci. Par
ailleurs, suivant les espèces et les organes, la présence des structures lymphoïdes muqueuses
est inductible par une stimulation antigénique [11] et n’est pas toujours intrinsèque.
1) Des différences de signalisation
Les cellules dendritiques muqueuses, nous l’avons vu, sécrètent principalement les
interleukines 6 et 10, du TGF-β [97], mais aussi de l’acide rétinoïque [134]. Les cellules
dendritiques systémiques, quant à elles, sécrètent plus abondamment de l’IL-12 et du TNF-α,
et ne sécrètent pas d’acide rétinoïque.
Les lymphocytes muqueux n’expriment pas les mêmes intégrines et les mêmes récepteurs
aux cytokines que ceux induits dans le système immunitaire systémique. Les cellules
endothéliales du site de diapédèse des lymphocytes n’expriment pas non plus les mêmes
molécules. Le tableau 4 ci-dessous regroupe les principales différences.
Tableau 4 : Principales différences des cytokines et molécules d'adressage tissulaire entre réponse
immunitaire muqueuse et réponse immunitaire systémique, d’après Bono et al., 2007 [26], Brandtzaeg et
Johansen, 2005 [28], Iwasaki, 2007 [97] et MacPherson et Uhr, 2004 [134]
SYSTEME IMMUNITAIRE MUQUEUX
SYSTEME IMMUNITAIRE SYSTEMIQUE
Cytokines sécrétées par les cellules dendritiques
IL-6, IL-10, TGF-β, acide rétinoïque
IL-12, TNF-α
Récepteurs cytokiniques des lymphocytes / Cytokines endothéliales reconnues
CCR9 / CCL25
CCR4, CCR10 / CCL17, CCL27
Intégrines exprimées par les lymphocytes
α4β7, αEβ7 (β7- intégrines)
α4β1, LFA-1
Molécules endothéliales dans les HEV
PNAd, VCAM-1, ICAM-1 et ICAM-2
MadCAM-1 *, ICAM-1, ICAM-2
E-sélectine et P-sélectine dans les veinules postcapillaires
* vrai dans l’intestin seulement. Dans les autres sites muqueux, on trouve VCAM-1.
43
2) La conséquence : une orientation et des effecteurs différents de la réponse
immunitaire
Dans les conditions physiologiques, les cytokines sécrétées par les cellules dendritiques
muqueuses, surtout en ce qui concerne l’intestin et les poumons orientent la réponse
immunitaire vers une réponse Th2 [60, 98, 199]. Les cellules dendritiques du système
immunitaire systémique ou des structures lymphoïdes secondaires non muqueuses, telle que la
rate, sécrètent de l’IL-12 lorsqu’elles sont dans les mêmes conditions que les DC muqueuses
[97]. La réponse immunitaire induite est donc préférentiellement de type Th1. Par ailleurs,
nous avons vu plus haut que les DC muqueuses induisent un état de tolérance vis-à-vis de la
flore commensale et des nutriments dans l’intestin, ou des spermatozoïdes et du fœtus dans
l’appareil génital femelle.
Au niveau des muqueuses, nous avons vu que la réponse humorale est très
majoritairement une réponse IgA. Au niveau systémique, c’est la réponse IgG qui domine.
Dans le sérum équin, une étude de 2009 sur la répartition des isotypes d’immunoglobulines
montre qu’il y a environ 200 mg/dL d’IgA contre plus de 2700 mg/dL d’IgG [64].
Cependant, nous allons voir plus loin que dans l’appareil génital de la jument, la réponse
IgG semble prédominante, avec des évidences d’une production locale.
44
DEUXIÈME PARTIE : LES
PARTICULARITÉS DE LA RÉPONSE
IMMUNITAIRE MUQUEUSE DANS
L’APPAREIL GÉNITAL DE LA JUMENT
NON GESTANTE
45
46
A. LE ROLE DE LA CONFORMATION ANATOMIQUE
DANS LA PROTECTION DE L’APPAREIL GÉNITAL
1) Conformation anatomique de l’appareil génital de la Jument
a) Conformation externe
La vulve de la jument est formée de deux lèvres délimitant une fente vulvaire. Ces deux
lèvres se réunissent en commissures : une commissure ventrale et une commissure dorsale. La
commissure ventrale est située au-dessus de l’arcade ischiatique [16]. La commissure dorsale
est à moins de 5 cm au-dessus du plancher du bassin chez les juments normales. En écartant
les lèvres de la vulve, on tombe sur la fosse du clitoris, qui loge le clitoris enveloppé par un
pli muqueux appelé le prépuce du clitoris [65]. La figure 17 ci-dessous représente la vulve.
Figure 17 : Vulve et périnée de la Jument, d'après Barone, 1978 [16]
b) Conformation interne
Le vagin, long de 20 à 25 cm, est séparé du vestibule du vagin par l’anneau vestibulaire
qui forme un pli muqueux transversal. Le vestibule du vagin mesure 10 à 15 cm [65]. Le
vagin est intra-pelvien, seule sa partie crâniale est recouverte par le péritoine. Il est dorsal à la
vessie et à l’urètre et ventral au rectum. Le vagin est parcouru de plis longitudinaux.
Le vagin se termine crânialement par le col du vagin, ou cervix. Celui-ci se trouve dans la
cavité pelvienne et repose généralement sur la vessie [37]. Il mesure de 5 à 7,5 cm de long et
4 à 5 cm de diamètre [22]. On le reconnait aisément à la palpation transrectale par sa
consistance ferme. Il est fermé durant le diœstrus et la gestation. Ses plis longitudinaux lui
permettent de se dilater lors du coït ou lors du passage du fœtus.
L’utérus de la jument est formé du corps mesurant une vingtaine de centimètres de long et
de deux cornes de 18 cm de long en moyenne [65]. L’utérus est suspendu dans la cavité
abdominale par le mésometrium, un méso court s’insérant sur le bord dorsal des cornes. En
47
dehors des périodes de gestation, la lumière de l’utérus est presque virtuelle, oblitérée par les
plis endométriaux qui sont longitudinaux.
Les oviductes, ou trompes utérines, sont dans la continuité des cornes utérines. Ce sont de
longs conduits tortueux d’environ 20 à 30 cm de long. Leur épithélium est recouvert de cils
produisant un courant dirigé vers l’utérus. Les oviductes sont composés de trois parties [22] :
- l’isthme, portion étroite assurant la connexion avec la corne utérine,
- l’ampoule, partie dilatée,
- l’infundibulum, en forme d’éventail, relié à la fosse ovulatoire de l’ovaire par la
fimbria ovarica.
Chez la jument, l’ovaire mesure 7à 8 cm de long et 3 à 4 cm d’épaisseur [22]. Ils
comportent une fosse ovulatoire et sont suspendus par le mésovarium, qui forme avec le
mésometrium le ligament large.
La figure 17 ci-dessous est une vue dorsale de l’appareil génital de la jument.
Figure 18 : Vue dorsale de l'appareil génital de la jument, d'après Budras et al., 2003 [37]
2) Les barrières anatomiques
La conformation anatomique de l’appareil génital de la jument entraine l’existence de
trois barrières anatomiques protégeant l’utérus de l’entrée de micro-organismes.
a) La vulve
La première barrière est formée par les lèvres de la vulve [22, 94]. Une mauvaise
conformation de celle-ci ou du périnée prédispose la jument concernée aux infections de
l’utérus [90]. En effet, chez une jument normale, la vulve est bien verticale et ne permet pas
l’entrée d’air ou de débris fécaux dans le vestibule du vagin. Cependant, chez les juments en
48
mauvais état corporel, chez les vieilles juments et chez les juments avec une mauvaise
conformation, le rectum peut être tiré crânialement et la commissure dorsale des lèvres peut se
retrouver à plus de 5 cm au-dessus du plancher du bassin, ce qui horizontalise la vulve et
permet l’aspiration d’air, ou la chute de matières fécales dans le vagin [22, 94] (figure 19).
Les juments concernées souffrent alors de pneumo-vagin et de vaginite de manière chronique.
Par ailleurs, les lèvres de la vulve contiennent des fibres musculaires permettant une
fermeture quasi hermétique de la vulve [22].
Figure 19 : Mauvaise conformation vulvaire chez une jument âgée, d'après Blanchard et al., 2003 [22]
b) L’anneau vestibulaire
La seconde barrière est formée par l’anneau vestibulaire. Celui-ci est situé à la jonction
entre le vestibule et le vagin, en arrière de l’abouchement de l’urètre [22]. Cet anneau, formé
d’un pli muqueux transversal, en étant relié aux muscles constricteurs de la vulve et du vagin,
permet une fermeture de l’entrée du vagin. Il en résulte une moindre pénétration des débris
fécaux et de l’air dans le vagin. Cependant, l’efficacité de cette barrière est compromise
lorsqu’un pneumo-vagin est présent, car l’anneau se ferme moins bien [22].
c) Le col du vagin
La troisième barrière est formé par le cervix [22, 93]. En effet, en dehors de la période
d’œstrus pendant laquelle il est moins tonique, le col du vagin est fermé et la lumière du canal
cervical est virtuelle. Il est formé de fibres musculaires circulaires assurant la contraction du
col et sa fermeture. Cependant, il ne comporte que des plis longitudinaux et pas de plis
transversaux, ce qui rend l’utérus plus facile d’accès, tant pour le manipulateur que pour les
micro-organismes [22], en comparaison avec l’espèce bovine notamment. Une étude sur
l’histo-morphologie du col du vagin amis en évidence dans la lamina propria du col un réseau
vasculaire dense surtout composé de veines et veinules [93]. Les auteurs émirent l’hypothèse
que ce plexus veineux agirait comme un corps caverneux, renforçant ainsi la capacité du
cervix à fermer l’entrée de l’utérus.
L’épithélium du col du vagin est formé d’au moins deux types cellulaires : des cellules en
gobelets sécrétrices de mucus et des cellules ciliées [93]. Les cils entretiennent un courant
49
dirigé vers l’extérieur, permettant une élimination des déchets cellulaires et des microorganismes. L’épais mucus sécrété agit comme un bouchon pendant le diœstrus et la gestation
[22].
50
B. LES EFFECTEURS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE
INNÉE DANS L’UTÉRUS DE LA JUMENT
1) La clairance utérine
La paroi de l’utérus comporte une couche musculeuse appelée myomètre. De ce fait,
l’utérus est capable de se contracter. Cette capacité est bien sûr fondamentale lors du part,
mais elle permet également au tractus génital d’éliminer les débris cellulaires, les produits de
l’inflammation et les bactéries [116, 117, 161, 210, 212]. Les contractions utérines sont
stimulées par la prostaglandine F2α (PGF2α) libérée lors d’inflammation utérine [210].
Une étude de 1993 permet d’apporter des précisions sur l’activité électrique et les
contractions du myomètre [217]. L’intensité des contractions dépend de la localisation dans
l’utérus. Elles sont plus fortes dans le milieu de la corne utérine et plus faible à la base du
corps. Cela permet de créer un flux dirigé vers la sortie de l’utérus et le milieu extérieur ; la
clairance utérine en est plus efficace.
Cependant, il a été montré par Nikolakopoulos et Watson que si les contractions utérines
sont essentielles à l’élimination du liquide utérin contenant déchets (cellules mortes, plasma
séminal, spermatozoïdes morts) et produits de l’inflammation (molécules pro-inflammatoires
et cellules immunitaires mortes), elles le sont moins à l’élimination des bactéries [161]. Leur
étude a été réalisée sur un lot de juments saines, considérées comme résistantes aux infections
(c’est-à-dire qu’elles ne présentaient pas d’endométrite après une insémination, nous y
reviendrons plus loin). Une suspension de Streptococcus zooepidemicus a été instillée dans
l’utérus pour mimer une infection bactérienne de l’utérus, d’abord lors d’un cycle sexuel de
contrôle, puis lors d’un cycle durant lequel les contractions utérines étaient bloquées par le
clenbutérol, un agoniste des récepteurs β2-adrénergiques. Il y avait bien une quantité de
liquide utérin plus importante durant le cycle 2 mais pas de différence de turbidité du liquide,
du nombre de cellules par millilitre ou de vitesse de croissance bactérienne comparé avec le
cycle témoin.
Cependant, il a été montré à plusieurs reprises que les juments ayant des contractions
utérines retardées ou de faible amplitude sont plus sensibles aux infections utérines [94, 210,
212]. Les contractions utérines sont donc un facteur important de la protection muqueuse de
l’utérus mais elles ne suffisent pas.
Nous verrons en outre, dans la partie consacrée à l’action des hormones sexuelles, que
celles-ci sont impliquées dans la régulation des contractions utérines.
2) L’activité antibactérienne des sécrétions génitales
a) Le mucus cervical
Le mucus cervical est produit par des cellules glandulaires spécialisées de l’endocervix :
les cellules en gobelets [93]. Ce mucus est composé de polymères glucidiques et de
glycoprotéines polymérisées. Ce tapis de mucopolysaccharides est retrouvé au niveau de
toutes les muqueuses du règne animal. Le mucus cervical de la jument n’a été l’objet que de
peu d’études dont celles de Causey en 2007 [41]. La composition de ce mucus est proche de
celle rencontrée dans les autres espèces de mammifères, dont l’Homme et la bibliographie
concernant le mucus cervical chez la Femme est fournie.
51
La composition du mucus est dépendante du stade du cycle sexuel mais il contient en
moyenne 95% d’eau. La matière sèche principale est constituée de mucopolysaccharides et on
trouve environ 1,1% de protéines [150] dont des globulines et de l’albumine provenant du
plasma sanguin [188].
Les glycoprotéines du mucus sont reliées entre elles par des ponts disulfures et forment un
maillage de fibrilles piégeant les débris cellulaires, les complexes immuns et les microorganismes [18]. Les cellules ciliées de la muqueuse entretiennent un flux descendant
permettant, en association avec les contractions utérines, d’évacuer ces éléments figurés
piégés dans le mucus et participent ainsi à l’aseptisation des voies génitales [41, 93].
L’importance de ce flux muco-ciliaire est bien connu dans le développement de maladies
respiratoires comme les broncho-pneumonies et pleuropneumonies dans l’espèce équine
[176].
b) Les facteurs humoraux innés
Les sécrétions génitales contiennent, outres des immunoglobulines, plusieurs protéines
ayant une action délétère sur les bactéries : le Secretory Leucocyte Protease Inhibitor (SLPI),
du lysozyme, des défensines et de la lactoferrine [18]. Il a été montré que le liquide utérin de
juments saines cyclées inhibent la croissance de colonies bactériennes [198].
Ces molécules, si elles ont fait l’objet de nombreuses recherches en médecine humaine
[69, 163], sont toutefois peu connues dans l’espèce équine. Cependant, compte tenu des
similitudes entre les appareils génitaux des mammifères, il est tentant de penser que les
mécanismes d’actions de ces facteurs humoraux sont proches.
i.
Le SLPI
Le Secretory Leucocyte Protease Inhibitor est une protéine régulatrice de l’activité de
l’élastase et de la cathepsine G sécrétées par les granulocytes neutrophiles [206], molécules
essentielles à la phagocytose, mais ayant également un effet protéolytique néfaste sur les
tissus dans lesquels elles sont présentes. Il est rencontré dans les sécrétions muqueuses
salivaires [206] et dans le tractus génital [18, 69, 163]. Il est produit par les cellules
épithéliales.
Chez l’Homme, le SLPI est connu pour avoir un effet inhibiteur de l’entrée du Virus de
l’Immunodéficience Humaine (VIH) dans les lymphocytes et monocytes [163]. L’action
antivirale de cette molécule n’a pour l’instant pas été montrée chez le cheval, ni son
implication dans la protection immunitaire innée de l’utérus. Toutefois sa présence est bien
connue dans le tractus génital d’autres mammifères comme le rat [45].
L’action inhibitrice du SLPI envers l’élastase des neutrophiles est importante dans la
protection de l’utérus. En effet, l’élastase libérée par les neutrophiles lors d’inflammation ou
d’infection utérine clive l’élastine, dégrade le collagène, la fibronectine et la laminine, quatre
molécules structurales essentielles, ainsi que les protéoglycanes, composant du mucus [206,
220]. Cette cascade protéolytique entraîne une perte de l’intégrité et de l’étanchéité de
l’épithélium muqueux génital, ainsi qu’une diminution de l’efficacité du mucus, rendant le
tractus génital plus sensible aux agents pathogènes. En outre, nous avons vu plus haut que le
SLPI est également impliqué dans la tolérance de l’organisme vis-à-vis de la flore
commensale [185]. Par son activité régulatrice des effets néfastes de l’inflammation, le SLPI
contribue à la protection immunitaire muqueuse.
52
ii. La lactoferrine
La lactoferrine est une glycoprotéine de la famille des transferrines dont les activités
antibactériennes et immuno-modulatrices sont bien décrites. Elle a été isolée dans l’endomètre
de la jument en 2006 [108]. La lactoferrine y est exprimée dans l’épithélium glandulaire, dans
l’épithélium luminal (en plus faible quantité) et dans les granules secondaires des neutrophiles
(cf infra).
La lactoferrine a tout d’abord une activité bactériostatique : elle possède une forte affinité
pour le fer libre et chélate celui-ci [17], privant ainsi les bactéries d’une molécule essentielle à
leur croissance [12]. Elle possède également une activité bactéricide sur les bactéries Gram
négatif et Gram positif, conférée par une région en boucle de 18 acides aminés formée par un
pont disulfure entre deux molécules de cystéine [19]. Enfin, la lactoferrine est également
impliquée dans la régulation de la réponse immunitaire. Il a été montré qu’elle inhibe la
libération des cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-2 par les cellules
mononuclées [59] ainsi que la production d’IL-6 [88] grâce à son affinité pour le LPS des
bactéries, qui, une fois lié à la lactoferrine, ne peut plus se lier à son récepteur CD14 à la
surface des monocytes et activer la libération d’IL-6 par ces derniers. La lactoferrine exerce
ainsi un rétrocontrôle négatif sur l’activité et le recrutement des leucocytes.
iii. Les défensines
Les défensines sont une famille de petites protéines cationiques de 3,5 à 4,5 kDa [243],
composées de trois feuillets β [239] maintenus par des ponts disulfures et participant à la
réponse immunitaire innée grâce à leurs propriétés antibactériennes, antifongiques et
antivirales [107]. Chez les mammifères, on compte trois sous-familles distinctes : les αdéfensines, les β-défensines et les θ-défensines [35] selon l’organisation des ponts disulfures
entre les molécules de cystéines dans le peptide.
Le répertoire de ces défensines est bien détaillé chez l’Homme et la souris [141]. Ces
« antibiotiques endogènes » présentent des similarités structurales entre les espèces de
mammifères avec la conservation de la position de 6 molécules de cystéine dans le peptide
[244].
Chez le cheval, le répertoire des défensines dans l’appareil génital est méconnu, mais ces
molécules ont été toutefois mises en évidence à plusieurs niveaux dans l’organisme. On
trouve notamment dans l’intestin l’expression de pas moins de 38 transcrits d’ARN pour les
α-défensines, dont au moins 20 codent pour des peptides fonctionnels [35]. Elles sont
produites par les granulocytes neutrophiles et les cellules de Paneth. Les β-défensines sont
produites dans les glandes apocrines et sébacées [245, 246] ainsi que dans le foie [61].
Le mode d’action des défensines est varié. Leur libération est stimulée par le LPS
bactérien et le TNF-α [243]. Grâce à leur petite taille, leur propriété amphotère et leur charge
positive, elles sont capables de s’attacher et de s’insérer dans la bicouche des phospholipides
de la membrane plasmique des micro-organismes et d’y former des pores, faisant éclater la
cellule ou la particule virale enveloppée visée [32].
Il existe de nombreux autres peptides antimicrobiens, tel que le lysozyme. Si ceux-ci ont
fait l’objet de nombreuses études chez l’Homme, leur implication dans la réponse immunitaire
innée, notamment dans le tractus génital, est méconnue chez le cheval.
iv. Les protéines de surfactant
Il existe 4 types de surfactant qui ont d’abord été mis en évidence dans les poumons. Les
protéines de surfactant appartiennent à la famille des collectines, une sous-famille de lectines
de type C. Les protéines de surfactant A et D (SP-A et SP-D) sont hydrophiles (contrairement
53
aux SP-B et C qui sont lipophiles) et ont un poids moléculaires de respectivement 34 à 36 kDa
et 43 kDa. Ces molécules sont présentes à d’autres niveaux dans l’organisme. Ainsi, SP-A et
SP-D ont été mises en évidence à tous les niveaux de l’appareil génital de la jument par
immuno-histochimie et Western Blot [103].
Les SP-A et D sont ainsi présentes dans les ovaires et à la surface des cellules épithéliales
des oviductes. On les trouve aussi dans l’endomètre, sur les cellules épithéliales et dans les
glandes tubulaires. Dans le cervix, ou col du vagin, elles sont également mises en évidence
sur l’épithélium et dans les cellules des glandes. Elles tapissent de la même façon l’épithélium
vaginal et on en rencontre dans le stratum corneum de la vulve ainsi que dans les glandes
sébacées entourant cette dernière. [103]. Il est intéressant de noter que ces protéines de
surfactant sont plus concentrées au niveau de la vulve et du vagin, porte d’entrée de l’appareil
génital, et de moins en moins concentrées lorsqu’on remonte dans les voies génitales. En
outre, leur localisation préférentielle sur les surfaces épithéliales confère un avantage
stratégique aux défenses immunitaires.
En effet, ces protéines SP-A et SP-D font partie des effecteurs de la réponse immunitaire
innée. Appartenant à la famille des lectines, elles sont impliquées dans la reconnaissance des
pathogènes et dans les interactions cellulaires conduisant à leur neutralisation. Outre une
propriété antibactérienne directe par augmentation de la perméabilité membranaire des
bactéries [241], elles ont des propriétés opsonisantes, c’est-à-dire qu’elles facilitent la
phagocytose des micro-organismes par les cellules immunitaires [186, 241]. Les corps
étrangers et les agents pathogènes sont ainsi mieux pris en charge par les défenses de la
jument. Par ailleurs, SP-A et SP-D ont une action anti-inflammatoire mise en évidence dans
les poumons [58] et bien que cela n’ait pas été démontré à notre connaissance, on pourrait
supposer que c’est également le cas dans l’appareil génital.
3) Les cellules immunitaires non spécifiques et leur mode d’action dans
l’appareil génital
a) Les granulocytes neutrophiles
Les granulocytes neutrophiles sont la première ligne de défense cellulaire de l’utérus.
C’est également la population cellulaire la plus représentée en cas d’infection de cet organe
chez la jument [121, 224, 228]. Ils sont surtout présents dans la région sub-épithéliale du
stratum compactum [201].
Lors d’inflammation ou d’infection de l’utérus, les neutrophiles sanguins migrent dans cet
organe, attirés par chimiotactisme. Les neutrophiles sont les cellules les plus mobiles du
système immunitaire. De nombreuses études ont été menées sur la migration des neutrophiles
dans l’utérus après inoculation de Streptococcus zooepidemicus [7, 24, 33, 122]. Le pic
d’entrée des neutrophiles dans la lumière utérine se situe 12 heures après l’inoculation [24] et
le nombre moyen de neutrophiles retrouve un taux basal environ 72 h après l’inoculation chez
une jument saine, résistante aux endométrites chroniques [154]. Chez une jument saine, le
nombre de neutrophiles dans le liquide utérin 12 heures après l’inoculation a été mesuré à
12,42.106 cellules/mL par l’équipe de Liu en 1986 [122].
Il a été montré que les propriétés chimio-attractives du liquide utérin sont augmentées en
cas d’infection [24]. Une des molécules jouant un rôle clé dans le chimiotactisme est l’IL-8
[78, 148, 249]. L’activation du complément est un autre mécanisme important du
chimiotactisme [24]. Les neutrophiles sont recrutés dans l’utérus car le contexte
inflammatoire provoque l’augmentation de l’expression de molécules d’adressage et
54
d’adhésion cellulaire ELAM-1 (Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule) et ICAM-1
(Intercellular Cell Adhesion Molecule) à la surface des cellules endothéliales des capillaires
sanguins.
Les neutrophiles sont des cellules capables de phagocyter les agents pathogènes. Cette
activité nécessite l’intervention de molécules opsonisantes tel que le facteur C3b du
complément (non spécifique) ou des immunoglobulines spécifiques du pathogène considéré
[33, 224, 228]. Les neutrophiles possèdent des récepteurs à ces molécules à la surface de la
membrane plasmique (récepteur au complément et récepteur au fragment Fc des
immunoglobulines) et vont fixer les complexes immuns ou le facteur du complément fixé à la
bactérie [75]. L’agent pathogène est ensuite internalisé dans un phagosome qui fusionne avec
les granules du neutrophile grâce à l’action du cytosquelette cellulaire sous dépendance du
calcium [162] (figure 20).
Figure 20 : Phagocytose, formation du phagosome et fusion avec les granules du neutrophile, d’après
Nordenfelt et Tapper, 2010 [162]
Les granules commencent à fusionner avec le phagosome à peine l’agent pathogène internalisé, sous
dépendance calcique. Une fois le phagosome complètement formé, la fusion avec les granules continue
mais indépendamment du calcium.
Les granulocytes neutrophiles contiennent de nombreuses molécules antimicrobiennes
tels que les peptides décrits plus haut, faisant intervenir des mécanismes non oxydatifs (cf
figure 21) ainsi que des ions et des radicaux libres, détruisant l’agent pathogène via des
mécanismes oxydatifs [40]. On trouve ainsi dans le phagosome l’ion nitrite, la molécule H2O2
et l’anion superoxyde O2- . Il a été montré que l’enzyme NADPH-oxydase 2 (NOX-2) joue un
rôle clé dans la formation des molécules bactéricides [40].
55
Figure 21 : Les molécules antimicrobiennes des granulocytes neutrophiles, d'après King et al., 2003 [107]
b) Les macrophages
Les macrophages constituent la deuxième population cellulaire de la réponse immunitaire
innée dans l’utérus. Ils ont été détecté dans l’endomètre de la Femme [101] et de la vache
[51]. Ces cellules jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire car elles sont capables de
phagocyter les agents pathogènes et de présenter par la suite les antigènes (figure 22). Cela,
ajouté à leur capacité à sécréter des cytokines, en font un lien entre réponse immunitaire inné
et acquise.
Figure 22 : Phagocytose et présentation d'antigènes par les macrophages, d’après Freyburger et QuintinColonna (polycopié) [75]
Les macrophages possèdent plusieurs récepteurs membranaires dont les récepteurs au
facteur C3b du complément et le récepteur RFcγ aux IgG, contribuant à la phagocytose des
bactéries opsonisées [75]. Les macrophages sont capables de sécréter les cytokines IL-1, IL-6
et TNF-α pro-inflammatoires et les cytokines IL-8 et IL-12 immuno-modulatrices, ainsi que
des facteurs de régulation du complément. L’IL-6 a également un rôle régulateur intervenant à
la fn du processus inflammatoire. Elle stimule notamment la phagocytose des neutrophiles par
les monocytes. Chez le cheval, il a été montré que les macrophages peuvent également
exprimer les marqueurs CD4 et CD8 normalement exprimés par les lymphocytes T [86].
56
Leur présence a été mise en évidence dans l’utérus de la jument (dans l’endomètre et dans
les agrégats lymphoïdes) en 1993 par Watson et Dixon [225]. Leur répartition précise dans
l’endomètre a été établie en 1998 par Summerfield et Watson [201], grâce à une technique de
détection par des anticorps monoclonaux WS 33 et WS 36 reconnaissant les monocytes et les
macrophages. Les macrophages sont répartis essentiellement dans le stratum spongiosum
mais ils sont absents dans l’épithélium glandulaire et dans l’épithélium luminal. Toutefois, on
peut observer une accumulation péri-glandulaire de ces cellules dans le stratum spongiosum.
Des macrophages seraient aussi présents dans l’oviducte de la jument, comme l’ont suggéré
Brinsko et Ball [31], dans une étude visant à caractériser la répartition des lymphocytes dans
l’oviducte.
A l’état basal, les macrophages sont de mauvaises cellules présentatrices d’antigènes et
n’expriment qu’à bas niveau les molécules du CMH II [96]. Dans un contexte inflammatoire,
les macrophages stimulés, par l’interféron γ principalement (dans une orientation Th1 de la
réponse immunitaire), expriment à plus haut niveau les molécules du CMH II, deviennent plus
efficaces dans la présentation d’antigènes et voient leurs capacités de phagocytose et de
destruction des agents pathogènes au sein des phagolysosomes améliorées.
c) Les granulocytes éosinophiles
Les granulocytes éosinophiles sont des cellules impliquées dans la lutte antiparasitaire
mais également antibactérienne. Ils jouent de plus un rôle clé dans la pathophysiologie de
l’inflammation et de certains phénomènes allergiques comme l’hypersensibilité aux piqûres
d’insectes observée dans la dermite estivale récidivante équine [74]. Les éosinophiles
possèdent des granules contenant de l’histamine et plusieurs anions super-oxydes qu’ils
peuvent déverser à la surface des agents pathogènes.
Cette lignée cellulaire, bien que relativement secondaire dans la réponse immunitaire
muqueuse a été mise en évidence dans le cervix de la jument en 2005 [232]. C’est dans la
lamina propria que ces cellules sont les plus nombreuses, avec une densité cellulaire
moyenne de 1,9 cellule par mm². On les observe aussi dans la tunique musculeuse épaisse du
cervix mais à des densités cellulaires plus faibles de l’ordre de 0,1 cellule par mm². En
revanche, aucun éosinophile n’est observé dans l’épithélium muqueux du cervix. Par ailleurs,
les auteurs rapportent que la densité des éosinophiles est décroissante du vagin vers l’utérus,
ce qui rejoint les observations faites plus haut pour les facteurs humoraux innés, plus
concentrés dans le vagin, porte d’entrée de l’appareil génital pour les micro-organismes.
Auparavant, les éosinophiles n’avaient pas pu être mis en évidence dans le cervix de
femelles mammifères non gestantes, comme la rate par exemple [130]. Cette découverte chez
la jument amène les auteurs à conclure que les éosinophiles font partie du système
immunitaire cellulaire local dans le col du vagin dans l’espèce équine, ce qui constitue une
différence d’avec les autres espèces étudiées jusqu’à présent [232].
57
C. LES EFFECTEURS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE
SPÉCIFIQUE DANS L’UTÉRUS DE LA JUMENT
1) Les populations cellulaires spécifiques dans l’appareil génital de la jument
a) Les cellules présentatrices d’antigènes
i.
Les cellules dendritiques
Comme nous l’avons vu dans la partie précédente, les cellules dendritiques sont des pivots
dans l’organisation de la réponse immunitaire spécifique. Ce sont des cellules présentatrices
d’antigènes qui orientent la réponse immunitaire dans une voie ou dans une autre, en fonction
de l’environnement cytokinique qu’elles sécrètent.
Dans l’appareil génital de la jument, ces cellules ont été peu étudiées. Elles ont été mises
en évidence dans l’endomètre en 1993 par Watson et Dixon [225] dans une étude visant à
caractériser l’expression des molécules du CMH de classe II dans l’endomètre. Le complexe
majeur d’histocompatibilité de classe II est exprimé à la surface des cellules capables de
présenter des antigènes aux lymphocytes [204]. Les cellules dendritiques ont été observées au
sein d’agrégats lymphoïdes dans l’endomètre, mais en quantité très faible. Le fait qu’il n’y ait
pas de follicules lymphoïdes organisés dans l’appareil génital de la jument [225] peut
expliquer ce faible nombre de cellules dendritiques, car comme nous l’avons vu plus haut, au
niveau des surfaces muqueuses, ces cellules sont surtout présentes dans les follicules
lymphoïdes.
ii. Les cellules épithéliales
Les cellules de l’épithélium luminal de l’endomètre de la jument expriment les molécules
du CMH II [225]. Chez les juments saines, les molécules du CMH II ne sont en revanche pas
retrouvées dans l’épithélium glandulaire. Il a été montré chez le rat que les cellules
épithéliales exprimant les molécules du CMH II peuvent présenter les antigènes aux
lymphocytes T [23]. Chez la jument, cela n’a pas été montré directement, mais l’expression
épithéliale du CMH II dans l’endomètre est fréquemment associée à la présence sousépithéliale d’agrégats lymphoïdes [225]. Compte tenu des similitudes de fonctionnement entre
les systèmes muqueux des différentes espèces de mammifères, il est tentant de penser que les
cellules épithéliales de l’endomètre, exprimant les marqueurs du CMH II, sont capables de
présenter des antigènes aux lymphocytes sous-jacents.
Par ailleurs, l’expression du CMH de classe II par les cellules épithéliales est dépendante
du statut sanitaire de la jument. En effet, chez les juments présentant une infection bactérienne
de l’utérus, les cellules épithéliales expriment à plus forte concentration les molécules du
CMH II et celles-ci sont retrouvées dans l’épithélium glandulaire, d’où elles sont
normalement absentes chez les juments saines [225]. L’expression accrue du CMH II par les
cellules épithéliales de l’endomètre en cas d’infection avait déjà été prouvée chez la Femme
en 1986 [203]. L’interféron γ, une des cytokines exprimée par les lymphocytes Th1 activés,
est capable d’induire l’expression de CMH II par les cellules endométriales chez la Femme
[204]. Les mécanismes précis ne sont toutefois pas connus à ce jour chez la jument.
58
b) Les lymphocytes
i.
Les lymphocytes B
Chez la jument saine, peu de lymphocytes B sont observés dans l’endomètre, et ils sont
absents de l’épithélium, que ce soit luminal ou glandulaire [230]. De même, peu de cellules
CD79a+ (marqueur des lymphocytes B) ont été retrouvées dans l’oviducte dans une étude de
2006 [31]. Cependant, il a été montré chez l’Homme que certains plasmocytes n’expriment
pas le marqueur CD79a [139] et des plasmocytes sécréteurs d’IgG et d’IgA avaient déjà été
mis en évidence en 1985 par Widders et al. dans l’endomètre et l’oviducte [236].
Une étude de 1996 portant sur les densités des familles de lymphocytes dans l’endomètre
a montré que la densité de LB était plus grande dans le stratum compactum que dans le
stratum spongiosum mais cette différence n’était pas significative chez les juments saines
[230]. En revanche, en cas d’infection bactérienne chronique de l’utérus, il y avait
significativement plus de LB dans le stratum compactum que dans le stratum spongiosum. En
outre, la densité totale de cellule B augmentait significativement en cas d’infection de
l’utérus. Les résultats sont exprimés en densité de cellules, graduée sur une échelle allant de 0
à 5. Chez les juments saines, la densité de lymphocytes B dans l’endomètre était d’environ 1,
alors que chez les juments avec une endométrite (inflammation de l’endomètre le plus souvent
liée à une infection bactérienne), la densité était de 2,8 dans le stratum compactum et 2 dans le
stratum spongiosum [230].
Les LB n’ont pas été identifiés dans les agrégats lymphoïdes de l’endomètre chez les
juments saines. Rappelons que dans les autres sites muqueux, les centres germinatifs des
follicules lymphoïdes sont principalement constitués de LB. Cependant, les LB étaient
présents dans les agrégats lymphoïdes, ainsi que dans l’épithélium, chez les juments
présentant une endométrite [230].
Une étude similaire, publiée en 2006, a été menée par Brinsko et Ball et porte sur les
densités des différentes population lymphocytaire dans l’oviducte chez des juments saines,
inséminées d’une part et non inséminées d’autre part [31]. La médiane des densités de LB par
mm² de tissu oviductal va de 0,00 à 0,03 chez les sujets non inséminés et de 0,01 à 0,49 chez
les sujets inséminés.
Nous verrons plus loin que ces résultats, regroupés dans le tableau 5, sont faibles par
rapport à ceux des lymphocytes T.
ii. Les lymphocytes T
La répartition des LT est différente en fonction des couches histologiques de l’endomètre.
Il y a significativement plus de LT CD4+ et CD8+ dans le stratum compactum que dans le
stratum spongiosum [230]. Cela rejoint les observations faites pour les LB, même si la
différence n’est alors pas significative dans l’étude de Watson et Thomson [230].
Toujours dans l’étude de Watson et Thomson de 1996, chez les juments normales, les LT
CD4+ sont plus nombreux que les LT CD8+, mais cette différence n’est significative que dans
le stratum compactum [230]. Dans les agrégats lymphoïdes présents dans l’endomètre, les
CD4+ et les CD8+ sont en quantité égale. Ces agrégats sont généralement plus grands dans le
stratum spongiosum et sont à proximité des glandes utérines, ainsi que des vaisseaux sanguins
et lymphatiques. Cette disposition est stratégique pour la réponse immunitaire et est à mettre
en relation avec l’organisation cytologique des follicules lymphoïdes décrite dans la première
partie. La proximité avec les systèmes de communication que sont les vaisseaux sanguins et
lymphatiques fait que la circulation des lymphocytes est facilitée. Dans l’oviducte, ce sont les
LT CD8+ qui sont plus nombreux que les LT CD4+ [31]. Les auteurs ont également observé
des lymphocytes intra-épithéliaux, de phénotype CD4+ et CD8+, mais en faible quantité.
59
Les LT ont été mis en évidence dans l’oviducte par Brinsko et Ball [31] où ils sont très
supérieurs en nombre aux LB. Les LT CD8+ sont significativement plus nombreux que les LT
CD4+. La médiane des densités de LT CD4+ va de 3,08 à 7,00 cellules par mm² de tissu chez
les sujets inséminés et de 0,78 à 3,78 chez les juments non inséminées. Quant aux LT CD8 +,
ces valeurs vont de 3,57 à 12,85 chez les sujets inséminés et de 2,44 à 5,66 chez les sujets non
inséminés. L’insémination entraîne une inflammation de l’appareil génital, comme nous le
développerons dans la troisième partie. De cette étude, il ressort que la somme des cellules
CD8+ et CD4+ est supérieure au nombre de cellules CD3+ (marqueur général des lymphocytes
T). Les auteurs suggèrent que certaines des cellules CD4+ ou CD8+ seraient des macrophages,
car ceux-ci peuvent exprimer ces deux molécules, comme nous l’avons vu plus haut. Par
ailleurs, les auteurs ont identifiés une population cellulaire CD8+/CD3-, suggérant l’existence
de cellules NK (Natural Killer) dans l’oviducte.
Chez les juments présentant une endométrite, il y a significativement plus de LT dans
l’endomètre que chez les juments saines. De plus, les agrégats lymphoïdes observés sont de
taille augmentés, et contiennent deux fois plus de LT CD4+ que de LT CD8+ [230] (ces
observations ont été faites lors d’infection par des bactéries extracellulaires et les auteurs ne
s’avancent pas sur les résultats attendus en cas d’infection virale ou par des bactéries
intracellulaires). Par ailleurs, le nombre de LT CD8+ intra-épithéliaux augmentent en cas
d’endométrite. Ce dernier résultat concorde avec les observations faites chez la vache [51] et
la Femme [152], où la plupart des lymphocytes intra-épithéliaux de l’utérus sont de phénotype
CD8+. Le rôle précis dans la physiologie de la réponse immunitaire muqueuse de ces
lymphocytes intra-épithéliaux est à ce jour inconnu, mais Morris et al.. ont suggéré en 1985
[152] que ceux-ci seraient capables de migrer dans les agrégats lymphoïdes et les nœuds
lymphatiques drainant l’appareil génital après une stimulation antigénique pour y amplifier la
réponse immunitaire.
Le tableau 5 ci-dessous regroupe les résultats des études portant sur les populations
lymphocytaires dans l’endomètre et l’oviducte citées plus haut.
Tableau 5 : Densités cellulaires des différentes familles de lymphocytes dans l'endomètre et l'oviducte de
la jument, d’après Watson et Thomson, 1996 [230] et Brinsko et Ball, 2006 [31]
Endomètre (densités cellulaires sur
une échelle de 0 à 5) [230]
Populations
lymphocytaires
Oviducte (médiane des densités
cellulaires par mm² de tissu) [31]
Juments
normales
Juments en
endométrite
Juments
inséminées
Juments non
inséminées
Lymphocytes B
De 0,9 à 1,1
De 2,0 à 2,8
De 0,01 à 0,49
De 0,00 à 0,01
Lymphocytes T
CD4+
De 1,8 à 3,0
De 3,3 à 3,8
De 3,08 à 7,00
0,78 à 3,78
Lymphocytes T
CD8+
De 1,4 à 2,4
De 2,7 à 3,2
De 3,5 à 12,85
De 2,44 à 5,66
L’épreuve statistique réalisée par les auteurs sur les résultats dans l’oviducte montre que
les différences observées dans le nombre de cellules ne sont pas significatives. Cependant, les
auteurs rappellent que le statut d’activation de ces lymphocytes peut être différent. Cela
nécessite des recherches complémentaires.
60
2) Les immunoglobulines dans l’appareil génital de la jument
Les 3 classes principales d’immunoglobulines (IgG, IgA et IgM) ont été mises en
évidence dans les sécrétions génitales de la jument [6, 149]. Des plasmocytes producteurs
d’IgA, d’IgG et d’IgM ont été identifiés dans le cervix, le vagin, l’utérus et l’oviducte de la
jument grâce à des techniques immunocytochimiques [121].
a) Dans les conditions physiologiques
Mitchell et al. ont comparé en 1982 les concentrations des différentes classes d’Ig dans
l’utérus et le sérum [149]. Dans cette étude, les IgA sont les plus représentées. Les résultats,
exprimés en pourcentage d’immunoglobulines totales, sont condensés dans le tableau 6.
Tableau 6 : Comparaison de la composition en immunoglobulines du sérum et des sécrétions utérines,
d'après les résultats de Mitchell et al., 1982 [149]
Utérus
Sérum
IgA
49,0%
5,0%
IgG
31,2%
66,2%
14,0%
24,4%
5,7%
4,4%
IgG(T)
IgM
Le pourcentage d’IgA dans les sécrétions utérines, bien supérieur à celui du sérum, amène
les auteurs à penser qu’il y a une sécrétion active d’IgA par l’endomètre [121]. Cela sera
démontré plus tard, en 1985 par Widders et al. [237].
Les travaux de Widders et al. en 1984 [234] quantifient de façon plus précise les
immunoglobulines et l’albumine dans les sécrétions de l’oviducte et de l’utérus de la jument.
Les résultats seront toutefois non comparables avec ceux de Mitchell, car les IgG(T) ne sont
pas comptabilisées à part. Les résultats sont exprimés en mg d’Ig par mg de protéines totales
(PT), pour s’affranchir des facteurs de dilution. En effet, la technique de prélèvement dans le
tractus génital nécessite d’injecter du liquide puis de le récupérer, introduisant inévitablement
une dilution de l’échantillon.
Dans l’oviducte, seules les IgG et l’albumine ont pu être mesurées. Les auteurs obtiennent
une concentration relative en IgG de 0,06 mg/mg de PT [234]. Le rapport IgG/albumine étant
très proche de celui obtenu dans le sérum, les auteurs en concluent que c’est le sérum qui est
la source principale d’Ig locales dans l’oviducte. Ces conclusions sont similaires à celles
tirées chez l’Homme [119] et chez la truie [95].
Dans l’utérus, les IgG sont la classe la plus représentée dans cette étude, avec une
concentration relative de 0,13 mg/mg de PT. La concentration en IgA est de 0,10 et celle en
IgM est de 0,06. Les résultats sont regroupés dans le tableau 7, exprimés en mg d’Ig par mg
de PT.
61
Tableau 7 : Moyennes des concentrations relatives en IgG, IgA et IgM dans l'oviducte et l'utérus en mg
d’Ig par mg de protéines totales, d'après Widders et al., 1984 [234]
Type d’Ig (mg
d’Ig/mg de PT)
IgG
IgA
IgM
Oviducte
0,06 (SD=0,025 ;
n=16)
Non mesurable
Non mesurable
Utérus
0,13 (SD=0,082 ;
n=77)
0,10 (SD=0,060 ;
n=52)
0,06 (SD=0,046 ;
n=49)
*La variabilité entre les résultats est exprimée par la déviation standard (SD), la taille de l’effectif est noté
« n ».
Cette étude a également permis de mettre en évidence les IgA sous leur forme sécrétoire
S-IgA. En moyenne 60% des IgA sont liées à la pièce sécrétoire dans l’utérus [234]. Les
études antérieures à celle présentée, et notamment celle de Mitchell et al. citée plus haut [149]
pourraient donc avoir sous-estimé la quantité totale d’IgA locales dans l’utérus. Cette mise en
évidence de S-IgA dans les sécrétions utérines montre l’existence d’un système immunitaire
sécrétoire muqueux génital chez la jument [234].
Dans les sécrétions utérines, le rapport Ig/albumine des 3 classes d’Ig mesurées est
significativement supérieur à celui mesuré dans le sérum. Ceci, ajouté à la présence de S-IgA,
indique qu’une transsudation passive à partir du sang ne représente qu’une faible part de
l’apport en Ig dans les sécrétions utérines. Cependant les résultats de cette étude ne permettent
pas de faire la différence entre un transport actif à partir du sang et une production locale d’Ig.
Les résultats des deux études ci-dessus révèlent une différence entre le système
immunitaire génital de la jument et celui de l’Homme et de la vache. Dans ces deux dernières
espèces, les rapports IgG/albumine dans les sécrétions cervico-vaginales sont très proches de
ceux dans le sérum, indiquant que celui-ci est la source principale d’IgG dans les sécrétions
génitales [54, 207].
b) Dans des conditions non physiologiques
Toujours dans l’étude de Widders et al. [234], les concentrations relatives en IgG et IgA
chez les deux juments présentant un pyomètre étaient proches des conditions physiologiques
(respectivement 0,16 et 0,07 mg/mg de PT), mais la concentration relative en albumine était
très faible, suggérant une réponse de l’utérus majoritairement locale.
Dans cette étude, cinq juments présentaient une endométrite. Chez ces juments, la
concentration en IgG et IgA est augmentée de façon significative par rapport aux juments
saines. On a 0,29 mg d’IgG / mg de PT et 0,22 mg d’IgA / mg de PT. Ces résultats rejoignent
ceux d’Asbury et al. en 1980 [6] et Mitchell et al. en 1982 [149] qui avaient également obtenu
des taux absolus en IgG et IgA plus élevés chez les juments présentant une endométrite.
C’est en 1985 que l’on a obtenu la preuve d’une production locale d’anticorps dans
l’appareil génital de la jument. Widders et al. ont conduit une série de tests ELISA pour
étudier la production d’anticorps après immunisation sous-cutanée, intra-utérine et intravaginale de juments contre de l’albumine sérique humaine dinitrophénylée (DNP-HSA) [237].
Les résultats sont exprimés en titre par mg d’IgG pour chaque istotype d’immunoglobulines,
pour s’affranchir du facteur de dilution du à la technique de prélèvement.
Grâce à la mise en place d’un protocole d’hyper-immunisation chez l’une des juments, les
auteurs ont estimé que seuls 5 à 10 % des IgG utérines et vaginales ont une origine sérique
[237]. La production locale d’IgG dans le tractus génital de la jument est donc avérée.
62
Quelle que soit la voie d’immunisation (sous-cutanée, intra-vaginale ou intra-utérine),
aucune réponse humorale n’est détectée dans les sécrétions gastro-intestinales. Chez la
jument, les sites muqueux vaginaux et utérins ne semblent donc pas inducteurs pour les sites
muqueux gastro-intestinaux [237]. De même, une vaccination par voie systémique,
classiquement effectuée en routine, ne semblerait donc pas adaptée si l’on recherche une
protection intestinale. Cela est vrai en tout cas pour cet antigène DNP-HSA. De plus, la
vaccination contre le DNP-HSA ne provoque pas de réponse IgM ni systémique, ni locale.
Les résultats des titres obtenus sont arrondis dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8 : Moyennes des titres arrondis en Ac par mg d'IgG dans l'utérus et le vagin (la moyenne est
faite pour un effectif de 4 juments), d'après Widders et al., 1985 [237]
Voie d’immunisation
Titres en Ac dans l’utérus
Titres en Ac dans le vagin
IgG
IgA
IgG
IgA
Intra-utérine
0,2
12
0,5
6
Intra-vaginale
0,0
0,0
0,1
0,0
La voie vaginale ne provoque pas de réponse IgG ou IgA intra-utérine avec cet antigène.
De plus, la voie intra-utérine est plus efficace que la voie intra-vaginale pour induire une
réponse intra-vaginale ou intra-utérine, pour les IgG et les IgA. En ce qui concerne la réponse
IgA, elle est plus importante dans l’utérus que dans le vagin après vaccination intra-utérine.
En revanche, la réponse IgG est plus importante dans le vagin que dans l’utérus, quelle que
soit la voie de vaccination. Cependant, compte-tenu du flux des sécrétions génitales de
l’utérus vers le vagin, il faut rester prudent dans l’interprétation de ces résultats, car les
sécrétions utérines diluent les sécrétions vaginales s’il y a peu d’Ac utérins, mais font monter
le titre vaginal s’il y a une production d’Ac importante dans l’utérus.
La réponse IgG n’est pas identique pour chaque sous-classe. Les auteurs ont montré
qu’après vaccination intra-utérine, bien que le titre en IgG total et en IgGa et b soient plus
élevés dans le vagin, le titre en IgGc est plus élevé dans l’utérus.
Enfin, l’élévation des titres locaux pour toutes les sous-classes d’IgG et les IgA par
rapport au sérum constitue l’évidence d’une production locale d’Ig dans le tractus génital de
la jument. Seuls les titres en IgG(T) sont plus hauts dans le sérum que dans les sécrétions
locales, indiquant un faible rôle local pour cette sous-classe pourtant importante au niveau
systémique [237]. Cette étude a permis d’accentuer la particularité du système immunitaire
muqueux de l’appareil génital chez la jument par rapport à la Femme [207], la vache [53], la
truie [95] et la lapine [131]. En effet, pour ces espèces, bien qu’il y ait une production locale
d’immunoglobulines, c’est le système immunitaire systémique qui est la source principale des
Ac dans les sécrétions génitales.
63
D. LE ROLE ET L’ACTION DES HORMONES SEXUELLES
1) Rappel sur la physiologie du cycle sexuel de la jument
La jument est un animal à polyœstrus saisonnier [22], c’est-à-dire qu’elle présente
plusieurs cycles œstraux au cours d’une saison de reproduction, s’étalant généralement de la
fin de l’hiver à la fin de l’été. Chez la jument, la durée moyenne du cycle œstral est de 21
jours, avec néanmoins une grande variabilité [68]. Il est divisé en deux phases : une phase
folliculaire (qui correspond plus ou moins à l’oestrus et une phase lutéale (ou diœstrus) [22].
La première phase a une durée variable de 4 à 7 jours chez la jument. Durant cette phase,
des follicules vont croître dans l’ovaire de la Jument, sous l’influence de la FSH (FollicleStimulating Hormone) et de la LH (Luteinizing Hormone), deux hormones sécrétées par
l’hypophyse. La production de ces deux hormones est sous dépendance de la sécrétion
pulsatile de GnRH (Gonadotrophin Releasing Hormone) par l’hypothalamus [22]. La FSH
intervient plutôt dans le recrutement des follicules tandis que la LH stimule la maturation
folliculaire et la sécrétion d’œstrogènes, l’ovulation et la lutéinisation du corps jaune. Le
follicule en croissance produit des œstrogènes, responsable du comportement d’œstrus au sens
strict (acceptation du mâle). Les œstrogènes exercent un rétrocontrôle positif sur la sécrétion
de LH, mais un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de FSH, de même que l’inhibine, autre
hormone produite par le follicule en croissance. Le follicule contient deux types de cellules
principales : les cellules thécales et les cellules de la granulosa. Les premières produisent des
androgènes grâce à l’action de la LH et les secondes transforment ces hormones androgènes
en œstradiol-17β grâce à l’action de la FSH [68]. Chez la jument, on parle de vague
folliculaire pour faire référence au fait que plusieurs follicules croissent en même temps, mais
seulement un seul (voire deux) continue sa croissance jusqu’à l’ovulation, alors que les autres
régressent et s’atrésient. La jument présente généralement une seule vague folliculaire par
cycle et parfois deux, la seconde se développant pendant le diœstrus. L’ovulation marque la
fin de la phase folliculaire et le début de la phase lutéale.
La seconde phase du cycle a une durée quasi constante de 14 jours chez la jument. Le
follicule dominant a ovulé et se transforme en corps jaune sécréteur de progestérone sous
l’action de la LH [22]. La progestérone exerce un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de LH
par l’hypophyse. L’endomètre de la jument sécrète une prostaglandine PGF2α en grande
quantité entre J13 et J16 après l’ovulation (= J0), ce qui provoque la lyse du corps jaune,
entrainant une chute rapide du taux de progestérone dans le sang. Le rétrocontrôle négatif sur
la LH est alors levé et une nouvelle vague folliculaire croît.
Les deux figures 23 et 24 ci-dessous extraites du Manual of Equine Reproduction par
Blanchard et al., 2003 [22] schématisent le cycle œstral et les interactions hormonales entre
l’hypothalamus, l’hypophyse et l’appareil génital.
64
Figure 23 : Concentration plasmatiques des hormones intervenant dans le cycle sexuel de la jument au
cours des différentes phases de ce cycle, d’après Blanchard et al., 2003 [22]
Figure 24 : Schématisation du contrôle de l'activité ovarienne de la jument pendant l'œstrus et le diœstrus,
d'après Blanchard et al., 2003 [22]
65
Suivant le stade du cycle ovarien de la jument, la concentration des hormones stéroïdes
dans le plasma sanguin change, et nous allons voir maintenant que cela a une influence sur les
défenses immunitaires de l’appareil génital.
2) L’action sur les effecteurs de la réponse immunitaire innée
a)
Les contractions utérines
La fréquence des pics d’activité électrique ne varie pas suivant le stade du cycle [213]
mais la durée moyenne des pics électriques est plus élevée pendant le diœstrus que pendant
l’œstrus. De même, la durée totale d’activité électrique est plus élevée pendant le diœstrus.
Cependant, l’intensité des pics électriques plus importante pendant l’œstrus et les contractions
utérines sont plus synchronisées [213]. Globalement, l’activité électrique et donc contractile
de l’utérus est plus importante pendant l’œstrus que pendant le diœstrus. On peut relier ces
données à la fonction de reproduction. En effet, l’œstrus correspond à la phase du cycle
pendant laquelle la jument est saillie ou inséminée. Les contractions utérines synchronisées
permettraient une ascension plus facile du tractus génital pour les spermatozoïdes et une
meilleure élimination des fluides inflammatoires, agents pathogènes et matériel étranger qui
auraient pu entrer dans l’utérus par le cervix alors ouvert.
b) Les facteurs humoraux innés
Il a été montré par Kolm et al. en 2006 que la synthèse de lactoferrine augmente de façon
importante pendant l’œstrus [108]. En effet, la transcription d’ARNm codant pour la
lactoferrine dans l’endomètre est 5500 fois plus importante que pendant le diœstrus. En
recoupant ces informations avec des études plus anciennes [3, 9] portant sur l’expression des
récepteurs hormonaux à l’œstradiol et à la progestérone, ainsi que grâce à des études
similaires chez la souris [36, 114], Kolm et al. ont montré que la période où l’expression de
lactoferrine dans l’utérus est minimale correspond à la période d’expression maximale des
récepteurs à la progestérone sur les cellules endométriales, laissant supposer une régulation de
la sécrétion de lactoferrine sous l’influence des hormones ovariennes.
c) Les granulocytes neutrophiles
Cette population cellulaire étant la première ligne de défense de l’appareil génital, leur
activité et leur nombre suivant le stade du cycle sexuel ont fait l’objet de plusieurs études.
En 1982, Blue et al. ont montré que la phagocytose de Streptococcus zooepidemicus par
les neutrophiles préalablement incubés avec du fluide utérin est significativement plus
importante pendant l’œstrus que pendant le diœstrus [25]. Ce résultat est retrouvé par Watson
et al. en 1987 lors d’une étude portant sur des juments ovariectomisées et soumises à
différents traitements hormonaux [229]. La capacité des neutrophiles à tuer les bactéries était
significativement plus faible si ceux-ci avaient été incubés avec du liquide utérin provenant
des juments traitées à la progestérone par rapport aux juments traitées à l’œstradiol et aux
juments du groupe témoin (traitement placebo). Dans cette étude, cela est vrai avant
l’inoculation bactérienne, 24 heures après et jusqu’à 144 heures après l’inoculation, où les
mesures ont été arrêtées. Chez les juments traitées à la progestérone, environ 50% des
bactéries étaient tuées à 0 heure après inoculation contre près de 70 % chez les juments
traitées à l’œstradiol. A 144 heures après inoculation, on a 10% de bactéries mortes après
66
incubation avec du liquide utérin provenant des juments traitées à la progestérone et environ
75% après incubation avec du liquide utérin provenant des juments traitées à l’œstradiol. Ces
pourcentages sont un rapport entre le nombre de CFU obtenues dans le fluide utérin et le
nombre de CFU dans des tubes témoins.
En ce qui concerne le chimiotactisme et la vitesse de migration des neutrophiles dans
l’utérus après inoculation, il n’y a pas de différence significative en fonction du stade du
cycle. Blue et al. ont montré en 1984 que la distance parcourue par les neutrophiles dans le
liquide utérin ne varie pas de façon significative entre l’œstrus et le diœstrus [24]. Il n’y a pas
non plus de différence significative dans la vitesse de mobilisation des neutrophiles dans
l’utérus les 6 premières heures après inoculation dans l’étude de Watson et al. [231]. Cela
constitue une différence avec d’autres espèces dont le mouton, où il a été montré que des
concentrations plasmatiques élevées en progestérone retardent la mobilisation des
neutrophiles [89].
Cependant, dès 24 heures après l’inoculation, les juments traitées à la progestérone ont
significativement plus de neutrophiles dans l’utérus que les juments traitées à l’œstradiol et
les juments du groupe témoin [229]. Ce nombre important de neutrophiles dans les
prélèvements chez les juments traitées à la progestérone est corrélé à une activité bactéricide
diminuée des neutrophiles. Dans cette étude, 2 des 4 juments du groupe « progestérone » ont
succombé à l’infection utérine.
Globalement, bien qu’il n’y ait pas de différence de vitesse migratoire des neutrophiles,
leur capacité à phagocyter et à tuer les bactéries est meilleure quand la concentration
plasmatique en progestérone est faible, c’est-à-dire pendant l’œstrus, dans les conditions
physiologiques.
3) L’action sur les effecteurs de la réponse immunitaire spécifique
L’étude de Watson et Dixon de 1993 a permis de montrer que, pendant l’œstrus, il y avait
une augmentation significative de l’expression du CMH II par l’épithélium luminal et une
tendance à l’augmentation dans les couches sous-épithéliales de l’endomètre [225].
Cependant, le nombre de lymphocytes T ne varie pas de façon significative au cours du cycle
œstral. D’après les auteurs, l’augmentation de l’expression du CMH II pendant l’œstrus aurait
été due à une augmentation du nombre de macrophages et de lymphocytes B ainsi que des
cellules épithéliales [225].
En ce qui concerne les immunoglobulines, Asbury et al. ont montré en 1980 que les IgA
étaient plus concentrées dans les sécrétions génitales pendant l’œstrus [6], et Mitchell et al.
ont rapporté en 1982 une augmentation de la concentration en IgG pendant le diœstrus [149].
L’étude de Widders et al. de 1985 a donné des résultats quelque peu différents. Les quantités
d’IgA et d’IgG étaient plus élevées pendant le diœstrus que pendant l’œstrus (bien que cette
différence ne soit pas statistiquement significative pour les IgG) [235]. Le tableau 9 cidessous regroupe les concentrations relatives arrondies, exprimées en mg/mg de PT.
Tableau 9 : Moyennes arithmétiques des titres relatifs en immunoglobulines dans l'utérus et le vagin
pendant l'œstrus et le diœstrus, en mg/mg de PT, d'après Widders et al., 1985 [235]
Utérus
Vagin
IgG
IgA
IgG
IgA
Œstrus (n = 19)
0,17
0,10
0,21
0,10
Diœstrus (n = 28)
0,18
0,20
0,18
0,11
67
Cependant, une modification de la concentration en protéines totales dans les sécrétions
génitales peut masquer une modification dans les concentrations absolues des
immunoglobulines. L’augmentation significative des protéines totales pendant le diœstrus a
conduit les auteurs à exprimer les résultats en concentrations absolues, regroupés dans le
tableau 10 ci-dessous.
Tableau 10: Concentrations absolues en immunoglobulines dans l'utérus et le vagin pendant l'œstrus et le
diœstrus, en mg/mL, d'après Widders et al., 1985 [235]
Utérus
Vagin
IgG
IgA
IgG
IgA
Œstrus (n=14)
0,2
0,2
0,4
0,3
Diœstrus (n=21)
0,3
0,3
0,5
0,4
La tendance pour les valeurs absolues était la même que pour les concentrations relatives,
à savoir une augmentation du taux d’anticorps pendant le diœstrus par rapport à l’œstrus.
Les résultats des différentes études portant sur l’influence du stade du cycle œstral sur la
concentration en immunoglobulines dans l’appareil génital trouvés dans la littérature ne sont
pas tous en accord. Cela est du à des techniques de prélèvement et de mesures différentes,
ainsi qu’à la difficulté de s’affranchir des facteurs de dilution inhérents aux prélèvements de
sécrétions génitales.
La conformation anatomique et l’organisation histologique de l’appareil génital sont les
premières lignes de défense et ne sont pas à négliger en cas de troubles de la reproduction. La
réponse immunitaire à médiation cellulaire est présente de même qu’une réponse humorale.
On retrouve dans l’appareil génital de la jument l’organisation commune au système
immunitaire muqueux. Bien que dépourvu de MALT au sens propre, le tractus génital
contient tous les éléments nécessaires à l’induction et la production d’une réponse
immunitaire muqueuse locale.
Cependant, nous avons soulevé dans cette partie plusieurs particularités du système
immunitaire muqueux génital de la jument par rapport aux autres espèces,notamment la forte
production locale d’IgA et d’IgG. L’importance de l’élevage dans la filière économique
équine fait que les troubles de la reproduction ont un impact grave. C’est pourquoi nous allons
aborder maintenant les applications cliniques de l’étude du système immunitaire muqueux
génital de la jument. Pour cela, nous nous focaliserons sur l’endométrite chronique, qui est
l’affection la plus souvent rencontrée et dont les conséquences économiques sont importantes
[224].
68
TROISIÈME PARTIE : APPLICATIONS
CLINIQUES - LA COMPRÉHENSION ET
LA GESTION DE L’ENDOMÉTRITE
CHRONIQUE CHEZ LA JUMENT
69
70
Dans cette partie, nous nous intéresserons aux mécanismes immuno-pathologiques
permettant de comprendre comment une endométrite chronique peut s’installer après une
saillie ou une insémination et pourquoi certaines juments sont plus sensibles que d’autres pour
cette affection. Nous tenterons également, au vu des données de la littérature, d’expliquer
pourquoi les traitements actuels ont été mis en place et quelles peuvent être les pistes de
recherche dans ce domaine.
A. DÉFINITIONS
L’endométrite chez la jument est l’une des causes majeures de baisse de la fertilité. Un
sondage de 1991 aux Etats-Unis place cette affection au troisième rang des maladies les plus
fréquentes chez le cheval adulte [209]. L’endométrite se caractérise par un état inflammatoire
de l’utérus, limité à l’endomètre, avec accumulation de liquide en quantité plus ou moins
importante selon la cause ou l’animal [224].
Pendant longtemps, les juments ont été classées comme résistantes ou sensibles au
développement d’une endométrite selon la durée nécessaire à l’élimination d’une infection
utérine ou le résultat de biopsie utérine [224]. Désormais, les endométrites ont été subdivisées
en plusieurs catégories, suivant la physiopathologie et l’étiologie. On distingue l’endométrite
chronique dégénérative, les maladies transmises sexuellement, l’endométrite post-saillie ou
post-insémination et l’endométrite chronique infectieuse [123, 215, 224]. C’est l’endométrite
post-saillie qui nous intéressera plus particulièrement dans cette partie. En effet, nous verrons
qu’il s’agit avant tout d’un processus physiologique, qui touche donc toutes les juments
destinées à la reproduction. De plus, c’est la cause la plus fréquente de troubles de la fertilité
chez la jument et celle qui offre le plus de possibilités de recherche en ce qui concerne les
vaccins muqueux et l’identification des mécanismes physio-pathologiques incriminés.
L’endométrite dégénérative est un processus dégénératif considéré irréversible, lié à l’âge
et à des inflammations répétées de l’utérus [224]. Elle fait suite à une endométrite chronique
et se caractérise par une fibrose péri-glandulaire et une infiltration monocytaire et
plasmocytaire de l’endomètre [221].
Les endométrites sexuellement transmissibles sont des infections aiguës, transmises au
cours d’une saille avec un étalon porteur de Taylorella equigenitalis (agent de la métrite
contagieuse équine, maladie à déclaration obligatoire), Pseudomonas aeruginosa ou
Klebsiella pneumoniae [173].
L’endométrite post-saillie est une inflammation liée à la présence de sperme et de
spermatozoïdes dans l’utérus, mais aussi de bactéries introduites par la même occasion,
malgré toutes les précautions d’hygiène [22]. Un état inflammatoire transitoire est considéré
comme physiologique. On parle d’endométrite post-saillie récidivante lorsque la jument est
incapable d’éliminer l’inflammation en 24 à 72 heures suivant les auteurs [22, 215, 224]. Ces
juments sont considérées comme sensibles à l’endométrite post-saillie.
Une endométrite chronique peut être l’évolution d’une endométrite post-saillie ou résulter
d’une contamination de l’appareil génital chez les juments ayant une mauvaise conformation
vulvaire ou vaginale [22].
71
B. LA
PHYSIO-PATHOLOGIE
DE
L’ENDOMÉTRITE
POST-SAILLIE
1) La réponse inflammatoire à l’insémination : une endométrite post-saillie
physiologique
a) Le chimiotactisme des spermatozoïdes
Que ce soit lors de monte naturelle ou d’insémination artificielle, chez la jument, le
sperme est déposé directement dans l’utérus. La présence des spermatozoïdes, souvent
accompagnés de bactéries malgré toutes les précautions hygiéniques prises, conduit à une
inflammation de l’utérus. Comme nous l’avons vu, cette inflammation est d’abord
caractérisée par un afflux de neutrophiles dans l’utérus. Ceux-ci ont été détectés dès 30
minutes après l’insémination [215]. Il a été montré qu’une insémination parfaitement
aseptique de spermatozoïdes dans l’utérus entraîne une réaction inflammatoire similaire à une
inoculation bactérienne [109]. Troedsson et al. ont montré en 1995 que les spermatozoïdes
n’ont pas un effet chimio-attractif direct sur les neutrophiles, mais déclenchent l’activation du
complément, dont plusieurs facteurs, notamment C3a et C5a, sont chimiotactiques pour les
neutrophiles [218]. Le chimiotactisme des spermatozoïdes envers les neutrophiles via
l’activation du complément suggère que l’inflammation post-insémination est physiologique,
voire nécessaire à l’élimination des spermatozoïdes non fécondants et du plasma séminal
[215].
b) Le rôle du plasma séminal
Le plasma séminal module la réponse immunitaire dirigée contre les gamètes mâles dans
l’utérus. Troedsson et al. ont montré en 2000 que le plasma séminal inhibe le chimiotactisme
envers les neutrophiles, l’opsonisation des spermatozoïdes et leur phagocytose par les
neutrophiles, et l’activité hémolytique du complément in vitro [211]. Il a ainsi été observé
cliniquement que les juments inséminées en sperme congelé (faible volume de sperme et donc
moins de plasma séminal) développent plus facilement une endométrite post-insémination
récidivante [215] par rapport aux juments inséminées avec du sperme frais. Le plasma
séminal réduirait donc les conséquences inflammatoires de l’insémination et limiterait les
risques de développement d’une endométrite. Cependant, dans l’hypothèse où une
contamination bactérienne aurait eu lieu lors de l’insémination, la phagocytose de
Streptococcus zooepidemicus, germe ubiquitaire le plus fréquemment rencontré dans ce cas de
figure [224], est également inhibée par le plasma séminal, rendant les juments plus sensibles à
une infection utérine persistante [210].
Il a été montré chez l’Homme que le plasma séminal contient de l’IL-8 (facteur de
chimiotactisme pour les neutrophiles) et de l’IL-10 (anti-inflammatoire) [66] et stimulent la
sécrétion de ces deux cytokines par l’utérus. Le plasma séminal a donc une action mixte sur la
réponse immunitaire de l’utérus contre les gamètes. L’action conjuguée de ces deux cytokines
permettrait d’abord aux spermatozoïdes de survivre des les voies génitales, puis faciliterait
leur élimination et la clairance utérine [78].
72
2) La persistance de l’inflammation : installation d’une endométrite chronique
Pourquoi certaines juments sont-elles plus susceptibles que d’autres de développer une
endométrite chronique après la saillie ou l’insémination ? C’est la question que se sont posé
plusieurs auteurs depuis le début des années 1980. De nombreuses études comparent le
système immunitaire des juments résistantes et sensibles à l’endométrite post-saillie
récidivante.
a) Une clairance utérine inefficace
Nous l’avons vu plus haut, la capacité de l’utérus à se contracter est l’une des défenses
innées de l’appareil génital. Les juments susceptibles de développer une endométrite ont des
contractions myométriales diminuées et retardées en réponse à l’inflammation par rapport aux
juments normales [210]. Elles sont donc moins aptes à éliminer les produits de l’inflammation
causée par la présence des spermatozoïdes ou une infection bactérienne de l’utérus. Une étude
de 1991 de Troedsson et Liu utilisant un marqueur non-antigénique sur des micro-sphères
montre que tandis que les juments résistantes éliminent les micro-sphères en moins de 24
heures, les juments sensibles mettent jusqu’à 96 heures à les éliminer [212]. La PGF2α joue
un rôle majeur dans le déclenchement des contractions myométriales. L’injection d’antiinflammatoire non stéroïdiens pour prévenir la production de PGF2α résulte en une clairance
utérine retardée chez des juments normales [224]. De plus, l’injection d’ocytocine, hormone
hypophysaire déclenchant, entre autres, les contractions utérines, n’entraîne qu’une faible
production de PGF2α chez les juments sensibles par rapport aux juments résistantes à
l’endométrite [160].
Ces données amènent les différents auteurs à conclure que la différence de sensibilité
entre les deux groupes de juments peut s’expliquer par un défaut en récepteurs à l’ocytocine
dans le myomètre (il n’y a pas de différence de concentrations des récepteurs à l’ocytocine
dans l’endomètre des deux groupes de juments [39]) ou un dysfonctionnement dans la chaîne
de mécanismes post-récepteur. Des études complémentaires sont ici nécessaires.
Une étude de 2005 [2] suggère un rôle du monoxyde d’azote (NO) dans cette clairance
utérine déficiente. Cette molécule, produite lors d’inflammation, provoque un relâchement des
muscles lisses d’où des contractions inefficaces.
b) L’activité des neutrophiles et l’opsonisation
Comme nous l’avons vu, les neutrophiles sont la population cellulaire la plus impliquée
dans la défense de l’utérus contre les infections. C’est pourquoi les auteurs se sont d’abord
intéressés à ces cellules.
Il a été montré en 1986 que les neutrophiles collectés dans l’utérus des juments sensibles à
l’endométrite chronique ont des capacités migratoires moins bonnes que ceux des juments
résistantes [122]. Cependant, il a ensuite été montré en 1993 que ces neutrophiles seuls (donc
retirés des sécrétions utérines) sont identiques chez les juments sensibles et résistantes [214].
Par ailleurs, il n’y a pas de défaut de migration des neutrophiles sanguins vers l’utérus chez
les juments sensibles [214, 223]. Les neutrophiles utérins des juments sensibles ont des
capacités de phagocytose moindres que ceux des juments résistantes [46, 214, 228] mais ils
sont parfaitement fonctionnels s’ils sont placés dans un environnement idéal, contenant tous
les facteurs nécessaires [214].
73
Ces résultats ont conduit les différents auteurs à penser que la différence de sensibilité à
l’endométrite chronique proviendrait d’une différence d’opsonisation de certains facteurs dans
les sécrétions utérines. C’est pourquoi les études comparatives entre juments sensibles et
résistantes se sont portées sur l’activité du complément dans les sécrétions utérines et le titre
et l’efficacité des immunoglobulines.
Chez les juments sensibles à l’endométrite, l’activité du complément est plus importante,
probablement à cause de la présence d’une inflammation chronique [228]. En outre, bien que
leur capacité d’opsonisation soit moindre, les titres en anticorps dans les sécrétions utérines
sont identiques chez les deux catégories de juments [227].
Les raisons de l’efficacité moindre des neutrophiles utérins dans leur environnement et
des Ig ne sont pas connues avec précision. Cependant, l’environnement inflammatoire
contient de nombreux facteurs protéolytiques et délétères pour l’endomètre, produits
notamment par les neutrophiles (voir plus haut) et au cours de leur apoptose, qui pourraient
être responsables de la dégradation des immunoglobulines, qui perdent alors leurs capacités
opsonisantes, et du maintien d’un environnement inflammatoire [210].
c) Les autres populations cellulaires
Les travaux de Watson et Thomson en 1996 ont montré que les densités de LT CD4+,
CD8+ et des LB sont augmentées de façon significative chez les juments sensibles à
l’endométrite chronique par rapport aux juments normales [230]. Fumuso et al. ont aussi
montré que les juments sensibles à l’endométrite ont de plus fortes densités de LT dans
l’endomètre que les jument résistantes [78].
En ce qui concerne les macrophages, bien que leur activité soit normale chez les juments
sensibles [226], l’augmentation de leur nombre est faible en cas d’endométrite [201].
Summerfield et Watson suggèrent alors que la non-augmentation du nombre de macrophages
en parallèle avec l’augmentation du nombre de lymphocytes CD4+ provoquerait un déficit
dans la phagocytose et la présentation d’antigènes [201], expliquant ainsi la sensibilité de
certaines juments.
d) Le rôle des cytokines
Ce sont les cytokines et chimiokines qui sont responsables de la communication entre les
différents effecteurs de la réponse immunitaire ainsi que de la différenciation et de la
multiplication des cellules immunitaires. Fumuso et al. se sont intéressé à ces molécules dans
l’endomètre des juments résistantes et sensibles au développement d’une endométrite, afin
d’essayer de déterminer l’origine de cette sensibilité.
Dans une première étude, trois expériences ont été réalisées : au cours d’un cycle sans
insémination, après insémination artificielle et après administration d’un immunomodulateur
à l’insémination [76]. L’expression, dans l’endomètre, des ARNm codant pour l’IL-1β, l’IL-6
et le TNF-α (3 chimiokines pro-inflammatoires, produites à la fois par les leucocytes et les
cellules endométriales) a été quantifiée par PCR en temps-réel. Au cours du cycle sans
insémination, les juments sensibles expriment plus d’ARNm pour les trois molécules pendant
l’œstrus. Pendant le diœstrus, les quantités d’ARNm codant pour l’IL-1β et le TNF-α sont
significativement plus élevées chez les juments sensibles que chez les juments résistantes (la
différence n’est pas significative pour l’IL-6). Aucune variation significative n’est observée
entre l’œstrus et le diœstrus chez les juments réistantes. Après insémination, il n’y a pas de
différence entre les deux catégories de juments à l’œstrus : on observe l'augmentation de
l'expression des ARNm codant pour les 3 molécules étudiées. En effet, l’insémination
74
entraîne une inflammation physiologique de l’utérus, y compris chez les juments résistantes.
Cependant au diœstrus, les quantités d’IL-1β et de TNF-α sont plus élevées chez les juments
sensibles, indiquant que l’inflammation ne régresse pas. Après administration d’extrait de
paroi bactérienne de Mycobacterium phlei, aucune différence d’induction des cytokines n’est
observée entre les deux groupes. Fumuso et al. ont montré en 2000 que lorsque les juments
sensibles reçoivent cet immunomodulateur lors de l’insémination, le nombre de neutrophiles
décroît significativement jusqu’à atteindre des valeurs similaires à celles observées chez les
juments résistantes [77]. Cependant, les mécanismes impliqués dans cette réduction de
l’infiltration de l’endomètre par les neutrophiles n’ont pas été étudiés.
L’IL-6 a une action pro-inflammatoire au début de la phase inflammatoire et est impliquée
dans le recrutement des neutrophiles. Cependant, elle est également responsable de l’apoptose
des neutrophiles et de leur phagocytose par les monocytes [104], entrainant la clôture du
processus inflammatoire. Chez les juments sensibles à l’endométrite, bien que les ARNm de
l’IL-1 et du TNF-α soient produits en plus grande quantité au diœstrus après une
insémination, ce n’est pas le cas de l’ARNm de l’IL-6. Cela pourrait être un des facteurs
expliquant une mauvaise régulation de l’inflammation chez ces juments [76].
Ces résultats doivent être compris comme une réponse endométriale globale à
l’insémination, car l’étude ne permet pas de faire la différence entre un plus grand nombre de
cellules sécrétrices de ces cytokines ou une activité sécrétrice par cellule plus importante. De
même, on ne peut ici pas savoir quel type cellulaire est responsable de cette plus grande
quantité de cytokines produites.
Dans une seconde étude, Fumuso et al. se sont intéressés notamment à l’IL-8 et à l’IL-10
[78]. L’IL-8 est une chimiokine produite par les macrophages, les LT activés, les cellules
épithéliales et endothéliales et les neutrophiles et joue un rôle clé dans le chimiotactisme et
l’activation des neutrophiles (et d’autres populations cellulaires comme les monocytes et les
lymphocytes). L’IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire.
Les juments sensibles à l’endométrite produisent significativement plus d’ARNm codant
pour l’IL-8, que ce soit dans les conditions physiologiques ou après une insémination, par
rapport aux juments résistantes. En revanche, les taux d’ARNm codant pour l’IL-10 sont plus
bas chez les juments sensibles, avant et après insémination.
Les taux élevés d’IL-8 permettent d’expliquer un afflux de neutrophiles plus importants
chez les juments sensibles et les taux plus faibles d’IL-10 permettent de comprendre pourquoi
l’inflammation persiste, à cause d’un manque de stimulus anti-inflammatoire [78]. De plus,
l’IL-10 est un puissant inhibiteur du NO [72]. Les taux faibles d’IL-10 pourrait aboutir à une
sécrétion plus importante de NO et donc des contractions utérines retardées et déficientes.
La grande quantité d’IL-8 associée à la faible concentration en IL-10 chez les juments
sensibles permettent d’expliquer pourquoi ces animaux développent plus facilement une
endométrite persistante après l’insémination. Cependant, les raisons de cette variation de
concentration des cytokines entre les deux catégories de juments sont, à ce jour, inconnues.
e) Une réponse humorale spécifique
Il existe une réponse humorale adaptative dirigée contre les antigènes des spermatozoïdes
et du plasma séminal. On parle d’anticorps EASA pour anticorps anti-sperme équins. Une
étude portant sur des lots de juments préalablement sensibilisées avec des antigènes de
spermatozoïdes (n=2) ou de plasma séminal (n=2) par voie sous-cutanée a montré une
réponse IgG sérique dirigée contre les antigènes des spermatozoïdes plus importante que celle
dirigée contre les antigènes du plasma séminal [157]. Cette étude a permis également de
mettre également en évidence dans l’utérus la présence d’IgA et d’IgG dirigés contre les
75
antigènes des spermatozoïdes et du plasma séminal, mains néanmoins en faible quantité et
sans différence significative selon l’origine des antigènes. Une jument a toutefois montré un
taux élevé d’IgA anti-spermatozoïdes durant 5 cycles sexuels. Bien que cela n’est pas été
étudié ni démontré, il pourrait s’agir là d’une piste permettant d’expliquer une différence de
facilité à éliminer une inflammation et de sensibilité à l’endométrite, et en tout cas une
différence de fertilité.
f) L’effet de l’âge et de la parité
Des changements dégénératifs de l’endomètre se produisent chez la jument âgée, à cause
des gestations répétées, des manipulations obstétricales et des involutions utérines successives
[210]. On observe alors l'apparition de diverses lésions histologiques, telles que la formation
de kystes endométriaux, une dilatation des glandes endométriales, une infiltration
monocytaire, ainsi qu’une fibrose périglandulaire [182]. Ces lésions ont pour conséquence
une sensibilité plus grande à l’installation d’une endométrite chronique car elles facilitent
l’accumulation de liquide (dilatation des glandes) et réduisent la clairance utérine [210].
76
C. LES TRAITEMENTS ACTUELS ET LES PISTES DE
RECHERCHE
1) La prévention des contaminations ascendantes
Une mauvaise conformation du bas appareil génital est responsable de la contamination de
l’utérus par des matières fécales qui tombent dans le vagin. Outre d’évidentes mesures
hygiéniques lors de l’insémination artificielle, la solution consiste en une vulvoplastie, pour
limiter l’entrée de matière fécale [94]. Cette technique est connue sous le nom de procédure
de Caslick.
2) Le rétablissement d’une clairance utérine efficace
a) Le lavage utérin
L’incapacité à éliminer efficacement les sécrétions utérines contenant les produits de
l’inflammation et les résidus de l’insémination est un facteur de sensibilité à l’endométrite.
C’est pourquoi l’un des traitements de choix de l’endométrite chronique consiste à effectuer
des lavages de l’utérus [224]. Ceux-ci peuvent être réalisés à l’aide de chlorure de sodium
isotonique ou de Ringer lactate [94]. Le liquide est ensuite récupéré par gravité. Ces lavages
sont effectués à titre curatif ou bien préventif, chez les juments connues comme sensibles et
donc susceptibles de développer une endométrite. Dans ce cas, ils sont réalisés 6 à 12 heures
après la saillie ou l’insémination : les spermatozoïdes ont déjà gagné l’oviducte et cela permet
d’assurer que le milieu utérin soit prêt à recevoir le conceptus, une fois les produits de
l’inflammation éliminés [216]. Comme les juments concernées ont également des difficultés à
éliminer une potentielle infection bactérienne (que ce soit au cours de l’insémination ou à
cause d’une mauvaise conformation vulvaire et vaginale), les praticiens ajoutent fréquemment
des antibiotiques dans la solution de lavage. Cependant, Troedsson et al. ont montré en 1995
qu’un lavage seul, sans antibiotique est aussi efficace pour réduire l’inflammation [216].
b) L’administration d’ecboliques
Les ecboliques sont des médicaments servant à déclencher les contractions utérines.
L’administration intraveineuse d’ocytocine à la dose de 2,5 à 10 UI de 4 heures à 24 heures
après l’insémination [94] augmente l’activité myométriale de l’utérus dès la première minute,
avec un pic de pression intra-utérine obtenu dans les premières 5 à 10 minutes [38].
L’utilisation de PGF2α pour stimuler la clairance utérine a également été étudiée.
L’administration de PGF2α entraîne jusqu’à 5 heures d’augmentation de l’activité
myométriale [224], contre une heure pour l’ocytocine. Cependant, l’administration
d’ocytocine est plus efficace pour éliminer les sécrétions utérines, comme cela a été montré
grâce à l’utilisation de radio-colloïdes [52].
Actuellement, le traitement de choix de l’endométrite post-saillie et de l’endométrite
chronique consiste en un lavage de l’utérus avec de grandes quantités de liquide (1 à 2 litres,
répétés jusqu'à l'obtention d'un liquide de retour clair) associé à l’injection intra-veineuse de
2,5 à 10 UI d’ocytocine [94].
77
3) Les pistes de recherche
a) Utilisation de différents diluants du sperme pour les inséminations
Nous l’avons vu, le plasma séminal joue un rôle plutôt régulateur dans la réponse
inflammatoire provoquée par les spermatozoïdes. Cependant, il n’est pas possible de garder le
plasma séminal lors de la confection des paillettes. Une étude de 2008 compare la réponse
inflammatoire dans l’utérus (nombre de neutrophiles et expression des cytokines IL-1β, IL-6
et TNF-α) après inoculation lors de l’œstrus, de différents produits pouvant être utilisés
comme milieu de conservation pour les spermatozoïdes [171] : PBS (pour phosphate buffered
saline, utilisé comme témoin), plasma séminal, diluant à base de lait écrémé et de jaune
d’œuf.
Les 4 produits entraînent une réaction inflammatoire dans l’utérus, y compris le PBS, qui
ne peut donc pas être considéré comme un témoin non-irritant. Le jaune d’œuf produit la
réaction inflammatoire la plus modérée d’entre les 4 produits, mais le nombre de neutrophiles
est toutefois significativement plus important que ce qui était obtenu avant inoculation. On
obtient environ 1000 leucocytes par µL après inoculation de jaune d’œuf contre des valeurs
approximativement 4 fois plus élevées pour les 3 autres produits.
Le plasma séminal est connu pour inhiber le chimiotactisme des neutrophiles et la
phagocytose des spermatozoïdes par ces cellules, mais il n’est pas exclu qu’il provoque une
réponse inflammatoire de la part de l’endomètre, c’est d’ailleurs le cas dans cette étude.
L’expression des cytokines pro-inflammatoires après inoculation des 4 produits est plus
importante qu’avant le début de l’expérience. Il n’y a cependant pas de différence
significative d’expression de ces cytokines entre les 4 produits utilisés.
Le jaune d’œuf contient notamment des androgènes, de la progestérone et des
corticostéroïdes qui ont une action anti-inflammatoire et pourraient expliquer cette réponse
plus faible [171].
L’identification des molécules contenues dans les diluants de semence modulant la
réponse inflammatoire demande des travaux complémentaires, mais ces résultats offrent déjà
la preuve que l’utilisation de différents diluants permettrait de réduire l’inflammation postinsémination et donc l’incidence de l’endométrite chronique.
b) L’utilisation d’immunomodulateurs
Fumuso et al. ont montré que l’ajout d’extrait de paroi cellulaire de Mycobacterium phlei
au moment de l’insémination réduit l’expression d’IL-8 et stimule la sécrétion d’IL-10 chez
les juments sensibles à l’endométrite [78]. Cet antigène, en se fixant sur les récepteurs des
cellules immunitaires, déclenche la production de plusieurs cytokines dont l’IL-10. Dans une
autre étude, Fumuso et al. ont montré que ce même immunomodulateur provoque une baisse
de sécrétion d’IL-1β et d’IL-6 chez les juments sensibles à l’endométrite [76]. Il semble que
l’ajout de cet immunomodulateur déclenche une réponse immunitaire qui modifie
l’environnement endométrial de ces juments. Le traitement avec cet immunomodulateur aide
à restaurer l’homéostasie dans la régulation des mécanismes immunitaires, à travers une forte
stimulation de la production d’IL-10 [78].
Une autre étude, parue en 2010 et concernant des juments sensibles à l’endométrite [189],
montre qu’un traitement combiné à l’aide d’ocytocine et de LPS d’Escherichia coli (aux
propriétés immunomodulatrices) après l’insémination permet de réduire significativement le
degré d’inflammation dans l’utérus et d’augmenter le taux de gestation à 21 jours, en
comparaison avec les juments qui ne reçoivent aucun traitement ou seulement de l’ocytocine.
78
Des travaux complémentaires sont nécessaires pour comprendre avec précision les
mécanismes impliqués, mais cela donne déjà des pistes de traitements préventifs de
l’endométrite post-saillie.
c) Le développement de vaccins ?
Dans la plupart des cas, la persistance de l’inflammation dans l’utérus n’est pas due à une
infection bactérienne. Cependant, une contamination de l’utérus au cours de l’insémination ou
lors de la saillie n’est pas impossible. Le germe le plus souvent incriminé dans ce cas est S.
zooepidemicus [238]. Widders et al. ont étudié, en 1995, la réponse immunitaire de juments
saines préalablement vaccinées par voie intramusculaire et intra-utérine contre S.
zooepidemicus inactivé. Les juments ont ensuite été soumises à une contamination par ce
germe. Significativement moins de S. zooepidemicus sont retrouvés sur les écouvillons
cervicaux chez les juments vaccinées et le degré d’inflammation du tractus génital est
également réduit de façon significative [238]. Cette réponse immunitaire protectrice contre
l’infection est associée à une réponse IgG spécifique dans le sérum et une réponse IgA et IgG
dans les sécrétions utérines. De faibles titres en IgG spécifiques sont retrouvés dans les
sécrétions utérines des juments non vaccinées, mais il n’y a pas de réponse IgA chez aucune
de ces juments. Cette étude montre qu’une vaccination avec un antigène adapté peut permettre
de contrôler une infection utérine.
Cependant, les juments utilisées ici sont des juments saines, non sensibles à l’endométrite
chronique. Comme la réponse immunitaire muqueuse de l’utérus n’est pas la même entre ces
deux catégories d’animaux, on peut supposer que la réponse à la vaccination serait différente.
De plus, il semble qu’une vaccination systémique seule ne soit pas suffisante pour induire une
protection satisfaisante dans l’utérus [237].
Des études supplémentaires sont donc nécessaires pour permettre le développement de
vaccins muqueux utérins pour lutter contre les endométrites infectieuses. On se souvient que
chez l’Homme, des LB induits dans le GALT ou le NALT peuvent migrer ensuite dans
l’utérus et le cervix (cf. figure 11 dans la première partie) [28] grâce à l’existence d’un CMIS.
De plus l’immunisation intra-nasale dans le but d’obtenir une réponse génitale semble très
prometteuse chez l’Homme [143].
Ces données ont été exploitées chez la jument dans la recherche de vaccins intra-nasaux
engendrant une réponse génitale contre l’antigène SpZ de Streptococcus zooepidemicus [42].
Le vaccin a été administré par voie intra-nasale en utilisant une souche atténuée de
Salmonella Typhimurium comme vecteur. Cette bactérie est un bon adjuvant des vaccins
muqueux car elle est endocytée par les cellules M de l’épithélium recouvrant les follicules
lymphoïdes [111, 192]. Les auteurs ont pu mettre en évidence une réponse utérine IgA contre
le LPS de Salmonella Typhimurium et contre l’antigène SpZ. Une forte réponse IgG sérique
est également observée, de même qu’une réponse IgA intra-nasale. Cette réponse semble a
priori protectrice, mais des travaux complémentaires sont nécessaires : il y avait 1000 fois
moins de S. zooepidemicus dans l’utérus des juments vaccinées que dans l’utérus des juments
du groupe témoin. Cette étude apporte la preuve qu’une vaccination intra-nasale peut stimuler
une réponse immunitaire muqueuse dans le tractus génital dans l’espèce équine.
Le développement de vaccins intra-nasaux pour induire une réponse génitale permettrait
une vaccination pendant la gestation. De plus, il y a une grande facilité d’administration par
rapport à des vaccins intra-utérins, et l’on ne court pas le risque d’introduire des contaminants
dans l’utérus, d’autant plus que la manipulation seule de l’appareil génital y provoque une
inflammation [240].
79
80
CONCLUSION
Dans ce travail, nous avons voulu faire un état des lieux des connaissances sur la réponse
immunitaire muqueuse génitale de la jument et nous avons tenté d’en dégager les
particularités. En effet, il était intéressant de comparer l’avancée des recherches en matière de
physiologie de la réponse immunitaire muqueuse dans l’espèce équine avec les données
acquises chez l’Homme et la souris : si certains principes et mécanismes peuvent être
extrapolés de la médecine humaine à la médecine vétérinaire, il existe de nombreuses
spécificités d’espèces qui nécessitent des connaissances précises.
Dans la première partie, nous avons vu que l’organisation cytologique du système
immunitaire muqueux est similaire entre les espèces, malgré quelques particularités. Cette
structure histologique dépend du type de muqueuse (type1, avec un épithélium simple ou type
2 avec un épithélium pluristratifié). Les MALT sensu stricto ne sont présents que dans les
muqueuses de type 1 et sont organisés en follicules lymphoïdes contenant des centres
germinatifs (majoritairement composés de lymphocytes B), avec des aires interfolliculaires Tdépendantes. Dans les muqueuses de type 2, comme le sont les muqueuses de l’appareil
génital, l’organisation du système immunitaire est moins systématisée. On retrouve cependant
les mêmes types cellulaires, mises à part les cellules M. Ces cellules M du FAE jouent un rôle
clé dans l’induction de la réponse immunitaire, de même que les cellules dendritiques, en
stimulant les lymphocytes et en orientant la réponse immunitaire vers une réponse Th1, Th2
voire Th17. L’existence d’un système immunitaire muqueux commun permet la
communication entre les sites muqueux, sous contrôle de molécules d’adressage spécifiques.
La réponse immunitaire muqueuse comporte des différences notables d’avec la réponse
systémique, comme le souligne le rôle prépondérant des IgA dans la protection des
muqueuses.
Dans la deuxième partie, nous avons dégagé les particularités de la réponse immunitaire
muqueuse dans l’appareil génital de la jument. Celle-ci fait d’abord intervenir la conformation
anatomique, avec notamment l’existence des trois barrières que sont la vulve, l’anneau
vestibulaire et le cervix. La réponse immunitaire innée est dominée par une réponse
neutrophilique importante chez la jument (plus que d’autres espèces telles que les bovins) et
fait intervenir de nombreux facteurs humoraux innés, comme le complément mais aussi la
lactoferrine et les défensines. L’existence de ces facteurs innés est également avérée chez
l’Homme et d’autres mammifères. La réponse adaptative cellulaire est assez méconnue chez
la jument, mais des lymphocytes T CD4+, CD8+ ainsi que des lymphocytes B ayant été
identifiés dans le tractus génital, les mécanismes sont probablement proches de ceux d’autres
espèces. La principale particularité de la jument réside dans la forte production locale
d’immunoglobulines A et G. En effet, chez d’autres animaux comme la vache, la truie ou
même chez l’Homme, la principale source d’immunoglobulines dans le tractus génital est le
système immunitaire systémique. L’appareil génital étant sous le contrôle des hormones
sexuelles, il apparait normal que la réponse immunitaire dans cet organe varie avec le cycle
œstral. Globalement, la réponse innée est plus forte en période de dominance œstrogénique.
On peut mettre cela en relation avec une plus forte probabilité de contamination par la saillie
durant l’œstrus. Une forte concentration plasmatique en progestérone entraîne une baisse de la
réponse immunitaire innée dans l’utérus. Ceci serait à mettre en relation avec la gestation,
bien que notre travail ne porte pas sur cette condition physiologique tout à fait particulière.
L’influence du cycle œstral sur la réponse immunitaire spécifique chez la jument est moins
précise et nécessiterait sans doute des travaux complémentaires.
81
Dans la troisième et dernière partie, nous nous sommes intéressés à une entité
pathologique d’importance majeure en reproduction des équidés : l’endométrite. Une
endométrite post-saillie est physiologique chez la jument, car une réponse immunitaire,
modulée dans une certaine mesure par le plasma séminal, est dirigée contre les
spermatozoïdes. L’inflammation créée permet ensuite une élimination des déchets de
l’insémination. Cependant, certaines juments dites sensibles, sont susceptibles de développer
une endométrite chronique par la suite, étant incapables d’éliminer cette inflammation. Grâce
à l’éclairage fourni par l’étude des mécanismes immuno-pathologiques, nous avons tenté
d’expliquer pourquoi. Cette sensibilité semble due à des contractions utérines inefficaces et à
un profil cytokinique déséquilibré, ayant pour conséquence un afflux trop important de
neutrophiles et une non-résolution de l’inflammation. Le rôle des immunoglobulines dans
l’endométrite est peu clair. On sait que les juments sensibles à cette pathologie produisent
plus d’IgG et d’IgA localement, mais celles-ci semblent moins aptes à opsoniser les bactéries.
D’autres facteurs dans les sécrétions utérines pourraient expliquer cette sensibilité.
En conclusion, bien qu’ayant beaucoup progressé ces trois dernières décennies, les
connaissances en ce qui concerne des mécanismes de la réponse immunitaire muqueuse chez
la jument sont loin d’être exhaustives. Elles permettent toutefois de dégager certaines
particularités de cette espèce et de mieux appréhender la physio-pathologie de ce frein majeur
à la reproduction que sont les endométrites chroniques. Il est ainsi possible de développer des
vaccins muqueux visant à produire une réponse immunitaire dans l’appareil génital via une
stimulation intra-nasale, comme c’est le cas chez l’Homme.
La modulation de la réponse immunitaire grâce aux cellules dendritiques serait un but
intéressant à atteindre en médecine vétérinaire mais des recherches complémentaires sont
évidemment nécessaires à ce sujet. Cela permettrait d’avancer dans le développement de
vaccins efficaces contre les agents pathogènes les plus courants ou virulents mais également,
comme chez l’Homme, de faire progresser la thérapie anticancéreuse.
82
BIBLIOGRAPHIE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
ACHESON D. W., LUCCIOLI, S., Microbial-gut interactions in health and disease. Mucosal
immune responses. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2004, 18(2): 387-404.
ALGHAMDI A. S., FOSTER D. N., CARLSON C. S., TROEDSSON M. H., Nitric oxide
levels and nitric oxide synthase expression in uterine samples from mares susceptible and
resistant to persistent breeding-induced endometritis. Am J Reprod Immunol, 2005, 53(5):
230-7.
AMRI H., SILBERZAHN P., AL-TIMIMI I., GAILLARD J. L., Aromatase activity in the
mare ovary during estrous cycle. Measurement of endogenous steroids and of their in vitro
inhibitory effect. Acta Endocrinol (Copenh), 1993, 129(6): 536-42.
ANDERSON M. L., MOORE P. F., HYDE D. M., DUNGWORTH D. L., Bronchus
associated lymphoid tissue in the lungs of cattle: relationship to age. Res Vet Sci, 1986, 41(2):
211-20.
APPLEYARD G. D., WILKIE B. N., Characterization of porcine CD5 and CD5+ B cells.
Clin Exp Immunol, 1998, 111(1): 225-30.
ASBURY A. C., HALLIWELL R. E., FOSTER G. W., LONGINO S. J., Immunoglobulins in
uterine secretions of mares with differing resistance to endometritis. Theriogenology, 1980,
14(4): 299-308.
ASBURY A. C., SCHULTZ K. T., KLESIUS P. H., FOSTER G. W., WASHBURN S. M.,
Factors affecting phagocytosis of bacteria by neutrophils in the mare's uterus. J Reprod Fertil
Suppl, 1982, 32: 151-9.
ASTI R. N., KURTDEDE N., ALTUNAY H., OZEN A., Electron microscopic studies on
conjunctiva associated lymphoid tissue (CALT) in Angora goats. Dtsch Tierarztl Wochenschr,
2000, 107(5): 196-8.
AUPPERLE H., OZGEN SSCHOON H. A., SCHOON D., HOPPEN H. O., SIEME H.,
TANNAPFEL A., Cyclical endometrial steroid hormone receptor expression and proliferation
intensity in the mare. Equine Vet J, 2000, 32(3): 228-32.
AZZALI G., Structure, lymphatic vascularization and lymphocyte migration in mucosaassociated lymphoid tissue. Immunol Rev, 2003, 195: 178-89.
BAILEY M., HAVERSON K., INMAN C., HARRIS C., JONES P., CORFIELD G. et al.,
The influence of environment on development of the mucosal immune system. Vet Immunol
Immunopathol, 2005, 108(1-2): 189-98.
BAKER E. N., ANDERSON B. F., BAKER H. M., MACGILLIVRAY R. T., MOORE S. A.,
PETERSON N. A. et al., Three-dimensional structure of lactoferrin. Implications for function,
including comparisons with transferrin. Adv Exp Med Biol, 1998, 443: 1-14.
BALSON G. A., SMITH G. D., YAGER J. A., Immunophenotypic analysis of foal
bronchoalveolar lavage lymphocytes. Vet Microbiol, 1997, 56(3-4): 237-46.
BANCHEREAU J., BRIERE F., CAUX C., DAVOUST J., LEBECQUE S., LIU Y. J. et al.,
Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol, 2000, 18: 767-811.
BANKS E. M., KYRIAKIDOU M., LITTLE S., HAMBLIN A. S., Epithelial lymphocyte and
macrophage distribution in the adult and fetal equine lung. J Comp Pathol, 1999, 120(1): 1-13.
BARONE R., Anatomie comparée des Mammifères domestiques, Tome 3 (Splanchnologie),
fascicule 2 (Péritoine et Topographie abdominale), 1978, Ecole Nationale Vétérinaire de
Lyon, 951 p.
BAVEYE S., ELASS E., MAZURIER J., SPIK G., LEGRAND D., Lactoferrin: a
multifunctional glycoprotein involved in the modulation of the inflammatory process. Clin
Chem Lab Med, 1999, 37(3): 281-6.
BELEC L., Defenses of the female genital tract against infection. J Gynecol Obstet Biol
Reprod (Paris), 2002, 31(6 Suppl): 4S45-4S59.
BELLAMY W., TAKASE M., YAMAUCHI K., WAKABAYASHI H., KAWASE K.,
TOMITA M., Identification of the bactericidal domain of lactoferrin. Biochim Biophys Acta,
1992, 1121(1-2): 130-6.
83
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
BERNEX F., Histologie de l'appareil digestif, Polycopié. Ecole Nationale Vétérinaire
d’Alfort, Unité Pédagogique d’Histologie, Embryologie et Anatomie-Pathologique
vétérinaires, 2005, 135 p.
BHAT N. M., KANTOR A. B., BIEBER M. M., STALL A. M., HERZENBERG L. A.,
TENG N. N., The ontogeny and functional characteristics of human B-1 (CD5+ B) cells. Int
Immunol, 1992, 4(2): 243-52.
BLANCHARD TL., VARNER, DD., SCHUMACHER, J., LOVE, CC., BRINSKO, SP.,
RIGBY, SL., Manual of Equine Reproduction, Mosby ed, 2nd Edition, 2003, Philadelphia,
253 p.
BLAND P. W., WARREN L. G., Antigen presentation by epithelial cells of the rat small
intestine. I. Kinetics, antigen specificity and blocking by anti-Ia antisera. Immunology, 1986,
58(1): 1-7.
BLUE H. B., BLUE M. G., KENNEY R. M., MERRITT T. L., Chemotactic properties and
protein of equine uterine fluid. Am J Vet Res, 1984, 45(6): 1205-8.
BLUE M. G., BRADY A. A., DAVIDSON J. N., KENNEY R. M., Studies on the
composition and antibacterial activity of uterine fluid from mares. J Reprod Fertil Suppl,
1982, 32: 143-9.
BONO M. R., ELGUETA R., SAUMA D., PINO K., OSORIO F., MICHEA P. et al., The
essential role of chemokines in the selective regulation of lymphocyte homing. Cytokine
Growth Factor Rev, 2007, 18(1-2): 33-43.
BRANDTZAEG P., FARSTAD I. N., JOHANSEN F. E., MORTON H. C., NORDERHAUG
I. N., YAMANAKA T., The B-cell system of human mucosae and exocrine glands. Immunol
Rev, 1999, 171: 45-87.
BRANDTZAEG P., JOHANSEN F. E., Mucosal B cells: phenotypic characteristics,
transcriptional regulation, and homing properties. Immunol Rev, 2005, 206: 32-63.
BRANDTZAEG P., PABST R., Let's go mucosal: communication on slippery ground. Trends
Immunol, 2004, 25(11): 570-7.
BREATHNACH C. C., YEARGAN M. R., SHEORAN A. S., ALLEN G. P., The mucosal
humoral immune response of the horse to infective challenge and vaccination with equine
herpesvirus-1 antigens. Equine Vet J, 2001, 33(7): 651-7.
BRINSKO S. P., BALL B. A., Characterisation of lymphocyte subsets in the equine oviduct.
Equine Vet J, 2006, 38(3): 214-8.
BROGDEN K. A., Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria?
Nat Rev Microbiol, 2005, 3(3): 238-50.
BROWN A. E., HANSEN P. J., ASBURY A. C., Opsonization of bacteria by uterine
secretions of cyclic mares. Am J Reprod Immunol Microbiol, 1985, 9(4): 119-23.
BROWNSTEIN D. G., REBAR A. H., BICE D. E., MUGGENBURG B. A., HILL J. O.,
Immunology of the lower respiratory tract. Serial morphologic changes in the lungs and
tracheobronchial lymph nodes of dogs after intrapulmonary immunization with sheep
erythrocytes. Am J Pathol, 1980, 98(2): 499-514.
BRUHN O., PAUL S., TETENS J., THALLER G., The repertoire of equine intestinal alphadefensins. BMC Genomics, 2009, 10: 631.
BUCHANAN D. L., SETIAWAN T., LUBAHN D. B., TAYLOR J. A., KURITA T.,
CUNHA G. R. et al., Tissue compartment-specific estrogen receptor-alpha participation in the
mouse uterine epithelial secretory response. Endocrinology, 1999, 140(1): 484-91.
BUDRAS K-D., SACK, W.O., RÖCK, S., Anatomy of the Horse, Schlütersche ed, An
Illustrated text, ed. 4th, 2003, Hannover, 142 p.
CADARIO M. E., MERRITT A. M., ARCHBALD L. F., THATCHER W. W., LEBLANC M.
M., Changes in intrauterine pressure after oxytocin administration in reproductively normal
mares and in those with a delay in uterine clearance. Theriogenology, 1999, 51(5): 1017-25.
CADARIO M.E., THATCHER, W.W., FUCHS, A.R., ARCHBALD, L., THATCHER, M.J.,
LEBLANC, M.M. Relationship between plasma keto-13, 14-dihydro PGF2a (PGFM) and
uterine clearance of radiocolloid after oxytocin administration in reproductively normal mares
and those with delayed in uterine clearance. in Proc. Soc. Theriogenol. 1998. Baltimore.172 p
CAPE J. L., HURST J. K., The role of nitrite ion in phagocyte function--perspectives and
puzzles. Arch Biochem Biophys, 2009, 484(2): 190-6.
84
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
CAUSEY R. C., Mucus and the mare: how little we know. Theriogenology, 2007, 68(3): 38694.
CAUSEY R. C., ARTIUSHIN S. C., CROWLEY I. F., WEBER J. A., HOMOLA A. D.,
KELLEY A. et al., Immunisation of the equine uterus against Streptococcus equi subspecies
zooepidemicus using an intranasal attenuated Salmonella vector. Vet J, 184(2): 156-61.
CERNADAS M., LU J., WATTS G., BRENNER M. B., CD1a expression defines an
interleukin-12 producing population of human dendritic cells. Clin Exp Immunol, 2009,
155(3): 523-33.
CESTA M. F., Normal structure, function, and histology of mucosa-associated lymphoid
tissue. Toxicol Pathol, 2006, 34(5): 599-608.
CHEN D., XU X., CHEON Y. P., BAGCHI M. K., BAGCHI I. C., Estrogen induces
expression of secretory leukocyte protease inhibitor in rat uterus. Biol Reprod, 2004, 71(2):
508-14.
CHEUNG A. T., LIU I. K., WALSH E. M., MILLER M. E., Phagocytic and killing capacities
of uterine-derived polymorphonuclear leukocytes from mares resistant and susceptible to
chronic endometritis. Am J Vet Res, 1985, 46(9): 1938-40.
CHIRDO F. G., MILLINGTON O. R., BEACOCK-SHARP H., MOWAT A. M.,
Immunomodulatory dendritic cells in intestinal lamina propria. Eur J Immunol, 2005, 35(6):
1831-40.
CHODOSH J., NORDQUIST R. E., KENNEDY R. C., Comparative anatomy of mammalian
conjunctival lymphoid tissue: a putative mucosal immune site. Dev Comp Immunol, 1998,
22(5-6): 621-30.
CLARK M. A., JEPSON M. A., SIMMONS N. L., BOOTH T. A., HIRST B. H., Differential
expression of lectin-binding sites defines mouse intestinal M-cells. J Histochem Cytochem,
1993, 41(11): 1679-87.
CLARK M. A., JEPSON M. A., SIMMONS N. L., HIRST B. H., Differential surface
characteristics of M cells from mouse intestinal Peyer's and caecal patches. Histochem J,
1994, 26(3): 271-80.
COBB S. P., WATSON E. D., Immunohistochemical study of immune cells in the bovine
endometrium at different stages of the oestrous cycle. Res Vet Sci, 1995, 59(3): 238-41.
COMBS G.B., LE BLANC, M.M., NEUWIRTH, L., TRAN, T.Q., Effects of prostaglandin
F2a , cloprostenol and fenprostalene on uterine clearance of radiocolloid in the mare.
Theriogenology, 1996, 45(8): 1449-1455.
CORBEIL L. B., DUNCAN J. R., SCHURIG G. G., HALL C. E., WINTER A. J., Bovine
venereal vibriosis: variations in immunoglobulin class of antibodies in genital secretions and
serum. Infect Immun, 1974, 10(5): 1084-90.
CORBEIL L. B., HALL C. E., LEIN D., CORBEIL R. R., DUNCAN J. R., Immunoglobulin
classes in genital secretions of mycoplasma-infected and normal heifers. Infect Immun, 1976,
13(6): 1595-600.
CORDEAU M. E., JOUBERT P., DEWACHI O., HAMID Q., LAVOIE J. P., IL-4, IL-5 and
IFN-gamma mRNA expression in pulmonary lymphocytes in equine heaves. Vet Immunol
Immunopathol, 2004, 97(1-2): 87-96.
CORTHESY B., Roundtrip ticket for secretory IgA: role in mucosal homeostasis? J Immunol,
2007, 178(1): 27-32.
CROITORU K. BIENENSTOCK J, Characteristics and functions of mucosa-associated
lymphoid tissue, in Handbook of mucosal immunology, 1994: Academic Press, p. 141-151.
CROUCH E., WRIGHT J. R., Surfactant proteins a and d and pulmonary host defense. Annu
Rev Physiol, 2001, 63: 521-54.
CROUCH S. P., SLATER K. J., FLETCHER J., Regulation of cytokine release from
mononuclear cells by the iron-binding protein lactoferrin. Blood, 1992, 80(1): 235-40.
DAVIDSON A. J., HODGKINSON J. E., PROUDMAN C. J., MATTHEWS J. B., Cytokine
responses to Cyathostominae larvae in the equine large intestinal wall. Res Vet Sci, 2005,
78(2): 169-76.
DAVIS E. G., SANG Y., BLECHA F., Equine beta-defensin-1: full-length cDNA sequence
and tissue expression. Vet Immunol Immunopathol, 2004, 99(1-2): 127-32.
DAVIS S. S., Nasal vaccines. Adv Drug Deliv Rev, 2001, 51(1-3): 21-42.
85
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
DAY M.J., SCHULTZ, R.D., Immunoglobulin classes, in Veterinary Immunology Principles
and Practice, 2011, Manson Publishing: London, p. 24.
DE CAMARGO M. M., KURIBAYASHI J. S., BOMBARDIERI C. R., HOGE A., Normal
distribution of immunoglobulin isotypes in adult horses. Vet J, 2009, 182(2): 359-61.
DEGUEURCE C., Dissection du Cheval, Polycopié. Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort,
Unité Pédagogique d'Anatomie des Animaux Domestiques, 2001, 184 p.
DENISON F. C., GRANT V. E., CALDER A. A., KELLY R. W., Seminal plasma
components stimulate interleukin-8 and interleukin-10 release. Mol Hum Reprod, 1999, 5(3):
220-6.
DERKSEN F., Pathophysiology of Respiratory Disease. Upper Airway, in (Colahan P,
Mayhewm I, Merritt A et al, eds.) Equine Medicine and Surgery, 1999: Saint-Louis, p. 447448.
DOWNEY B. R., Regulation of the estrous cycle in domestic animals-- a review. Can Vet J,
1980, 21(11): 301-6.
DRANNIK A. G., HENRICK B. M., ROSENTHAL K. L., War and peace between WAP and
HIV: role of SLPI, trappin-2, elafin and ps20 in susceptibility to HIV infection. Biochem Soc
Trans, 2011, 39(5): 1427-32.
EBERL G., LITTMAN D. R., Thymic origin of intestinal alphabeta T cells revealed by fate
mapping of RORgammat+ cells. Science, 2004, 305(5681): 248-51.
FEINEN B., JERSE A. E., GAFFEN S. L., RUSSELL M. W., Critical role of Th17 responses
in a murine model of Neisseria gonorrhoeae genital infection. Mucosal Immunol, 3(3): 312-21.
FERLAZZO V., D'AGOSTINO P., MILANO S., CARUSO R., FEO S., CILLARI E. et al.,
Anti-inflammatory effects of annexin-1: stimulation of IL-10 release and inhibition of nitric
oxide synthesis. Int Immunopharmacol, 2003, 3(10-11): 1363-9.
FIJAK M., MEINHARDT A., The testis in immune privilege. Immunol Rev, 2006, 213: 6681.
FOSTER A. P., CUNNINGHAM F. M., Differential superoxide anion generation by equine
eosinophils and neutrophils. Vet Immunol Immunopathol, 1997, 59(3-4): 225-37.
FREYBURGER L., QUINTIN-COLONNA, F., Immunologie générale. Présentation générale
de l'immunité innée., Polycopié. Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, Unité Pédagogique
d'Immunologie, Microbiologie et Pathologie générale., 2006, 90 p.
FUMUSO E., GIGUERE, S., WADE, J., ROGAN, D., VIDELA-DORNA, I., BOWDEN,
R.A., Endometrial IL-1beta, IL-6 and TNF-alpha, mRNA expression in mares resistant or
susceptible to post-breeding endometritis. Effects of estrous cycle, artificial insemination and
immunomodulation. Vet Immunol Immunopathol, 2003, 96: 31-41.
FUMUSO E., GONZALEZ, C., VIDELA DORNA, I., INCHAUSTI, E., TALLARICO, M.,
BERESTIN, V., WADE, J., AGUILAR, J., LOSINNO, L., SOTO, P., BOWDEN, R.A. Effect
of an immunomodulator in mares resistant and susceptible to endometritis. in Proceedings of
the Second International Conference on Experimental and Clinical Reproduction
Immunobiology. 2000. Amsterdam, Pays-Bas.104 p
FUMUSO E.A., AGUILAR, J., GIGUERE, S., RIVULGO, M., WADE, J., ROGAN, D.,
Immune parameters in mares resistant and susceptible to persistent post-breeding
endometritis: effects of immunomodulation. Vet Immunol Immunopathol, 2007, 118: 30-39.
GALAN J. E., TIMONEY J. F., Mucosal nasopharyngeal immune responses of horses to
protein antigens of Streptococcus equi. Infect Immun, 1985, 47(3): 623-8.
GEBERT A., PABST R., M cells at locations outside the gut. Semin Immunol, 1999, 11(3):
165-70.
GEIJTENBEEK T. B., VAN VLIET S. J., ENGERING A., T HART B. A., VAN KOOYK Y.,
Self- and nonself-recognition by C-type lectins on dendritic cells. Annu Rev Immunol, 2004,
22: 33-54.
GINHOUX F., TACKE F., ANGELI V., BOGUNOVIC M., LOUBEAU M., DAI X. M. et
al., Langerhans cells arise from monocytes in vivo. Nat Immunol, 2006, 7(3): 265-73.
GIRALDO P. C., GONCALVES A. K., ELEUTERIO JUNIOR J., Secretory immunoglobulin
A: a protective factor in the genital mucosa. Braz J Infect Dis, 2006, 10(4): 232-4.
GORFU G., RIVERA-NIEVES J., LEY K., Role of beta7 integrins in intestinal lymphocyte
homing and retention. Curr Mol Med, 2009, 9(7): 836-50.
86
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
GOTO E., KOHROGI H., HIRATA N., TSUMORI K., HIROSAKO S., HAMAMOTO J. et
al., Human bronchial intraepithelial T lymphocytes as a distinct T-cell subset: their long-term
survival in SCID-Hu chimeras. Am J Respir Cell Mol Biol, 2000, 22(4): 405-11.
GRUNIG G., TRIPLETT L., CANADY L. K., ALLEN W. R., ANTCZAK D. F., The
maternal leucocyte response to the endometrial cups in horses is correlated with the
developmental stages of the invasive trophoblast cells. Placenta, 1995, 16(6): 539-59.
HARRIS C. L., MIZUNO M., MORGAN B. P., Complement and complement regulators in
the male reproductive system. Mol Immunol, 2006, 43(1-2): 57-67.
HAVERSEN L., OHLSSON B. G., HAHN-ZORIC M., HANSON L. A., MATTSBYBALTZER I., Lactoferrin down-regulates the LPS-induced cytokine production in monocytic
cells via NF-kappa B. Cell Immunol, 2002, 220(2): 83-95.
HAWK H. W., TURNER G. D., SYKES J. F., Variation in the inflammatory response and
bactericidal activity of the sheep uterus during the estrous cycle. Am J Vet Res, 1961, 22: 68992.
HEMBERG E., LUNDEHEIM N., EINARSSON S., Retrospective study on vulvar
conformation in relation to endometrial cytology and fertility in thoroughbred mares. J Vet
Med A Physiol Pathol Clin Med, 2005, 52(9): 474-7.
HOLMGREN J., CZERKINSKY C., Mucosal immunity and vaccines. Nat Med, 2005, 11(4
Suppl): S45-53.
HOROHOV D. Immunology of the Equine Lung. in Equine Respiratory diseases. 2004.
Ithaca NY: International Veterinary Information Service.4 p
HUCHZERMEYER S., WEHREND A., BOSTEDT H., Histomorphology of the equine
cervix. Anat Histol Embryol, 2005, 34(1): 38-41.
HURTGEN J. P., Pathogenesis and treatment of endometritis in the mare: a review.
Theriogenology, 2006, 66(3): 560-6.
HUSSEIN A. M., NEWBY T. J., STOKES C. R., BOURNE F. J., Quantitation and origin of
immunoglobulins A, G and M in the secretions and fluids of the reproductive tract of the sow.
J Reprod Immunol, 1983, 5(1): 17-26.
IIJIMA N., THOMPSON J. M., IWASAKI A., Dendritic cells and macrophages in the
genitourinary tract. Mucosal Immunol, 2008, 1(6): 451-9.
IWASAKI A., Mucosal dendritic cells. Annu Rev Immunol, 2007, 25: 381-418.
IWASAKI A., KELSALL B. L., Freshly isolated Peyer's patch, but not spleen, dendritic cells
produce interleukin 10 and induce the differentiation of T helper type 2 cells. J Exp Med,
1999, 190(2): 229-39.
JERICHO K. W., Intrapulmonary lymphoid tissue of healthy pigs. Res Vet Sci, 1970, 11(6):
548-52.
KAETZEL C. S., The polymeric immunoglobulin receptor: bridging innate and adaptive
immune responses at mucosal surfaces. Immunol Rev, 2005, 206: 83-99.
KAMAT B. R., ISAACSON P. G., The immunocytochemical distribution of leukocytic
subpopulations in human endometrium. Am J Pathol, 1987, 127(1): 66-73.
KANDA H., TANAKA T., MATSUMOTO M., UMEMOTO E., EBISUNO Y., KINOSHITA
M. et al., Endomucin, a sialomucin expressed in high endothelial venules, supports L-selectinmediated rolling. Int Immunol, 2004, 16(9): 1265-74.
KANKAVI O., ATA A., GUNGOR O., Surfactant proteins A and D in the genital tract of
mares. Anim Reprod Sci, 2007, 98(3-4): 259-70.
KAPLANSKI G., MARIN V., MONTERO-JULIAN F., MANTOVANI A., FARNARIER C.,
IL-6: a regulator of the transition from neutrophil to monocyte recruitment during
inflammation. Trends Immunol, 2003, 24(1): 25-9.
KEENIHAN S. N., ROBERTSON S. A., Diversity in phenotype and steroid hormone
dependence in dendritic cells and macrophages in the mouse uterus. Biol Reprod, 2004, 70(6):
1562-72.
KILSHAW P. J., Alpha E beta 7. Mol Pathol, 1999, 52(4): 203-7.
KING A. E., CRITCHLEY H. O., KELLY R. W., Innate immune defences in the human
endometrium. Reprod Biol Endocrinol, 2003, 1: 116.
87
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
KOLM G., KLEIN D., KNAPP E., WATANABE K., WALTER I., Lactoferrin expression in
the horse endometrium: relevance in persisting mating-induced endometritis. Vet Immunol
Immunopathol, 2006, 114(1-2): 159-67.
KOTILAINEN T., HUHTINEN M., KATILA T., Sperm-induced leukocytosis in the equine
uterus. Theriogenology, 1994, 41(3): 629-36.
KOYASU S., MORO K., Type 2 innate immune responses and the natural helper cell.
Immunology, 2011, 132(4): 475-81.
KRAEHENBUHL J. P., NEUTRA M. R., Molecular and cellular basis of immune protection
of mucosal surfaces. Physiol Rev, 1992, 72(4): 853-79.
KUBO A., NAGAO K., YOKOUCHI M., SASAKI H., AMAGAI M., External antigen uptake
by Langerhans cells with reorganization of epidermal tight junction barriers. J Exp Med, 2009,
206(13): 2937-46.
KUMAR P., TIMONEY J. F., Histology, immunohistochemistry and ultrastructure of the
equine tubal tonsil. Anat Histol Embryol, 2005, 34(3): 141-8.
KURITA T., LEE K. J., COOKE P. S., LYDON J. P., CUNHA G. R., Paracrine regulation of
epithelial progesterone receptor and lactoferrin by progesterone in the mouse uterus. Biol
Reprod, 2000, 62(4): 831-8.
LAVACH JD., Conjunctiva, limbus, episclera and sclera, in Equine Ophthalmology. An Atlas
and Text, C.S. Barnett KC, Lavach JD et al, Editor, 2004, Saunders, WB.: Philadelphia, p. 93106.
LEBLANC M. M., ASBURY A. C., LYLE S. K., Uterine clearance mechanisms during the
early postovulatory period in mares. Am J Vet Res, 1989, 50(6): 864-7.
LEBLANC M. M., NEUWIRTH L., ASBURY A. C., TRAN T., MAURAGIS D.,
KLAPSTEIN E., Scintigraphic measurement of uterine clearance in normal mares and mares
with recurrent endometritis. Equine Vet J, 1994, 26(2): 109-13.
LIEBLER-TENORIO E. M., PABST R., MALT structure and function in farm animals. Vet
Res, 2006, 37(3): 257-80.
LIPPES J., ENDERS R. G., PRAGAY D. A., BARTHOLOMEW W. R., The collection and
analysis of human fallopian tubal fluid. Contraception, 1972, 5(2): 85-103.
LIU H., MEAGHER C. K., MOORE C. P., PHILLIPS T. E., M cells in the follicle-associated
epithelium of the rabbit conjunctiva preferentially bind and translocate latex beads. Invest
Ophthalmol Vis Sci, 2005, 46(11): 4217-23.
LIU I. K., Uterine defense mechanisms in the mare. Vet Clin North Am Equine Pract, 1988,
4(2): 221-8.
LIU I. K., CHEUNG A. T., WALSH E. M., AYIN S., The functional competence of uterinederived polymorphonuclear neutrophils (PMN) from mares resistant and susceptible to
chronic uterine infection: a sequential migration analysis. Biol Reprod, 1986, 35(5): 1168-74.
LIU I. K., TROEDSSON M. H., The diagnosis and treatment of endometritis in the mare:
yesterday and today. Theriogenology, 2008, 70(3): 415-20.
LIU M., BORDIN A., LIU T., RUSSELL K., COHEN N., Gene expression of innate Th1-,
Th2-, and Th17-type cytokines during early life of neonatal foals in response to Rhodococcus
equi. Cytokine, 2011, 56(2): 356-64.
LIU Y. J., ARPIN C., Germinal center development. Immunol Rev, 1997, 156: 111-26.
LOPEZ A. M., HINES M. T., PALMER G. H., KNOWLES D. P., ALPERIN D. C., HINES S.
A., Analysis of anamnestic immune responses in adult horses and priming in neonates induced
by a DNA vaccine expressing the vapA gene of Rhodococcus equi. Vaccine, 2003, 21(25-26):
3815-25.
LOWDEN S., HEATH T., Lymphoid tissues of the ileum in young horses: distribution,
structure, and epithelium. Anat Embryol (Berl), 1995, 192(2): 171-9.
LOWDEN S., HEATH T., Lymph pathways associated with three types of follicle structure
found in gut-associated lymphoid tissue of horse ileum. Anat Embryol (Berl), 1996, 193(2):
175-9.
LUNN D. P., SOBOLL G., SCHRAM B. R., QUASS J., MCGREGOR M. W., DRAPE R. J.
et al., Antibody responses to DNA vaccination of horses using the influenza virus
hemagglutinin gene. Vaccine, 1999, 17(18): 2245-58.
88
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
LUQUE E. H., MONTES G. S., Progesterone promotes a massive infiltration of the rat uterine
cervix by the eosinophilic polymorphonuclear leukocytes. Anat Rec, 1989, 223(3): 257-65.
MACANULTY P. A., MORTON D. B., The immune response of the genital tract of the
female rabbit following systemic and local immunization. J Clin Lab Immunol, 1978, 1(3):
255-60.
MACDERMOTT M. R., BIENENSTOCK J., Evidence for a common mucosal immunologic
system. I. Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory, and genital tissues. J
Immunol, 1979, 122(5): 1892-8.
MACDERMOTT M. R., CLARK D. A., BIENENSTOCK J., Evidence for a common
mucosal immunologic system. II. Influence of the estrous cycle on B immunoblast migration
into genital and intestinal tissues. J Immunol, 1980, 124(6): 2536-9.
MACPHERSON A. J., UHR T., Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells
carrying commensal bacteria. Science, 2004, 303(5664): 1662-5.
MAIR T. S., BATTEN E. H., STOKES C. R., BOURNE F. J., The histological features of the
immune system of the equine respiratory tract. J Comp Pathol, 1987, 97(5): 575-86.
MAIR T. S., BATTEN E. H., STOKES C. R., BOURNE F. J., The distribution of mucosal
lymphoid nodules in the equine respiratory tract. J Comp Pathol, 1988, 99(2): 159-68.
MAIR T. S., STOKES C. R., BOURNE F. J., Immunohistochemical study of the local
humoral immune system of the equine respiratory mucosa. Res Vet Sci, 1988, 45(2): 160-5.
MANGLAI D., WADA R., KUROHMARU M., SUGIURA T., YOSHIHARA T., OIKAWA
M. et al., Distribution of immunoglobulin isotypes and subisotypes in equine guttural pouch
(auditory tube diverticulum). J Vet Med Sci, 2000, 62(9): 1001-3.
MASON D. Y., CORDELL J. L., TSE A. G., VAN DONGEN J. J., VAN NOESEL C. J.,
MICKLEM K. et al., The IgM-associated protein mb-1 as a marker of normal and neoplastic
B cells. J Immunol, 1991, 147(11): 2474-82.
MATTHEWS A. G., An overview of recent developments in corneal immunobiology:
potential relevance in the etiogenesis of corneal disease in the horse. Vet Ophthalmol, 2008, 11
Suppl 1: 66-76.
MAXWELL A. I., MORRISON G. M., DORIN J. R., Rapid sequence divergence in
mammalian beta-defensins by adaptive evolution. Mol Immunol, 2003, 40(7): 413-21.
MELLMAN I., STEINMAN R. M., Dendritic cells: specialized and regulated antigen
processing machines. Cell, 2001, 106(3): 255-8.
MESTECKY J., FULTZ P. N., Mucosal immune system of the human genital tract. J Infect
Dis, 1999, 179 Suppl 3: S470-4.
MESTECKY J., MOLDOVEANU Z., RUSSELL M. W., Immunologic uniqueness of the
genital tract: challenge for vaccine development. Am J Reprod Immunol, 2005, 53(5): 208-14.
MEYLAN E., TSCHOPP J., KARIN M., Intracellular pattern recognition receptors in the host
response. Nature, 2006, 442(7098): 39-44.
MILLER C. J., MCCHESNEY M., MOORE P. F., Langerhans cells, macrophages and
lymphocyte subsets in the cervix and vagina of rhesus macaques. Lab Invest, 1992, 67(5):
628-34.
MILLER H., ZHANG J., KUOLEE R., PATEL G. B., CHEN W., Intestinal M cells: the
fallible sentinels? World J Gastroenterol, 2007, 13(10): 1477-86.
MILLER M. D., KRANGEL M. S., Biology and biochemistry of the chemokines: a family of
chemotactic and inflammatory cytokines. Crit Rev Immunol, 1992, 12(1-2): 17-46.
MITCHELL G., LIU I. K., PERRYMAN L. E., STABENFELDT G. H., HUGHES J. P.,
Preferential production and secretion of immunoglobulins by the equine endometrium--a
mucosal immune system. J Reprod Fertil Suppl, 1982, 32: 161-8.
MOGHISSI K., NEUHAUS O. W., STEVENSON C. S., Composition and properties of
human cervical mucus. I. Electrophorectic separation and identification of proteins. J Clin
Invest, 1960, 39: 1358-63.
MORAN G., BUECHNER-MAXWELL V. A., FOLCH H., HENRIQUEZ C., GALECIO J.
S., PEREZ B. et al., Increased apoptosis of CD4 and CD8 T lymphocytes in the airways of
horses with recurrent airway obstruction. Vet Res Commun, 2011, 35(7): 447-56.
MORRIS H., EDWARDS J., TILTMAN A., EMMS M., Endometrial lymphoid tissue: an
immunohistological study. J Clin Pathol, 1985, 38(6): 644-52.
89
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
172.
173.
MORTON H. C., PLEASS R. J., STORSET A. K., BRANDTZAEG P., WOOF J. M., Cloning
and characterization of equine CD89 and identification of the CD89 gene in chimpanzees and
rhesus macaques. Immunology, 2005, 115(1): 74-84.
NASH D. M., SHELDON I. M., HERATH S., LANE E. A., Markers of the uterine innate
immune response of the mare. Anim Reprod Sci, 2010, 119(1-2): 31-9.
NEURATH M. F., FINOTTO S., GLIMCHER L. H., The role of Th1/Th2 polarization in
mucosal immunity. Nat Med, 2002, 8(6): 567-73.
NEUTRA M. R., FREY A., KRAEHENBUHL J. P., Epithelial M cells: gateways for mucosal
infection and immunization. Cell, 1996, 86(3): 345-8.
NIE G.J., LEE, C., MOMONT, H.W., JOO, H.S., Equine antisperm antibodies (EASA):
Preliminary study of the clinical response following breeding in immunized mares.
Theriogenology, 1993, 40(6): 1107-1116.
NIKLES S. A., HEATH T. J., Pathways of lymph flow from the intestine of the horse. Anat
Rec, 1991, 229(4): 521-4.
NIKLES S. A., HEATH T. J., Pathways of lymph flow through intestinal lymph nodes in the
horse. Anat Rec, 1992, 232(1): 126-32.
NIKOLAKOPOULOS E., KINDAHL H., WATSON E. D., Oxytocin and PGF2alpha release
in mares resistant and susceptible to persistent mating-induced endometritis. J Reprod Fertil
Suppl, 2000(56): 363-72.
NIKOLAKOPOULOS E., WATSON E. D., Uterine contractility is necessary for the clearance
of intrauterine fluid but not bacteria after bacterial infusion in the mare. Theriogenology, 1999,
52(3): 413-23.
NORDENFELT P., TAPPER H., The role of calcium in neutrophil granule-phagosome fusion.
Commun Integr Biol, 3(3): 224-6.
NOVAK R. M., DONOVAL B. A., GRAHAM P. J., BOKSA L. A., SPEAR G., HERSHOW
R. C. et al., Cervicovaginal levels of lactoferrin, secretory leukocyte protease inhibitor, and
RANTES and the effects of coexisting vaginoses in human immunodeficiency virus (HIV)seronegative women with a high risk of heterosexual acquisition of HIV infection. Clin
Vaccine Immunol, 2007, 14(9): 1102-7.
OLSZEWSKI W. L., The lymphatic system in body homeostasis: physiological conditions.
Lymphat Res Biol, 2003, 1(1): 11-21; discussion 21-4.
OWEN R. L., JONES A. L., Epithelial cell specialization within human Peyer's patches: an
ultrastructural study of intestinal lymphoid follicles. Gastroenterology, 1974, 66(2): 189-203.
OWEN R. L., PIAZZA A. J., ERMAK T. H., Ultrastructural and cytoarchitectural features of
lymphoreticular organs in the colon and rectum of adult BALB/c mice. Am J Anat, 1991,
190(1): 10-18.
PABST O., HERBRAND H., WORBS T., FRIEDRICHSEN M., YAN S., HOFFMANN M.
W. et al., Cryptopatches and isolated lymphoid follicles: dynamic lymphoid tissues
dispensable for the generation of intraepithelial lymphocytes. Eur J Immunol, 2005, 35(1): 98107.
PABST R., The anatomical basis for the immune function of the gut. Anat Embryol (Berl),
1987, 176(2): 135-44.
PABST R., GEHRKE I., Is the bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) an integral
structure of the lung in normal mammals, including humans? Am J Respir Cell Mol Biol,
1990, 3(2): 131-5.
PACKER M., PATTERSON-KANE J. C., SMITH K. C., DURHAM A. E., Quantification of
immune cell populations in the lamina propria of equine jejunal biopsy specimens. J Comp
Pathol, 2005, 132(1): 90-5.
PALM F., WALTER I., BUDIK S., KOLODZIEJEK J., NOWOTNY N., AURICH C.,
Influence of different semen extenders and seminal plasma on PMN migration and on
expression of IL-1beta, IL-6, TNF-alpha and COX-2 mRNA in the equine endometrium.
Theriogenology, 2008, 70(5): 843-51.
PARR M. B., PARR E. L., Langerhans cells and T lymphocyte subsets in the murine vagina
and cervix. Biol Reprod, 1991, 44(3): 491-8.
PLATT H., ATHERTON J. G., Contagious equine metritis. Vet Rec, 1977, 101(21): 434.
90
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
QUAYLE A. J., The innate and early immune response to pathogen challenge in the female
genital tract and the pivotal role of epithelial cells. J Reprod Immunol, 2002, 57(1-2): 61-79.
QUINTIN-COLONNA F., FREYBURGER, L., Les molécules de l'immunité., Polycopié.
Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort, Unité Pédagogique de Microbiologie et d'Immunologie.,
2006-2007, 58 p.
RAIDAL S. L., Equine pleuropneumonia. Br Vet J, 1995, 151(3): 233-62.
RAJKOVIC I., DRAGICEVIC A., VASILIJIC S., BOZIC B., DZOPALIC T., TOMIC S. et
al., Differences in T-helper polarizing capability between human monocyte-derived dendritic
cells and monocyte-derived Langerhans'-like cells. Immunology, 2011, 132(2): 217-25.
REBBAPRAGADA A., WACHIHI C., PETTENGELL C., SUNDERJI S., HUIBNER S.,
JAOKO W. et al., Negative mucosal synergy between Herpes simplex type 2 and HIV in the
female genital tract. AIDS, 2007, 21(5): 589-98.
RESCIGNO M., Identification of a new mechanism for bacterial uptake at mucosal surfaces,
which is mediated by dendritic cells. Pathol Biol (Paris), 2003, 51(2): 69-70.
RESCIGNO M., URBANO M., VALZASINA B., FRANCOLINI M., ROTTA G., BONASIO
R. et al., Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers
to sample bacteria. Nat Immunol, 2001, 2(4): 361-7.
REYNOLDS J. D., MORRIS B., The evolution and involution of Peyer's patches in fetal and
postnatal sheep. Eur J Immunol, 1983, 13(8): 627-35.
RICKETTS S. W., ALONSO S., The effect of age and parity on the development of equine
chronic endometrial disease. Equine Vet J, 1991, 23(3): 189-92.
RUCO L. P., UCCINI S., BARONI C. D., The Langerhans' cells. Allergy, 1989, 44 Suppl 9:
27-30.
RUSSELL M. W., MESTECKY J., Humoral immune responses to microbial infections in the
genital tract. Microbes Infect, 2002, 4(6): 667-77.
SAMSOM J. N., VAN DER MAREL A. P., VAN BERKEL L. A., VAN HELVOORT J. M.,
SIMONS-OOSTERHUIS Y., JANSEN W. et al., Secretory leukoprotease inhibitor in mucosal
lymph node dendritic cells regulates the threshold for mucosal tolerance. J Immunol, 2007,
179(10): 6588-95.
SCHAEFFER L. M., MCCORMACK F. X., WU H., WEISS A. A., Bordetella pertussis
lipopolysaccharide resists the bactericidal effects of pulmonary surfactant protein A. J
Immunol, 2004, 173(3): 1959-65.
SCHROEDER H. W., JR., CAVACINI L., Structure and function of immunoglobulins. J
Allergy Clin Immunol, 2010, 125(2 Suppl 2): S41-52.
SCHUMACHER G. F., STRAUSS E. K., WIED G. L., Serum proteins in cervical mucus. Am
J Obstet Gynecol, 1965, 91: 1035-49.
SHARMA S., DHALIWAL, G.S., Escherichia coli lipopolysaccharide-induced
immunomodulation along with oxytocin administration after mating as a treatment protocol
for persistent endometritis in mares. J Equine Vet Sci, 2010, 30(5): 259-265.
SHEORAN A. S., SPONSELLER B. T., HOLMES M. A., TIMONEY J. F., Serum and
mucosal antibody isotype responses to M-like protein (SeM) of Streptococcus equi in
convalescent and vaccinated horses. Vet Immunol Immunopathol, 1997, 59(3-4): 239-51.
SHEORAN A. S., TIMONEY J. F., HOLMES M. A., KARZENSKI S. S., CRISMAN M. V.,
Immunoglobulin isotypes in sera and nasal mucosal secretions and their neonatal transfer and
distribution in horses. Am J Vet Res, 2000, 61(9): 1099-105.
SHEORAN A. S., TIMONEY J. F., TINGE S. A., SUNDARAM P., CURTISS R., 3RD,
Intranasal immunogenicity of a d cya d crp-pabA mutant of Salmonella enterica serotype
Typhimurium for the horse. Vaccine, 2001, 19(27): 3787-95.
SHORTMAN K., CAUX C., Dendritic cell development: multiple pathways to nature's
adjuvants. Stem Cells, 1997, 15(6): 409-19.
SMINIA T., KRAAL, G., Nasal-associated lymphoid tissue, in Mucosal Immunology, 2nd
edition, J.M. O. L. Pearay, M. E. Lamm, W. Strober, J. Bienenstock, and J. R. McGhee,
Editor, 1999, Academic Press: San Diego, p. 357-364.
SOBOLL G., NELSON K. M., LEUTHNER E. S., CLARK R. J., DRAPE R., MACKLIN M.
D. et al., Mucosal co-administration of cholera toxin and influenza virus hemagglutinin-DNA
in ponies generates a local IgA response. Vaccine, 2003, 21(21-22): 3081-92.
91
196.
197.
198.
199.
200.
201.
202.
203.
204.
205.
206.
207.
208.
209.
210.
211.
212.
213.
214.
215.
216.
SPIT B. J., HENDRIKSEN E. G., BRUIJNTJES J. P., KUPER C. F., Nasal lymphoid tissue in
the rat. Cell Tissue Res, 1989, 255(1): 193-8.
STANLEY A. C., HUNTLEY J. F., JEFFREY M., BUXTON D., Characterization of ovine
nasal-associated lymphoid tissue and identification of M cells in the overlying follicleassociated epithelium. J Comp Pathol, 2001, 125(4): 262-70.
STRZEMIENSKI P. J., DO D., KENNEY R. M., Antibacterial activity of mare uterine fluid.
Biol Reprod, 1984, 31(2): 303-11.
STUMBLES P. A., THOMAS J. A., PIMM C. L., LEE P. T., VENAILLE T. J., PROKSCH S.
et al., Resting respiratory tract dendritic cells preferentially stimulate T helper cell type 2
(Th2) responses and require obligatory cytokine signals for induction of Th1 immunity. J Exp
Med, 1998, 188(11): 2019-31.
STUMBLES P. A., THOMAS J., HOLT P. G., Identification and isolation of rodent lung
dendritic cells. Methods Mol Med, 2001, 64: 73-83.
SUMMERFIELD N. J., WATSON E. D., Endometrial macrophage populations in genitally
normal mares at oestrus and dioestrus and in mares susceptible to endometritis. Equine Vet J,
1998, 30(1): 79-81.
SUSS G., SHORTMAN K., A subclass of dendritic cells kills CD4 T cells via Fas/Fas-ligandinduced apoptosis. J Exp Med, 1996, 183(4): 1789-96.
TABIBZADEH S. S., BETTICA A., GERBER M. A., Variable expression of Ia antigens in
human endometrium and in chronic endometritis. Am J Clin Pathol, 1986, 86(2): 153-60.
TABIBZADEH S. S., GERBER M. A., SATYASWAROOP P. G., Induction of HLA-DR
antigen expression in human endometrial epithelial cells in vitro by recombinant gammainterferon. Am J Pathol, 1986, 125(1): 90-6.
TACKEN P. J., FIGDOR C. G., Targeted antigen delivery and activation of dendritic cells in
vivo: steps towards cost effective vaccines. Semin Immunol, 2011, 23(1): 12-20.
THOMPSON R. C., OHLSSON K., Isolation, properties, and complete amino acid sequence
of human secretory leukocyte protease inhibitor, a potent inhibitor of leukocyte elastase. Proc
Natl Acad Sci U S A, 1986, 83(18): 6692-6.
TJOKRONEGORO A., SIRISINHA S., Quantitative analysis of immunoglobulins and
albumin in secretion of female reproductive tract. Fertil Steril, 1975, 26(5): 413-7.
TOWNSEND H. G., PENNER S. J., WATTS T. C., COOK A., BOGDAN J., HAINES D. M.
et al., Efficacy of a cold-adapted, intranasal, equine influenza vaccine: challenge trials. Equine
Vet J, 2001, 33(7): 637-43.
TRAUB-DARGATZ J. L., SALMAN M. D., VOSS J. L., Medical problems of adult horses,
as ranked by equine practitioners. J Am Vet Med Assoc, 1991, 198(10): 1745-7.
TROEDSSON M. H., Uterine clearance and resistance to persistent endometritis in the mare.
Theriogenology, 1999, 52(3): 461-71.
TROEDSSON M. H., LEE C. S., FRANKLIN R. D., CRABO B. G., The role of seminal
plasma in post-breeding uterine inflammation. J Reprod Fertil Suppl, 2000(56): 341-9.
TROEDSSON M. H., LIU I. K., Uterine clearance of non-antigenic markers (51Cr) in
response to a bacterial challenge in mares potentially susceptible and resistant to chronic
uterine infections. J Reprod Fertil Suppl, 1991, 44: 283-8.
TROEDSSON M. H., LIU I. K., ING M., PASCOE J., THURMOND M., Multiple site
electromyography recordings of uterine activity following an intrauterine bacterial challenge
in mares susceptible and resistant to chronic uterine infection. J Reprod Fertil, 1993, 99(2):
307-13.
TROEDSSON M. H., LIU I. K., THURMOND M., Function of uterine and blood-derived
polymorphonuclear neutrophils in mares susceptible and resistant to chronic uterine infection:
phagocytosis and chemotaxis. Biol Reprod, 1993, 49(3): 507-14.
TROEDSSON M. H., LOSET K., ALGHAMDI A. M., DAHMS B., CRABO B. G.,
Interaction between equine semen and the endometrium: the inflammatory response to semen.
Anim Reprod Sci, 2001, 68(3-4): 273-8.
TROEDSSON M. H., SCOTT M. A., LIU I. K., Comparative treatment of mares susceptible
to chronic uterine infection. Am J Vet Res, 1995, 56(4): 468-72.
92
217.
218.
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
231.
232.
233.
234.
235.
236.
237.
TROEDSSON M. H., WISTROM A. O., LIU I. K., ING M., PASCOE J., THURMOND M.,
Registration of myometrial activity using multiple site electromyography in cyclic mares. J
Reprod Fertil, 1993, 99(2): 299-306.
TROEDSSON M.H.T, STEIGER, B.N., IBRAHIM, N.M., FOSTER, D.N., CRABO, B.G.,
Mechanism of sperm-induced endometritis in the mare. Biol Reprod Suppl, 1995, 52: 307.
TSCHETTER J. R., DAVIS W. C., PERRYMAN L. E., MCGUIRE T. C., CD8 dimer usage
on alpha beta and gama delta T lymphocytes from equine lymphoid tissues. Immunobiology,
1998, 198(4): 424-38.
VOGELMEIER C., HUBBARD R. C., FELLS G. A., SCHNEBLI H. P., THOMPSON R. C.,
FRITZ H. et al., Anti-neutrophil elastase defense of the normal human respiratory epithelial
surface provided by the secretory leukoprotease inhibitor. J Clin Invest, 1991, 87(2): 482-8.
WAELCHLI R. O., WINDER N. C., Mononuclear cell infiltration of the equine endometrium:
immunohistochemical studies. Equine Vet J, 1991, 23(6): 470-4.
WAGNER B., MILLER D. C., LEAR T. L., ANTCZAK D. F., The complete map of the Ig
heavy chain constant gene region reveals evidence for seven IgG isotypes and for IgD in the
horse. J Immunol, 2004, 173(5): 3230-42.
WATSON E. D., Uterine defence mechanisms in mares resistant and susceptible to persistent
endometritis: a review. Equine Vet J, 1988, 20(6): 397-400.
WATSON E. D., Post-breeding endometritis in the mare. Anim Reprod Sci, 2000, 60-61: 22132.
WATSON E. D., DIXON C. E., An immunohistological study of MHC class II expression and
T lymphocytes in the endometrium of the mare. Equine Vet J, 1993, 25(2): 120-4.
WATSON E. D., STOKES C. R., Macrophage clearance of 125I-labelled polyvinyl
pyrrolidone in the horse: effect of ovarian steroids and persistent endometritis. Equine Vet J,
1988, 20(6): 421-3.
WATSON E. D., STOKES C. R., Effect of susceptibility to endometritis on specific antibody
in the endometria of mares. Theriogenology, 1990, 34(1): 39-45.
WATSON E. D., STOKES C. R., BOURNE F. J., Cellular and humoral defence mechanisms
in mares susceptible and resistant to persistent endometritis. Vet Immunol Immunopathol,
1987, 16(1-2): 107-21.
WATSON E. D., STOKES C. R., DAVID J. S., BOURNE F. J., Effect of ovarian hormones
on promotion of bactericidal activity by uterine secretions of ovariectomized mares. J Reprod
Fertil, 1987, 79(2): 531-7.
WATSON E. D., THOMSON S. R., Lymphocyte subsets in the endometrium of genitally
normal mares and mares susceptible to endometritis. Equine Vet J, 1996, 28(2): 106-10.
WATSON E.D., STOKES, C.R., DAVID, J.S., BOURNE, F.J., Effect of ovarian hormones on
promotion of bactericidal activity by uterine secretions of ovariectomized mares. J Reprod
Fertil, 1987, 79: 531-537.
WEHREND A., HUCHZERMEYER S., BOSTEDT H., Distribution of eosinophils and mast
cells in the cervical tissue of non-gravid mares during dioestrus. Reprod Domest Anim, 2005,
40(6): 562-3.
WELLS P. W., MCBEATH D. G., EYRE P., HANNA C. J., Equine immunology: an
introductory review. Equine Vet J, 1981, 13(4): 218-22.
WIDDERS P. R., STOKES C. R., DAVID J. S., BOURNE F. J., Quantitation of the
immunoglobulins in reproductive tract secretions of the mare. Res Vet Sci, 1984, 37(3): 32430.
WIDDERS P. R., STOKES C. R., DAVID J. S., BOURNE F. J., Effect of cycle stage on
immunoglobulin concentrations in reproductive tract secretions of the mare. J Reprod
Immunol, 1985, 7(3): 233-42.
WIDDERS P. R., STOKES C. R., DAVID J. S., BOURNE F. J., Immunohistological studies
of the local immune system in the reproductive tract of the mare. Res Vet Sci, 1985, 38(1): 8895.
WIDDERS P. R., STOKES C. R., DAVID J. S., BOURNE F. J., Specific antibody in the
equine genital tract following systemic and local immunization. Immunology, 1985, 54(4):
763-9.
93
238.
239.
240.
241.
242.
243.
244.
245.
246.
247.
248.
249.
250.
WIDDERS P. R., WARNER S., HUNTINGTON P. J., Immunisation of mares to control
endometritis caused by Streptococcus zooepidemicus. Res Vet Sci, 1995, 58(1): 75-81.
WIESNER J., VILCINSKAS A., Antimicrobial peptides: the ancient arm of the human
immune system. Virulence, 2010, 1(5): 440-64.
WILLIAMSON P., MUNYUA S., MARTIN R., PENHALE W. J., Dynamics of the acute
uterine response to infection, endotoxin infusion and physical manipulation of the
reproductive tract in the mare. J Reprod Fertil Suppl, 1987, 35: 317-25.
WU H., KUZMENKO A., WAN S., SCHAFFER L., WEISS A., FISHER J. H. et al.,
Surfactant proteins A and D inhibit the growth of Gram-negative bacteria by increasing
membrane permeability. J Clin Invest, 2003, 111(10): 1589-602.
WU H. Y., NGUYEN H. H., RUSSELL M. W., Nasal lymphoid tissue (NALT) as a mucosal
immune inductive site. Scand J Immunol, 1997, 46(5): 506-13.
YANG D., CHERTOV O., BYKOVSKAIA S. N., CHEN Q., BUFFO M. J., SHOGAN J. et
al., Beta-defensins: linking innate and adaptive immunity through dendritic and T cell CCR6.
Science, 1999, 286(5439): 525-8.
YANG Y., WANG C., ZHAO Y., YU X., Reindeer beta-defensin-1: full-length cDNA
cloning and tissue expression. Vet Immunol Immunopathol, 2009, 131(1-2): 137-9.
YASUI T., FUKUI K., NARA T., HABATA I., MEYER W., TSUKISE A.,
Immunocytochemical localization of lysozyme and beta-defensin in the apocrine glands of the
equine scrotum. Arch Dermatol Res, 2007, 299(8): 393-7.
YASUI T., TSUKISE A., FUKUI K., KUWAHARA Y., MEYER W., Aspects of
glycoconjugate production and lysozyme- and defensins-expression of the ceruminous glands
of the horse (Equus przewalskii f. dom.). Eur J Morphol, 2005, 42(3): 127-34.
YEAMAN G. R., COLLINS J. E., FANGER M. W., WIRA C. R., LYDYARD P. M., CD8+
T cells in human uterine endometrial lymphoid aggregates: evidence for accumulation of cells
by trafficking. Immunology, 2001, 102(4): 434-40.
ZAMMIT D. J., CAULEY L. S., PHAM Q. M., LEFRANCOIS L., Dendritic cells maximize
the memory CD8 T cell response to infection. Immunity, 2005, 22(5): 561-70.
ZERBE H., SCHUBERTH H. J., ENGELKE F., FRANK J., KLUG E., LEIBOLD W.,
Development and comparison of in vivo and in vitro models for endometritis in cows and
mares. Theriogenology, 2003, 60(2): 209-23.
ZHAO X., DEAK E., SODERBERG K., LINEHAN M., SPEZZANO D., ZHU J. et al.,
Vaginal submucosal dendritic cells, but not Langerhans cells, induce protective Th1 responses
to herpes simplex virus-2. J Exp Med, 2003, 197(2): 153-62.
94
ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE LA RÉPONSE
IMMUNITAIRE MUQUEUSE DANS L’APPAREIL
GÉNITAL DE LA JUMENT NON GESTANTE
- APPLICATIONS CLINIQUES -
RÉSUMÉ
L’organisation du système immunitaire muqueux présente de nombreuses similitudes
interspécifiques. Elle dépend du type de muqueuse (type 1 ou type 2). Le MALT n’est présent
que dans les muqueuses de type 1 mais on trouve des follicules lymphoïdes aussi dans les
muqueuses de type 2. La réponse immunitaire muqueuse est orchestrée par les cellules
dendritiques mais les cellules M jouent un rôle important dans certains sites muqueux.
L’existence du système immunitaire muqueux commun permet une communication entre les
sites muqueux. La principale différence d’avec la réponse immunitaire systémique est le rôle
prépondérant des IgA au niveau des muqueuses. L’appareil génital de la jument est recouvert
par des muqueuses de type 2 et contient tous les effecteurs de la réponse immunitaire. Outre
l’importance capitale des trois barrières anatomiques, la réponse immunitaire y est dominée
par une forte réponse neutrophilique et une importante production locale d’IgA et d’IgG. Ce
dernier point est une particularité de la jument par rapport à d’autres mammifères. Le système
immunitaire muqueux génital est soumis à l’action des hormones sexuelles et il existe des
variations au cours du cycle œstral. La réponse immunitaire est globalement plus forte
pendant l’œstrus. Ces particularités permettent de mieux comprendre pourquoi certaines
juments sont plus susceptibles que d’autres de développer une endométrite chronique. Un
défaut de clairance utérine et un déséquilibre du profil cytokinique seraient les principales
causes. Le développement de nouveaux traitements et notamment de vaccins intra-nasaux
induisant une réponse utérine est en cours. La connaissance des particularités de la réponse
immunitaire muqueuse chez la jument pourrait permettre d’avancer dans la modulation de la
réponse immunitaire par les cellules dendritiques et dans la découverte de nouvelles thérapies
anticancéreuses comme c’est le cas chez l’Homme.
MOTS-CLÉS
REPONSE IMMUNITAIRE, MUQUEUSE, IMMUNOGLOBULINE, IgG,
ENDOMETRITE, MALT, APPAREIL GENITAL, CHEVAL, JUMENT, EQUIDE
JURY
Président : Pr
Directeur : Dr Ludovic FREYBURGER
Assesseur : Dr Fabienne CONSTANT
IgA,
BIBLIOGRAPHICAL STUDY OF MUCOSAL IMMUNE
RESPONSE IN THE NON PREGNANT MARE’S
GENITAL TRACT
Ŕ CLINICAL APPLICATIONS -
ABSTRACT
Mucosal immune system organization shows many similarities among mammals. It
depends of mucosa type (type 1 or type 2). MALT is only seen in type 1 mucosae, but there
are lymphoid follicles also in type 2 mucosae. Mucosal immune response is orchestrated by
dendritic cells but M cells play an important role in some mucosal sites. The existence of a
common mucosal immune system lets mucosal sites communicate between each other. The
main difference between systemic immune response and mucosal immune response is the key
role of IgA in mucosae. The mare’s genital tract is layered with a type 2 mucosa and contains
every necessary effector for an immune response. Besides the critical importance of the three
anatomical barriers, the immune response is characterized by a strong neutrophilic response
and a great local production of IgA and IgG. This last point is a particularity of the mare in
comparison with other mammals. The genital mucosal immune system is submitted to sexual
hormons’ action and there are changes going along with the estrous cycle. Globally, immune
response is stronger during estrous. These particularities give us a better understanding to the
susceptibility of some mares to chronic endometritis. An impaired uterine clearance and a loss
of balance in cytokinic profiles may be incriminated. Development of new treatments, in
particular intra-nasal vaccines which lead to a uterine response, is in progress. Knowledge of
genital mucosal immune response particularities in the mare could lead to modulating the
immune response with dendritic cells and to discovering of new anticancer therapies, as in
human species.
KEY-WORDS
IMMUNE RESPONSE, MUCOSA, IMMUNOGLOBULIN, IgA, IgG, ENDOMETRITIS,
MALT, GENITAL TRACT, HORSE, MARE, EQUINE
JURY
President : Pr
Director : Dr Ludovic FREYBURGER
Assessor: Dr Fabienne CONSTANT