Télécharger le texte intégral - Thèses

ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D’ALFORT
Année 2012
LES ÉVOLUTIONS RÉCENTES
DANS L’UTILISATION DES BÊTA-BLOQUANTS
POUR LES CARDIOPATHIES SPONTANÉES
DU CHIEN ET DU CHAT
THÈSE
Pour le
DOCTORAT VÉTÉRINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL
le……………
par
Mileva BERTAL
Née le 29 Janvier 1986 à Paris 14e
JURY
Président : Pr.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL
Membres
Directeur : Pr Valérie CHETBOUL
Professeur de Cardiologie à l’ENVA
Assesseur : Dr Renaud TISSIER
Maître de conférences en pharmacologie et toxicologie à l’ENVA

2

3
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION………………………….………………………………………………….........................................5
PREMIERE PARTIE: LES BÊTA-BLOQUANTS, ETUDE PHARMACOLOGIQUE……………………………7
1. Etude générale des bêta-bloquants..….……………………………………………….……….….………….…..9
1.1. Organisation fonctionnelle du système nerveux …………………………………………………………...9
1.1.1. Le système nerveux végétatif……………………………………………………………………….……………10
1.1.1.1. Organisation du système nerveux sympathique (ou orthosympathique)…….………….11
1.1.1.2. Organisation du système nerveux parasympathique………………………………………………13
1.1.2. Rôles du système nerveux végétatif……….………………………………………………….………..……14
1.2. Transmission de l’information au sein du système sympathique………………………………….16
1.2.1. Les catécholamines endogènes……………………………………………………………………….…………16
1.2.2. Les catécholamines exogènes ou molécules sympathomimétiques…………………………..17
1.2.3. Les récepteurs adrénergiques……………………………………………………………………………………18
1.2.3.1. Classification des récepteurs adrénergiques………………………………………………………..…18
1.2.3.2. Localisations des récepteurs adrénergiques……………………………………………………………19
1.2.3.2.1. Les récepteurs de sous type α1 et α2…………………………………………………………………..19
1.2.3.2.2. Les récepteurs β1 cardiaques ……………………………………………………………………………..19
1.2.3.2.3. Les récepteurs β2 pulmonaires et des muscles lisses vasculaires………………………...19
1.2.3.3. Caractéristiques des différents types de récepteurs et de leurs agonistes………………20
1.3. Conséquences de l'activation des récepteurs bêta-adrénergiques……………………….………21
1.3.1. Effets de l'activation des récepteurs bêta sur la pression artérielle……………………………22
1.3.2. Effets myocardiques de l'activation des récepteurs bêta…………………………………………..22
1.3.3. Autres effets liés à l'activation des récepteurs bêta…………………………………………………..23
1.3.4. Conséquences d’une stimulation excessive des récepteurs bêta :
la régulation négative ou « down regulation »…………………………………………………………………….24

4
1.4. Les antagonistes bêta-adrénergiques (bêta-bloquants)………………………………………………..24
1.4.1. Découverte des bêta-bloquants…………………………………………………………………………….…..24
1.4.2. Structure chimique des bêta-bloquants ……………………………………………………………….……24
1.4.3. Propriétés pharmacocinétiques des bêta-bloquants..……………..……………………….….......26
1.4.4. Propriétés pharmacodynamiques des bêta-bloquants.………………………………………………27
1.4.4.1. Cardiosélectivité……………………………………………………………………………………………………..27
1.4.4.2. Activité agoniste partielle (activité sympathomimétique intrinsèque = ASI)…….……..27
1.4.4.3. Caractéristiques des principaux bêta-bloquants………………………….……………..…………..28
1.4.4.4. Autres propriétés de certains bêta-bloquants…………………………………………………………28
1.4.5. Effets pharmacologiques cardiovasculaires des bêta-bloquants……………………..…………28
1.4.6. Effets indésirables décrits des bêta-bloquants………………………………………………..…………29
2. Etude spéciale des bêta-bloquants utilisés en médecine vétérinaire….….………………………..31
2.1. Le propranolol………………………………………………………………………………………………………………31
2.2. Le metoprolol……………………………………………………………………………………………………………….33
2.3. L’aténolol……………………………………………………………………………..………………………………………33
2.3.1. Données pharmacologiques………………………………………………………………………………………33
2.3.2. Etude pharmacocinétique de l'aténolol sur huit chats sains………………………………………33
2.3.3. Etude des effets sur la fréquence cardiaque et certaines variables
échocardiographiques…………………………………………………………………………………………………………36
2.4. Le carvedilol………………………………………………………………………………………………………….………37
2.4.1. Pharmacocinétique du carvedilol après administration intraveineuse et orale à
des chiens sains et conscients……………………………………………………………………………………….…….37
2.4.2. Résultats apportés par les études pharmacodynamiques antérieures (1985-1999)…..38
2.4.3. Effets hémodynamiques du carvedilol administré oralement à des chiens sains……….39
2.4.4. Etude pharmacodynamique du carvedilol sur huit chiens sains…………………………………40
2.4.5. Effets cardiovasculaires et rénaux du carvedilol chez des chiens présentant
une régurgitation mitrale et chez des chiens sains ………………………………………………….………….42

5
SECONDE PARTIE : LES BÊTA-BLOQUANTS, ETUDE CLINIQUE…………………………………………….47
1. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de la myocardiopathie dilatée…...…..49
1.1. Mise en évidence de l’augmentation de la concentration en catécholamines lors de
MCD et de son rôle dans l’évolution de la maladie………………………………………………………………49
1.2. Etudes cliniques de l’utilisation de bêta-bloquants chez des chiens atteints
de MCD………………………………………………………………………………………………………………………….…...52
1.2.1. Etude rétrospective de la survie des chiens atteints de MCD avec insuffisance
cardiaque congestive traités à la digoxine, au furosémide et au propranolol……………..………52
1.2.2. Comparaison des effets du carvedilol et du metoprolol chez des chiens atteints
de MCD……………………………………………………………………………………………………………………………….54
1.2.3. Utilisation de carvedilol chez les chiens atteints de MCD…………………………………………..57
2. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de la MVD….……………………………………61
2.1. Mise en évidence de l’augmentation de la concentration en catécholamines lors de
MVD………….…………………………………………………………………………………………………………………..……61
2.2. Etudes cliniques de l’utilisation de bêta-bloquants chez les chiens atteints de MVD.……62
2.2.1. Confrontation des effets du lisinopril et de l’aténolol sur les variables
hémodynamiques et la fonction de contraction du ventricule gauche sur des
chiens présentant des régurgitations mitrales expérimentales…………………………..……………….62
2.2.2. Effets du traitement au carvedilol sur des chiens atteints de MVD associée à
une insuffisance cardiaque…………………………………………………………………………………………….……64
3. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de la myocardiopathie
hypertrophique féline (MCH)…………………………………………………………………………………….……….67
3.1. Données récentes concernant l’utilisation des bêta-bloquants dans le traitement
de la MCH………………………………………………………………………………………………………………..………….68
3.2. Effets de l’aténolol sur le NT-proBNP et la Troponine chez des chats
asymptomatiques atteints de myocardiopathie hypertrophique…………………………………………69