05/11/2015 ANTOINE Amélie L2 CR : Orianne DODIER

TSSI – Dynamique de la réponse adaptative
05/11/2015
ANTOINE Amélie L2
CR : Orianne DODIER
TSSI
Professeur BONGRAND Pierre
12 pages
Dynamique de la réponse adaptative
A. Phénoménologie
I. Description générale des réponses immunitaires adaptatives.
➢Rappel de définitions essentielles :
Immunité signifie protection.
–Les acteurs de l’immunité innée sont codés génétiquement.
–L'immunité adaptative dépend de l'histoire de l'individu à partir de la naissance. Le système
immunitaire a (comme le cerveau) la capacité d'apprendre. On parle donc de mémoire.
Historiquement, l'immunité innée était regardée avec un peu de mépris, on parlait de mécanismes non-
immunologiques, l'immunologie c'était la réponse adaptative. Quand on compris les mécanismes, on s'est
aperçu que l'immunité adaptative ne pouvait pas fonctionner sans l'immunité innée : il y a eu un renouveau
d'intérêt pour l'immunité innée. Les deux fonctionnent ensemble.
Depuis longtemps on parle d'immunité humorale et cellulaire. On se réfère à la possibilité de transférer
l'immunité, la protection, d'un individu à un autre.
L’immunité humorale est transférable par des molécules plasmatiques (anticorps). Quand on injecte à un
sujet naïf du sérum ou plasma d'un sujet immunisé, on lui transfère une protection. Ex : la sérothérapie (on
injecte des anticorps et on induit une protection).
1/12
Plan
A. Phénoménologie
I. Description générale des réponses immunitaires adaptatives
II. Réponses primaire et secondaire – Mémoire immunologique
III. Paramètres influençant la réponse immunitaire
B. Les étapes de la réponse adaptative : mécanismes généraux
I. Captation et traitement de l'antigène
II. Stimulation des lymphocytes T auxiliaires et mécanismes
III. Activation des mécanismes effecteurs
C. Remarques et problèmes
I. Importance de l'existence de nombreux mécanismes effecteurs
II. Compatibilité avec la théorie clonale
III. Le concept « Th1/Th2 »
IV. Mémoire immunologique

TSSI – Dynamique de la réponse adaptative
L’immunité cellulaire ne peut être transférée que par des cellules (lymphocytes mémoire). Elle n'est pas
transmise par le sérum. Ex : la résistance à la tuberculose. C'était plus difficile à mettre en évidence car quand
on transmet des cellules à un individu elles vont être rejetées, c'est une greffe. Donc quand on étudiait chez
l'animal l'immunité humorale et l'immunité cellulaire, ça ne pouvait fonctionner que si on utilisait des lignées
syngéniques d'animaux qui toléraient les greffes mutuelles. Ça a donc été découvert un peu plus tard que
l'immunité humorale mais dans des lignées de souris, on a mis en évidence l'immunité cellulaire transférable
par des cellules. Chez l'homme cette expérience ne marche pas : si on injecte à un sujet des cellules d'un autre
individu qui est protégé/immunisé contre la tuberculose, ces cellules seront éliminées donc ça n'induira pas de
protection.
Ces deux immunités sont intriquées. Les mécanismes effecteurs de l'immunité humorale et cellulaire se
recouvrent largement, en dépendant à la fois des cellules et des molécules.
On peut transférer une allergie d'un individu à un autre par injection de sérum, mais ce qui déclenche l'allergie
est la libération d'histamine par les mastocytes donc par des cellules.
On peut injecter à un sujet des anticorps spécifiques d'une bactérie, qui vont induire une protection, mais ces
anticorps peuvent agir simplement en stimulant la phagocytose de la bactérie.
Quand on parle d'immunité humorale ou cellulaire, on se réfère au déclenchement, à la mémoire, mais pas aux
mécanismes effecteurs qui sont liés de manière très étroite. Un phagocyte par exemple peut phagocyter une
proie à la fois par ses récepteurs innés et par des récepteurs Fc, et quelques fois une combinaison des deux.
➢Une réponse humorale typique :
Que se passe-t-il lorsque l'on injecte un antigène dans un organisme ?
•Étape de dilution. L'antigène va être dilué dans les différents compartiments. Il y a d'abord une
première phase de décroissance, c'est un peu comme un médicament (pharmacocinétique).
•Étape de catabolisme naturel. Une fois que l'équilibre a lieu, la molécule va être éliminée. Les
protéines ont une durée de vie qui dépend de leur structure (quelques jours pour les IgM et jusqu'à
quelques semaines pour les IgG par exemple).
•Étape d'élimination complète de l'antigène car apparition d'anticorps qui vont se complexer à l'antigène
et entraîner son élimination. La durée est d'environ quelques jours à une semaine (ordre de grandeur).
•A ce moment là les anticorps apparaissent, le taux d'anticorps va monter pour atteindre un maximum.
2/12

TSSI – Dynamique de la réponse adaptative
•Le taux d'anticorps va décroître. Le temps de décroissance peut être de quelques semaines, ça varie.
II. Réponses primaire et secondaire – Mémoire immunologique
La réponse primaire suit la première rencontre avec un antigène. Un organisme est dit naïf quand il n'a jamais
vu un antigène. La réponse secondaire est observée lorsque l'antigène est déjà connu.
Différences entre réponse primaire et secondaire :
–La réponse secondaire peut être déclenchée par des quantités moindres d'antigène que la réponse
primaire. Une réponse secondaire peut être déclenchée par toutes les sensibilités (même très faibles) .
Prenons l'exemple du tétanos : un sujet a une infection souvent minime, inapparente, une plaie des
membres inférieurs, faite dans un endroit qui contenait le Clostridium tetani. Localement il ne se passe
pas grand chose, mais la bactérie se développe, libère des toxines, la toxine diffuse dans l'organisme, va
se fixer aux jonctions neuro-musculaires, et entraîner le tétanos qui peut être mortel.
La protection au tétanos s'obtient facilement par immunisation. Si un sujet a des anticorps, quand la
toxine diffuse elle est complexée et éliminée et il n'y a pas de problème.
La question qu'on se pose souvent en vaccination est : Combien de temps sommes nous protégés ?
La vaccination anti-tétanique peut durer très longtemps (jusqu'à 40 ans). Si il y a une infection chez un
sujet vacciné, la toxine tétanique diffuse en toute petite quantité et ça induit une montée d'anticorps car
il y a une mémoire : réponse secondaire. S'il y a une infection chez un sujet naïf, une petite quantité de
toxine n'induit pas d'immunité → elle va diffuser et le tétanos va apparaître.
Cet exemple montre que la sensibilité de la réponse secondaire est importante et peut entraîner une
protection.
–La montée des anticorps est plus rapide pour une réponse secondaire (le délai peut être divisé par
deux). Il y a des cellules qui sont prêtes à répondre rapidement, les cellules mémoires.
–Le maximum de concentration des anticorps est plus élevé dans la réponse secondaire. La réponse est
plus importante, car il y a plus de cellules qui synthétisent des anticorps.
–Le rapport IgG/IgM est plus élevé (application : diagnostic d'une infection récente). Un LB synthétise
d'abord des IgM, et après il subit une maturation ou "commutation" (switch) qui modifie l'isotype des
anticorps qu'il produit pour passer à d'autres classes (IgG, IgA par exemple), en particulier sous
l'influence de certaines cytokines. La première conséquence de ce switch est que les IgG ont une durée
de vie plus longue que les IgM.
Le rapport IgG/IgM a un intérêt diagnostic. Avant, pour faire un diagnostic il fallait mettre en culture l'agent
infectieux, ce qui n'était pas évident car il fallait faire le prélèvement au bon endroit, et en plus la culture met un
certain temps.
Le développement de l'immunologie a révolutionné le diagnostic des maladies infectieuses. Aujourd'hui c'est
plus facile pour diagnostiquer une infection : on diagnostique la réponse immunitaire en dosant les anticorps.
Chez un sujet chez qui on suspecte une infection et pour qui on ne sait pas si la réponse est primaire ou
secondaire, on dose les anticorps et on a une valeur. Pour savoir si l'infection est en cours ou si elle est
ancienne, on refait un prélèvement une semaine après. Si ça a augmenté on pourra dire que c'est une infection
en cours. Si c'est constant, c'est une infection ancienne. Cependant attendre une semaine pour diagnostiquer
une infection ce n'est pas satisfaisant, il faut la traiter tout de suite. Classiquement, s'il y a des IgM c'est le signe
d'une réponse primaire. Pour diagnostiquer plus vite, on regarde donc le rapport IgG/IgM.
3/12

TSSI – Dynamique de la réponse adaptative
–Au cours du temps, on observe une maturation de la réponse, c'est à dire que les LB non seulement
passent de la synthèse d'IgM à la synthèse d'IgG ou d'autres classes, mais ensuite il y a des
hypermutations.
→ Quand on est immunisé plusieurs fois contre un antigène, il y a une sélection qui fait que les
anticorps sont de plus en plus efficaces, avec une affinité plus grande (hypermutations somatiques), une
augmentation de la diversité des épitopes reconnus ce qui peut augmenter l'avidité des anticorps, et
quelques fois une constante cinétique d’association plus grande. C'est une maturation, une amélioration
des anticorps au cours du temps.
–Enfin, la concentration des anticorps reste élevée durant une période de temps plus longue dans la
réponse secondaire.
La distinction entre les réponses primaire et secondaire révèle l'existence d'une mémoire immunologique.
C'est la caractéristique de la réponse adaptative.
III. Paramètres susceptibles d'influencer la nature de la réponse
Le principe de l'immunologie est simple : si on injecte un antigène à un organisme naïf, il apparaît une réponse
immunitaire, production d'anticorps, et élimination de l'agent pathogène. En gros les mécanismes sont connus,
mais il y a des variations extra-ordinaires. C'est à dire que si on injecte un antigène quelconque à un animal,
quelque fois il y aura une réponse, ça peut être des anticorps, ça peut être des cellules, et ce qu'il est important
de savoir c'est comment on peut orienter la réponse dans telle ou telle direction. C'est important pour faire des
vaccins efficaces et pour comprendre les infections. L'immunologie sert d'une part à prévenir (et il faut savoir
quel type de réponse adaptative sera utile), et sert d'autre part dans le domaine de l'inflammation, de l'allergie,
de l'auto-immunité (la réponse est inadaptée et entraîne des pathologies). Parfois on est donc face à des
systèmes immunitaires qui ne fonctionnent pas comme il faut et on veut savoir pourquoi.
Dans les paramètres susceptibles d'influencer la nature de la réponse il y a la nature de l'antigène, la dose de
l'antigène, la voie d'introduction, les adjuvants, le moment de la sensibilisation, et les caractéristiques du sujet.
→ La nature de l'antigène : Il y a des antigènes qui sont plus efficaces, plus immunogènes que d'autres.
Certains antigènes (antigènes thymo-indépendants) déclenchent des réponses essentiellement IgM avec une
mémoire moins apparente, et ça peut être par exemple des sucres. Et il y a les antigènes « classiques » qui sont
dit thymo-dépendants, qui déclenchent une réponse primaire puis secondaire (avec des IgG), et qui mettent en
jeu les LT.
→ La dose d'antigène est importante : Il faut une quantité minimale d’antigène pour induire une réponse, et
dans un certain domaine la quantité d’anticorps croît avec la dose d’antigène. Cependant, l'affinité des anticorps
peut être plus élevée si la dose d’antigène est faible. Une dose d’antigène trop élevée peut entraîner une
paralysie du système.
Un des mécanismes qui fait que l'on tolère nos propres antigènes, en dehors de la reconnaissance du soi et du
non soi, est la dose d'antigène. Par exemple, on a dans le sang des quantités très importantes d'albumine qui
entraînent une paralysie du système immunitaire.
Dans certains cas et certaines conditions, on peut obtenir une tolérance en « basse zone » qui n'est pas une
paralysie, c'est à dire que les injections d'une certaine quantité faible d'antigène peuvent entraîner une tolérance,
une inactivation du système immunitaire.
4/12

TSSI – Dynamique de la réponse adaptative
→ La voie d'introduction de l'antigène est importante. C'est important en particulier pour la vaccination. La
voie sous-cutanée ou intraveineuse favorise les réponses humorales alors que la voie intradermique favorise une
réponse cellulaire. L'administration d'antigène par voie aérienne ou digestive favorise une réponse locale riche
en IgA et peut conduire à des allergies. Exemple des vaccins antipolyomyélitiques : il y a deux types de vaccin,
le vaccin inactivé injecté par voie sous-cutanée et le vaccin atténué administré par voie orale.
Exemple : La vaccination anti-poliomyélitique a eu un grand succès permettant de faire quasiment disparaître la
maladie (ça a divisé l'incidence de la maladie par 100 aux États-Unis). Il y a deux types de vaccins
antipoliomyélitiques : le vaccin inactivé qu'on injecte par voie parentérale (sous-cutanée ici), et le vaccin
atténué qui peut être injecté par voie orale. La différence est que pour le vaccin inactivé on produit des IgG, et
pour le vaccin atténué on produit des IgA. C'est intéressant car le virus de la poliomyélite va se développer dans
le tube digestif. Si on est vacciné par le vaccin inactivé et qu'on a des IgG, le virus ne pourra pas diffuser dans
les centres nerveux donc on ne sera pas malade, mais on pourra transmettre le virus à l'environnement
(réservoir). Si on est vacciné par le vaccin atténué on aura des IgA, ce qui bloquera complètement le
développement du virus.
La voie d'introduction de l'antigène détermine aussi en partie la localisation de la synthèse d'anticorps. Une
immunisation par voie sous cutanée entraînera une réponse au niveau des ganglions loco-régionaux (sauf si la
quantité d'antigène est très importante : la réponse est alors généralisée).
Donc la voie d'introduction n'est pas anodine.
→ Les adjuvants. Il y a certains antigènes, comme des protéines, qui ne sont pas très immunogènes (même si
les injecte à concentration optimale à un animal, on n'a pas d'anticorps). La sérothérapie à été développée au
siècle dernier pour combattre le tétanos, la diphtérie : on injectait à des chevaux des toxines inactivées, on
prélevait leur sérum pour avoir des anticorps, et ça répondait plus ou moins. On s'est aperçu que les chevaux qui
répondaient le mieux étaient dans de mauvaises conditions physiques, ils avaient des infections à côté. Ça a
amené au fait que si on injecte l'antigène en même temps que des substances adjuvantes bactériennes, on a de
bien meilleures réponses.
Le système immunitaire adaptatif est un peu « endormi » et il a besoin d'une « sonnette d'alarme » qui est
donnée par l'immunité innée. Pour qu'un système immunitaire spécifique fonctionne il ne peut pas être
hyperactif et donc pour qu'il fonctionne il faut qu'il y ait des signaux reconnus par le système inné. Il y a deux
types de signaux : les pathogènes ou agents infectieux (ARN double brin par exemple qu'on va reconnaître), et
le signal de danger (si des cellules sont lésées, elles libèrent des constituants qui signalent le problème à
l'organisme). Les adjuvants sont des substances qui peuvent entraîner un tel signal, et si on veut manipuler le
système immunitaire il faudra utiliser des adjuvants.
Les adjuvants peuvent modifier qualitativement ou quantitativement la réponse immunitaire. Dans les
vaccins contre le tétanos ou la diphtérie on utilise des sels minéraux. Ça va entraîner des réponses humorales
importantes et pas tellement de réponse cellulaire. On a accusé ces sels minéraux d'entraîner des réactions
pathologiques. Il faut une réponse adaptée car si elle est excessive ça peut poser un problème.
Pour avoir des réponses cellulaires il faut d'autres adjuvants, comme l'adjuvant de Freund (huile minérale
accompagnée de mycobactéries), complet ou incomplet, utilisable chez l'animal. Il faut aussi noter l'effet
potentialisateur de certains vaccins. Pour mémoire, effet inhibiteur des IgG (qui rend illogique la séro-
vaccination, mais la nécessité fait loi !).
5/12