05/11/2015 ANTOINE Amélie L2 CR : Orianne DODIER

TSSI – Dynamique de la réponse adaptative
05/11/2015
ANTOINE Amélie L2
CR : Orianne DODIER
TSSI
Professeur BONGRAND Pierre
12 pages
Dynamique de la réponse adaptative
Plan
A. Phénoménologie
I. Description générale des réponses immunitaires adaptatives
II. Réponses primaire et secondaire – Mémoire immunologique
III. Paramètres influençant la réponse immunitaire
B. Les étapes de la réponse adaptative : mécanismes généraux
I. Captation et traitement de l'antigène
II. Stimulation des lymphocytes T auxiliaires et mécanismes
III. Activation des mécanismes effecteurs
C. Remarques et problèmes
I. Importance de l'existence de nombreux mécanismes effecteurs
II. Compatibilité avec la théorie clonale
III. Le concept « Th1/Th2 »
IV. Mémoire immunologique
A. Phénoménologie
I. Description générale des réponses immunitaires adaptatives.
➢ Rappel de définitions essentielles :
Immunité signifie protection.
– Les acteurs de l’immunité innée sont codés génétiquement.
– L'immunité adaptative dépend de l'histoire de l'individu à partir de la naissance. Le système
immunitaire a (comme le cerveau) la capacité d'apprendre. On parle donc de mémoire.
Historiquement, l'immunité innée était regardée avec un peu de mépris, on parlait de mécanismes nonimmunologiques, l'immunologie c'était la réponse adaptative. Quand on compris les mécanismes, on s'est
aperçu que l'immunité adaptative ne pouvait pas fonctionner sans l'immunité innée : il y a eu un renouveau
d'intérêt pour l'immunité innée. Les deux fonctionnent ensemble.
Depuis longtemps on parle d'immunité humorale et cellulaire. On se réfère à la possibilité de transférer
l'immunité, la protection, d'un individu à un autre.
L’immunité humorale est transférable par des molécules plasmatiques (anticorps). Quand on injecte à un
sujet naïf du sérum ou plasma d'un sujet immunisé, on lui transfère une protection. Ex : la sérothérapie (on
injecte des anticorps et on induit une protection).
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L’immunité cellulaire ne peut être transférée que par des cellules (lymphocytes mémoire). Elle n'est pas
transmise par le sérum. Ex : la résistance à la tuberculose. C'était plus difficile à mettre en évidence car quand
on transmet des cellules à un individu elles vont être rejetées, c'est une greffe. Donc quand on étudiait chez
l'animal l'immunité humorale et l'immunité cellulaire, ça ne pouvait fonctionner que si on utilisait des lignées
syngéniques d'animaux qui toléraient les greffes mutuelles. Ça a donc été découvert un peu plus tard que
l'immunité humorale mais dans des lignées de souris, on a mis en évidence l'immunité cellulaire transférable
par des cellules. Chez l'homme cette expérience ne marche pas : si on injecte à un sujet des cellules d'un autre
individu qui est protégé/immunisé contre la tuberculose, ces cellules seront éliminées donc ça n'induira pas de
protection.
Ces deux immunités sont intriquées. Les mécanismes effecteurs de l'immunité humorale et cellulaire se
recouvrent largement, en dépendant à la fois des cellules et des molécules.
On peut transférer une allergie d'un individu à un autre par injection de sérum, mais ce qui déclenche l'allergie
est la libération d'histamine par les mastocytes donc par des cellules.
On peut injecter à un sujet des anticorps spécifiques d'une bactérie, qui vont induire une protection, mais ces
anticorps peuvent agir simplement en stimulant la phagocytose de la bactérie.
Quand on parle d'immunité humorale ou cellulaire, on se réfère au déclenchement, à la mémoire, mais pas aux
mécanismes effecteurs qui sont liés de manière très étroite. Un phagocyte par exemple peut phagocyter une
proie à la fois par ses récepteurs innés et par des récepteurs Fc, et quelques fois une combinaison des deux.
➢ Une réponse humorale typique :
Que se passe-t-il lorsque l'on injecte un antigène dans un organisme ?
•
Étape de dilution. L'antigène va être dilué dans les différents compartiments. Il y a d'abord une
première phase de décroissance, c'est un peu comme un médicament (pharmacocinétique).
•
Étape de catabolisme naturel. Une fois que l'équilibre a lieu, la molécule va être éliminée. Les
protéines ont une durée de vie qui dépend de leur structure (quelques jours pour les IgM et jusqu'à
quelques semaines pour les IgG par exemple).
•
Étape d'élimination complète de l'antigène car apparition d'anticorps qui vont se complexer à l'antigène
et entraîner son élimination. La durée est d'environ quelques jours à une semaine (ordre de grandeur).
•
A ce moment là les anticorps apparaissent, le taux d'anticorps va monter pour atteindre un maximum.
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•
Le taux d'anticorps va décroître. Le temps de décroissance peut être de quelques semaines, ça varie.
II. Réponses primaire et secondaire – Mémoire immunologique
La réponse primaire suit la première rencontre avec un antigène. Un organisme est dit naïf quand il n'a jamais
vu un antigène. La réponse secondaire est observée lorsque l'antigène est déjà connu.
Différences entre réponse primaire et secondaire :
–
La réponse secondaire peut être déclenchée par des quantités moindres d'antigène que la réponse
primaire. Une réponse secondaire peut être déclenchée par toutes les sensibilités (même très faibles) .
Prenons l'exemple du tétanos : un sujet a une infection souvent minime, inapparente, une plaie des
membres inférieurs, faite dans un endroit qui contenait le Clostridium tetani. Localement il ne se passe
pas grand chose, mais la bactérie se développe, libère des toxines, la toxine diffuse dans l'organisme, va
se fixer aux jonctions neuro-musculaires, et entraîner le tétanos qui peut être mortel.
La protection au tétanos s'obtient facilement par immunisation. Si un sujet a des anticorps, quand la
toxine diffuse elle est complexée et éliminée et il n'y a pas de problème.
La question qu'on se pose souvent en vaccination est : Combien de temps sommes nous protégés ?
La vaccination anti-tétanique peut durer très longtemps (jusqu'à 40 ans). Si il y a une infection chez un
sujet vacciné, la toxine tétanique diffuse en toute petite quantité et ça induit une montée d'anticorps car
il y a une mémoire : réponse secondaire. S'il y a une infection chez un sujet naïf, une petite quantité de
toxine n'induit pas d'immunité → elle va diffuser et le tétanos va apparaître.
Cet exemple montre que la sensibilité de la réponse secondaire est importante et peut entraîner une
protection.
–
La montée des anticorps est plus rapide pour une réponse secondaire (le délai peut être divisé par
deux). Il y a des cellules qui sont prêtes à répondre rapidement, les cellules mémoires.
–
Le maximum de concentration des anticorps est plus élevé dans la réponse secondaire. La réponse est
plus importante, car il y a plus de cellules qui synthétisent des anticorps.
–
Le rapport IgG/IgM est plus élevé (application : diagnostic d'une infection récente). Un LB synthétise
d'abord des IgM, et après il subit une maturation ou "commutation" (switch) qui modifie l'isotype des
anticorps qu'il produit pour passer à d'autres classes (IgG, IgA par exemple), en particulier sous
l'influence de certaines cytokines. La première conséquence de ce switch est que les IgG ont une durée
de vie plus longue que les IgM.
Le rapport IgG/IgM a un intérêt diagnostic. Avant, pour faire un diagnostic il fallait mettre en culture l'agent
infectieux, ce qui n'était pas évident car il fallait faire le prélèvement au bon endroit, et en plus la culture met un
certain temps.
Le développement de l'immunologie a révolutionné le diagnostic des maladies infectieuses. Aujourd'hui c'est
plus facile pour diagnostiquer une infection : on diagnostique la réponse immunitaire en dosant les anticorps.
Chez un sujet chez qui on suspecte une infection et pour qui on ne sait pas si la réponse est primaire ou
secondaire, on dose les anticorps et on a une valeur. Pour savoir si l'infection est en cours ou si elle est
ancienne, on refait un prélèvement une semaine après. Si ça a augmenté on pourra dire que c'est une infection
en cours. Si c'est constant, c'est une infection ancienne. Cependant attendre une semaine pour diagnostiquer
une infection ce n'est pas satisfaisant, il faut la traiter tout de suite. Classiquement, s'il y a des IgM c'est le signe
d'une réponse primaire. Pour diagnostiquer plus vite, on regarde donc le rapport IgG/IgM.
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–
Au cours du temps, on observe une maturation de la réponse, c'est à dire que les LB non seulement
passent de la synthèse d'IgM à la synthèse d'IgG ou d'autres classes, mais ensuite il y a des
hypermutations.
→ Quand on est immunisé plusieurs fois contre un antigène, il y a une sélection qui fait que les
anticorps sont de plus en plus efficaces, avec une affinité plus grande (hypermutations somatiques), une
augmentation de la diversité des épitopes reconnus ce qui peut augmenter l'avidité des anticorps, et
quelques fois une constante cinétique d’association plus grande. C'est une maturation, une amélioration
des anticorps au cours du temps.
–
Enfin, la concentration des anticorps reste élevée durant une période de temps plus longue dans la
réponse secondaire.
La distinction entre les réponses primaire et secondaire révèle l'existence d'une mémoire immunologique.
C'est la caractéristique de la réponse adaptative.
III. Paramètres susceptibles d'influencer la nature de la réponse
Le principe de l'immunologie est simple : si on injecte un antigène à un organisme naïf, il apparaît une réponse
immunitaire, production d'anticorps, et élimination de l'agent pathogène. En gros les mécanismes sont connus,
mais il y a des variations extra-ordinaires. C'est à dire que si on injecte un antigène quelconque à un animal,
quelque fois il y aura une réponse, ça peut être des anticorps, ça peut être des cellules, et ce qu'il est important
de savoir c'est comment on peut orienter la réponse dans telle ou telle direction. C'est important pour faire des
vaccins efficaces et pour comprendre les infections. L'immunologie sert d'une part à prévenir (et il faut savoir
quel type de réponse adaptative sera utile), et sert d'autre part dans le domaine de l'inflammation, de l'allergie,
de l'auto-immunité (la réponse est inadaptée et entraîne des pathologies). Parfois on est donc face à des
systèmes immunitaires qui ne fonctionnent pas comme il faut et on veut savoir pourquoi.
Dans les paramètres susceptibles d'influencer la nature de la réponse il y a la nature de l'antigène, la dose de
l'antigène, la voie d'introduction, les adjuvants, le moment de la sensibilisation, et les caractéristiques du sujet.
→ La nature de l'antigène : Il y a des antigènes qui sont plus efficaces, plus immunogènes que d'autres.
Certains antigènes (antigènes thymo-indépendants) déclenchent des réponses essentiellement IgM avec une
mémoire moins apparente, et ça peut être par exemple des sucres. Et il y a les antigènes « classiques » qui sont
dit thymo-dépendants, qui déclenchent une réponse primaire puis secondaire (avec des IgG), et qui mettent en
jeu les LT.
→ La dose d'antigène est importante : Il faut une quantité minimale d’antigène pour induire une réponse, et
dans un certain domaine la quantité d’anticorps croît avec la dose d’antigène. Cependant, l'affinité des anticorps
peut être plus élevée si la dose d’antigène est faible. Une dose d’antigène trop élevée peut entraîner une
paralysie du système.
Un des mécanismes qui fait que l'on tolère nos propres antigènes, en dehors de la reconnaissance du soi et du
non soi, est la dose d'antigène. Par exemple, on a dans le sang des quantités très importantes d'albumine qui
entraînent une paralysie du système immunitaire.
Dans certains cas et certaines conditions, on peut obtenir une tolérance en « basse zone » qui n'est pas une
paralysie, c'est à dire que les injections d'une certaine quantité faible d'antigène peuvent entraîner une tolérance,
une inactivation du système immunitaire.
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→ La voie d'introduction de l'antigène est importante. C'est important en particulier pour la vaccination. La
voie sous-cutanée ou intraveineuse favorise les réponses humorales alors que la voie intradermique favorise une
réponse cellulaire. L'administration d'antigène par voie aérienne ou digestive favorise une réponse locale riche
en IgA et peut conduire à des allergies. Exemple des vaccins antipolyomyélitiques : il y a deux types de vaccin,
le vaccin inactivé injecté par voie sous-cutanée et le vaccin atténué administré par voie orale.
Exemple : La vaccination anti-poliomyélitique a eu un grand succès permettant de faire quasiment disparaître la
maladie (ça a divisé l'incidence de la maladie par 100 aux États-Unis). Il y a deux types de vaccins
antipoliomyélitiques : le vaccin inactivé qu'on injecte par voie parentérale (sous-cutanée ici), et le vaccin
atténué qui peut être injecté par voie orale. La différence est que pour le vaccin inactivé on produit des IgG, et
pour le vaccin atténué on produit des IgA. C'est intéressant car le virus de la poliomyélite va se développer dans
le tube digestif. Si on est vacciné par le vaccin inactivé et qu'on a des IgG, le virus ne pourra pas diffuser dans
les centres nerveux donc on ne sera pas malade, mais on pourra transmettre le virus à l'environnement
(réservoir). Si on est vacciné par le vaccin atténué on aura des IgA, ce qui bloquera complètement le
développement du virus.
La voie d'introduction de l'antigène détermine aussi en partie la localisation de la synthèse d'anticorps. Une
immunisation par voie sous cutanée entraînera une réponse au niveau des ganglions loco-régionaux (sauf si la
quantité d'antigène est très importante : la réponse est alors généralisée).
Donc la voie d'introduction n'est pas anodine.
→ Les adjuvants. Il y a certains antigènes, comme des protéines, qui ne sont pas très immunogènes (même si
les injecte à concentration optimale à un animal, on n'a pas d'anticorps). La sérothérapie à été développée au
siècle dernier pour combattre le tétanos, la diphtérie : on injectait à des chevaux des toxines inactivées, on
prélevait leur sérum pour avoir des anticorps, et ça répondait plus ou moins. On s'est aperçu que les chevaux qui
répondaient le mieux étaient dans de mauvaises conditions physiques, ils avaient des infections à côté. Ça a
amené au fait que si on injecte l'antigène en même temps que des substances adjuvantes bactériennes, on a de
bien meilleures réponses.
Le système immunitaire adaptatif est un peu « endormi » et il a besoin d'une « sonnette d'alarme » qui est
donnée par l'immunité innée. Pour qu'un système immunitaire spécifique fonctionne il ne peut pas être
hyperactif et donc pour qu'il fonctionne il faut qu'il y ait des signaux reconnus par le système inné. Il y a deux
types de signaux : les pathogènes ou agents infectieux (ARN double brin par exemple qu'on va reconnaître), et
le signal de danger (si des cellules sont lésées, elles libèrent des constituants qui signalent le problème à
l'organisme). Les adjuvants sont des substances qui peuvent entraîner un tel signal, et si on veut manipuler le
système immunitaire il faudra utiliser des adjuvants.
Les adjuvants peuvent modifier qualitativement ou quantitativement la réponse immunitaire. Dans les
vaccins contre le tétanos ou la diphtérie on utilise des sels minéraux. Ça va entraîner des réponses humorales
importantes et pas tellement de réponse cellulaire. On a accusé ces sels minéraux d'entraîner des réactions
pathologiques. Il faut une réponse adaptée car si elle est excessive ça peut poser un problème.
Pour avoir des réponses cellulaires il faut d'autres adjuvants, comme l'adjuvant de Freund (huile minérale
accompagnée de mycobactéries), complet ou incomplet, utilisable chez l'animal. Il faut aussi noter l'effet
potentialisateur de certains vaccins. Pour mémoire, effet inhibiteur des IgG (qui rend illogique la sérovaccination, mais la nécessité fait loi !).
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→ Le moment de la sensibilisation : il y a un effet de compétition antigénique entre deux sensibilisations,
deux immunisations, effectuées avec un intervalle de quelques jours (exemples d’application : vaccinations).
Quand il y a un intervalle de 2 jours par exemple, l'injection du 2e antigène est moins efficace. Il y a une
compétition entre les 2 antigènes.
Ça veut dire aussi que si un sujet a une infection en cours, c'est pas le moment de le vacciner si on veut une
réponse importante. Quand on déclenche une réponse immunitaire il faut bien qu'à un moment donné elle
s'auto-régule et qu'elle s'auto-inhibe, et donc ça répond moins bien pour l'autre qui arrive après (au moment de
l'inhibition).
→ Les caractéristiques du sujet sont importantes : Dans les mêmes conditions d'injection d'un antigène
(même antigène, mêmes adjuvants, même dose, même voie, même moment), on aura des réponses différentes
selon les individus.
–
Age : La maturation du système immunitaire dépend de l'âge. La capacité de synthèse des IgM
commence très tôt (le fœtus fabrique des IgM mais pas des IgG), puis viennent les IgG, ensuite les IgA
et les IgE (concentrations de l'adulte à une dizaine d'années seulement). C'est important de connaître les
variations en fonction de l'âge si on veut diagnostiquer un terrain allergique chez l'enfant.
Le nouveau né a des anticorps IgM qu'il synthétise, et des anticorps IgG transmis par la mère. Si on veut
savoir si le nouveau né a été infecté durant le développement foetal, on recherchera des IgM. Dans les
mois qui suivent, les IgG transmis par la mère sont éliminées (durée de vie maximum de 3 semaines),
elles ne sont pas encore synthétisées, et il y a donc une baisse de l'immunité : sensibilité maximum aux
infections au bout de quelques mois. Un peu plus tard la capacité de synthétiser des IgG prend le relais.
–
Capital génétique. Génétiquement tous les individus sont différents. Deux types de gènes sont
importants.
Il y a les gènes liés au Complexe Majeur d'Histocompatibilité (qui sert à présenter les antigènes aux
LT). Si on est infecté par un virus, les protéines virales seront découpées en oligopeptides d'une dizaines
d'acides aminés qui seront présentés. Pour qu'un oligopeptide soit présenté, il doit s'attacher aux
molécules d'histocompatibilité. La probabilité pour qu'un oligopeptide s'attache au CMH est de l'ordre
de 1%. Certains sujets ne pourront pas fixer les peptides spécifiques de certains virus. La diversité du
CMH fait que si un virus apparaît dans l'espèce humaine, il pourra tuer certaines personnes et d'autres
survivront. De même dans les vaccinations contre l'hépatite par exemple, certains sujets ne répondront
pas.
Et il y a les gènes non liés au CMH (bons et mauvais répondeurs de Biozzi, différant par l'activité
catabolique des macrophages). Biozzi avait montré que des souris dont les macrophages étaient
hyperactifs, détruisaient complètement les antigènes bactériens mais avec moins de réponse à anticorps,
moins de réponse adaptative. Comme ces macrophages étaient hyperactifs, il y avait une immunité innée
qui était meilleure mais avec certaines compensations.
Le capital génétique intervient, avec d'une part les gens qui fabriquent facilement des anticorps et
d'autres plus difficilement, et d'autre part les gens qui répondent mal à un antigène donné parce qu'il y a
des trous dans le répertoire du système immunitaire.
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➢ Quelques phénomènes à connaître (et à expliquer) :
➢ Le péché originel antigénique : Si on a été immunisé par un antigène donné et qu'on a été re-stimulé un
an plus tard par un autre antigène qui lui ressemble, on peut avoir des anticorps qui reconnaissent les
deux antigènes et donc provoquent une réponse contre le second antigène. Exemple : le virus de la
grippe est capable de muter très rapidement. Les propriétés antigéniques du virus de la grippe varient
d'une année sur l'autre, d'où l'importance de fabriquer des vaccins qui correspondent au bon virus. Un
sujet qui a contracté la grippe et qui a été fortement immunisé 20 ans avant, peut fabriquer des anticorps
contre cet ancien virus lorsqu'il est stimulé par un virus un peu différent. Ça peut expliquer que des
personnes « âgées » puissent résister à certains virus qu'elles ont rencontré auparavant.
➢ Notion d'anticorps "hétéroclitiques" ayant une affinité supérieure pour un antigène Y que pour
l'antigène X ayant été utilisé pour la sensibilisation.
➢ Déviation immune : Quand on rencontre un antigène pour la première fois, on garde en mémoire non
seulement l'antigène mais aussi le type de réaction « choisi ». Par exemple si on stimule un sujet par un
antigène avec un adjuvant minéral, on aura beaucoup d'anticorps mais pas tellement de réponse
cellulaire. Si quelques années après, le même antigène est reconnu, la réponse sera toujours déviée du
côté humoral.
Exemple : Allergie → hypersensibilité de type 1. Son incidence croit pour atteindre une incidence de
30% dans les pays développés. Pourquoi ? Un exemple fréquent est qu'au moment de la réunification de
l’Allemagne, l'incidence de l'allergie a augmenté dans les pays de l'est car le mode de vie occidental s'y
est propagé. Le contact (ou l'infection) avec les antigènes, les bactéries qu'on trouve dans les fermes, au
moment de la naissance, pourrait dévier les réponses dans un sens non-allergique. Quelqu'un qui a été
élevé dans des conditions extrêmement aseptisées pourrait être plus susceptible de développer des
réactions allergiques.
La notion de déviation immune est donc importante.
B. Les étapes d'une réponse adaptative : mécanismes généraux.
I. Étape 1 : Captation et traitement de l'antigène.
Quand une structure étrangère pénètre dans l'organisme, ça peut être un agent infectieux. Il va être capté
essentiellement par des cellules myéloïdes (cellules dendritiques, phagocytes mononucléés) qui vont l'avaler et
le dégrader sous forme d'oligopeptides d'une dizaine d'acides aminés et présenter de manière aléatoire une
certaine fraction (de l’ordre de 1%) de ces oligopeptides, à la surface, en association avec les molécules
d’histocompatibilité de classe II.
Les cellules dendritiques immatures et très phagocytaires qui ont avalé l'antigène bactérien sont stimulées par la
reconnaissance de ces bactéries. La réponse et l’activation des cellules présentatrices dépendent de signaux
résultant de l’activation de leurs récepteurs innés, en particulier les TLR. Les cellules dendritiques ayant capté
l’antigène vont maturer et conduire l'antigène vers les ganglions lymphoïdes, ce qui facilitera la rencontre avec
les lymphocytes T. Les LT vont développer des fonctions auxiliaires ou « helper ».
Le système adaptatif a besoin du système inné.
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L'antigène est capté par des cellules dendritiques ou des cellules phagocytaires, et dans certains cas par des LB.
Les LB ont à leur surface des anticorps spécifiques des antigènes. Si on a une réponse secondaire, il y a un
certain nombre de LB qui connaissent l'antigène. Dès que l'antigène pénètre dans l'organisme, il va être
concentré sur ces LB qui vont le présenter efficacement.
II. Étape 2 : Stimulation des lymphocytes T auxiliaires et mécanismes.
On définit plusieurs sortes de LT :
– Les Th1 stimulent surtout les réponses cellulaires, par les macrophages par exemple.
– Les Th2 stimulent surtout les réponses humorales en aidant les LB à fabriquer des anticorps.
– Les Treg (ou régulateurs) arrêtent la réponse immunitaire pour qu'elle ne devienne pas excessive.
– Les Th17 activent surtout les neutrophiles (réaction inflammatoire).
– Les Tmémoires sont responsables de la mémoire lors des réponses secondaires.
Un LT se développe en fonction d'une combinaison de plusieurs signaux. 3 signaux peuvent influencer
quantitativement et qualitativement la réponse obtenue.
Le 1er signal pour l'activation d'un LT est son récepteur de l'antigène, le TCR (T Cell Receptor) qui reconnaît
le complexe peptide-molécule d'histocompatibilité.
En ce qui concerne le récepteur de l’antigène, le LT est capable de reconnaître des caractéristiques qualitatives
de l'antigène. C'est à dire que quand le TCR voit un ligand, la réponse dépend de la manière dont le ligand est
attaché.
Le 2ème signal est constitué par les molécules de co-stimulation. Quand un LT rencontre un ligand du TCR, il
verra aussi des molécules de co-stimulation par des interactions de contact.
On a identifié de nombreux couples ligand-récepteurs responsables de signaux de costimulation.
Par exemple :
– CD4(T) reconnaît le CMH de classe II (APC).
– CD8 (T) reconnaît le CMH de classe I.
– L'intégrine LFA-1 (T) reconnaît son ligand I-CAM1 (APC).
– CD28 (T) reconnaît des molécules de co-stimulation telles que CD80 et CD86 (APC).
– CD2 (T) reconnaît CD58 (APC).
Le 3ème signal est constitué par les cytokines, molécules activatrices du système immunitaire, qui agissent
souvent à courte portée. Importance qualitative des signaux :
– TGFβ →activation des Treg. Le TGFβ intervient plutôt en fin de réponse immunitaire, pour l'arrêter et
favoriser la reconstruction.
– TGFβ+IL-6+IL-23 → activation des Th17.
– IL-12 produite par les macrophages, et IFN-γ produit par les LT → activation des Th1.
– IL-4 → activation des Th2.
La réponse qu'on observe dépend de l'ensemble de ces trois phénomènes. Classiquement, le signal 1 isolé
entraîne une paralysie.
Donc l'antigène a été capté, présenté à des LT, et en fonction de la nature de l'antigène, des cytokines, des
molécules de co-stimulation, on aura des Th1, Th2, Th17 ou Treg.
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Les Th17 activent surtout les granulocytes, mais surtout Th1 activent les macrophages et les LT cytotoxiques en
produisant des cytokines caractéristiques (IFN-γ essentiellement).
Les Th1 vont non seulement activer les macrophages, mais vont inhiber les Th2. D'une certaine manière c'est
ce qui peut expliquer la déviation immunitaire : si un type de réponse est développé, il y a non seulement une
mémoire de cette réponse mais aussi une inhibition de l'autre type. Réciproquement, les Th2 activent les LB en
les aidant à synthétiser des anticorps (en particulier par IL-4, IL-5, mais aussi par des molécules de costimulation comme CD40 ligand), et inhibent les Th1. C'est un équilibre.
Les Treg sont inhibiteurs.
III. Étape 3 : Activation des mécanismes effecteurs.
Les effecteurs Th vont développer tel ou tel type de réponse immunitaire. Des cellules phagocytaires vont être
activées par exemple par l'IFN-γ, la présence d'anticorps va favoriser la phagocytose, les LB sont stimulés par
l'antigène qu'ils reconnaissent par leurs récepteurs membranaires et les facteurs libérés par les LT helper Th2
(IL-4, IL-5).
Les détails ne sont pas à retenir :
Les cellules phagocytaires sont stimulées assez efficacement par des facteurs solubles.
Les lymphocytes B peuvent être stimulés par :
–
La perception de l'antigène par leurs immunoglobulines membranaires. Cet antigène peut se trouver
sous forme soluble ou adsorbé par une cellule. Il peut également être présenté sous forme de complexe
immun ayant fixé des fragments du complément. La présence de C3d permettra de stimuler son
récepteur CR2 (CD21) trouvé sur les lymphocytes B.
–
Des signaux de costimulation fournis en particulier par les lymphocytes T. Par exemple, stimulation de
CD40 par la molécule lymphocytaire T CD40 L (CD154). L'absence de CD40 conduit à un déficit
immunitaire important (avec hyper-immunoglobulinémie M). On a décrit d'autres couples
ligand/récepteur intervenant dans la costimulation (BlyS et récepteur lymphocytaire B TACI,
CD30/CD30L).
–
Des facteurs solubles : essentiellement des cytokines telles que l'IL4 ou BSF-1, l'IL-5 ou TRF-1, l'IL6.
La réponse des lymphocytes B (prolifération, différenciation, anergie) dépend de la combinaison des
signaux reçus : on pense que la seule activation des immunoglobulines de membrane entraîne
préférentiellement une « anergie », alors que des signaux de costimulation permettront le
développement d'une réponse efficace.
On peut neutraliser un virus par des anticorps, un germe par phagocytose, etc, il faut une réponse ADAPTEE.
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Les détails ne sont pas à retenir :
Un cas particulier : les antigènes thymo-indépendants:
Il existe deux types d'antigènes thymo-indépendants (TI1 et TI2).
→ Les antigènes TI1 sont capables de stimuler les lymphocytes B de manière polyclonale. L'exemple type est
celui des lipopolysaccharides bactériens (LPS) capables de stimuler le TLR4 après que le complexe LPS-LBP
(LPS binding protein) a stimulé le CD14.
→ Les antigènes TI2 sont souvent des polysaccharides répétitifs, interagissant avec les récepteurs lectiniques
des macrophages. Ils activent en principe seulement les lymphocytes B matures. On peut concevoir deux
explications à leurs propriétés :
– Pontage particulièrement efficace des immunoglobulines membranaires des lymphocytes B.
– Activation du complément qui stimulerait des récepteurs membranaires des lymphocytes B.
Les lymphocytes T cytotoxiques se développent avec l’aide de lymphocytes auxiliaires. En général, ils
possèdent le marqueur CD8 qui réagit avec les molécules d’histocompatibilité de classe I, et reconnaissent les
peptides endogènes associés à ces molécules d’histocompatibilité.
C. Remarques et problèmes
Remarque préliminaire : l’efficacité d’un mécanisme effecteur dépend de la stratégie de l’agent infectieux qu’il
combat.
- Inactivation d'une toxine ou neutralisation d'un virus par masquage de sites actifs.
- Élimination d'un antigène soluble à la suite de la formation de complexes immuns.
- Phagocytose de particules opsonisées par des anticorps et/ou des fragments du complément.
- cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) impliquant des cellules phagocytaires ou NK.
- Déclenchement d'une réaction inflammatoire favorisant l'afflux d'effecteurs (exemple : IgE).
I. Importance de l'existence de nombreux mécanismes effecteurs.
Pour se défendre contre une infection donnée, il faut une réponse adaptée : les mécanismes sont différents s'il
s'agit d'un virus, d'une bactérie extra-cellulaire, ou d'une bactérie intra-cellulaire.
II. Compatibilité avec la théorie clonale.
Pour que la réponse adaptative fonctionne, il faut aussi que les cellules de la réponse soient au bon endroit au
bon moment, il y a donc un problème cinétique, un problème de circulation des lymphocytes.
A titre d’illustration, les détails ne doivent pas être retenus :
Comment le lymphocyte B peut-il interagir avec "le bon" lymphocyte T ?
La présentation de l'antigène par le lymphocyte B constitue un bon moyen d'assurer la proximité de ces deux
cellules : les lymphocyte B reconnaissant un antigène par leur "BCR" expriment de manière 10.000 fois plus
efficace des complexes peptide/molécule d'histocompatibilité qui seront reconnus par les lymphocytes T.
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L'existence d'un lien physique entre les déterminants "haptène" et "carrier" est évidemment nécessaire à ce
mécanisme. Il est à noter que certains auteurs ont constaté que la coopération cellulaire pouvait fonctionner
alors que les structures "haptène" et "carrier" étaient portées par des molécules difféentes (dans un modèle de
réponse IgE).
De manière similaire, la production d'anticorps antihématie de mouton par un mélange de lymphocytes T et B
immunisés contre les hématies de mouton a été augmentée si l'on ajoutait des hématies de cheval, et si le
récipient de culture comportait également des lymphocytes T stimulés contre les hématies de cheval (Vann et
Kettmann). En conséquence, il semble qu'un lymphocyte B puisse être activé par l'action concomitante de "son"
antigène et d'un lymphocyte T stimulé contre un antigène quelconque. Ce mécanisme est cependant moins
efficace lorsque les lymphocytes T et B ne se rencontrent pas physiquement.
III.Remarque : intérêt du concept « Th1/Th2
→ Importance de l’histoire du sujet du fait de l’auto-renforcement de chaque type de réponse.
L’exemple des leishmanioses illustre l’importance potentielle en médecine.
Applications :
- Diagnostic
- Traitement
- Limite du concept Th1/Th2 chez l’homme.
IV.Remarque : importance de la mémoire immunologique et efficacité des vaccinations.
La mémoire immunologique peut persister pendant de nombreuses décennies.
La vaccination est le seul procédé thérapeutique ayant permis d’éradiquer une maladie infectieuse.
Dédicace à tous les pikas, à tous les cortenais, et à tous les ronéotypeurs en TSSI... Kiss !
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