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RESUME
Le virus de l’érythroblastose aviaire induit une erythroblastose chez les oiseaux via la
surproduction de deux oncoprotéines, v-ErbA et v-ErbB, qui dérivent de proto-oncogènes
impliqués dans la régulation de la balance cruciale prolifération/différenciation chez les
érythrocytes. v-ErbA est une protéine venant de la fusion entre la polyprotéine virale Gag et une
portion du récepteur aux hormones thyroïdiennes α (TRα). Bien qu’in vivo v-ErbA ne possède pas
seule une activité transformante décelable, cette oncoprotéine est capable seule d’entraîner des
phénotypes cellulaires aberrants dans des érythrocytes de culture et induit des tumeurs variées
chez la souris lorsque son expression est constitutive.
Suite à l’ensemble de ses modifications, v-ErbA a acquis des propriétés qui diffèrent de son
homologue cellulaire. En particulier, l’oncoprotéine v-ErbA est activement exportée hors du noyau
par CRM1. Ici, nous avons montré que le signal d’export de v-ErbA est situé dans son domaine
Gag et plus précisément dans sa région p10 riche en leucines. Parce que l’activité de v-ErbA avait
été décrite comme nucléaire via la compétition pour la liaison à l’ADN et pour des cofacteurs, la
distribution cytoplasmique de la protéine est surprenante. De manière intéressante lorsque v-ErbA
est coexprimée avec TRα, ou avec le récepteur β de l’acide rétinoïque, une fraction importante de
ces deux récepteurs est délocalisée dans le cytoplasme. Grâce à des techniques variées, nous
avons fourni des évidences que cette délocalisation est liée à une séquestration ou à un export via
une interaction directe avec v-ErbA. Ainsi, ces résultats suggèrent que la délocalisation de TRα et
probablement d’autres corégulateurs contribuent, au moins en partie, à l’effet dominant négatif de
l’oncoprotéine. Ces résultats soulignent aussi le rôle du transport nucléaire dans les réglages fins
de l’activité transcriptionnelle et son implication dans des pathologies telles que les cancers.
Mots-Clefs : Complexe du pore nucléaire ; CRM1 ; FRET ; Karyophérine ; Leptomycine B ;
Leucémie ; Localisation subcellulaire ; Oncogène ; Récepteur des hormones thyroïdiennes ;
Récepteurs nucléaires ; Rétrovirus ; Séquence d'export nucléaire ; T3 ; Trafic nucléo-
cytoplasmique ; v-ErbA ; Virus de l'érythroblastose aviaire
SUMMARY
The avian erythroblastosis virus induces erythroleukemia in birds through the overproduction of
two oncoproteins, v-ErbA and v-ErbB. These two proteins correspond to two highly mutated proto-
oncogenes which normally regulate the tightly controlled balance of differentiation/proliferation in
erythrocytes. v-ErbA is a fusion protein of the viral Gag polyprotein to part of the thyroid hormone
receptor α (TRα). Although v-ErbA does not itself have any detectable transforming activity in vivo
it is responsible for aberrant cellular phenotypes when it is artificially expressed in cultured
erythrocytes on its own and can cause various tumors when it is constitutively expressed in mice.
As a result of its numerous modifications and mutations, v-ErbA acquired properties which
differ from its cellular homolog. In particular, the oncoprotein v-ErbA is actively exported from the
nucleus via the export receptor CRM1. Here, we showed that the nuclear export signal of v-ErbA
resides in the Gag domain and more precisely in the leucine-rich, p10 region, of the Gag moiety.
Because the activity of v-ErbA is believed to occur within the cell nucleus through competition for
DNA binding and for cofactors, the cytoplasmic distribution of the oncoprotein is surprising.
Interestingly when v-ErbA is coexpressed with TRα, or with the retinoid X receptor β, a significant
fraction of these two receptors is mislocalized to the cytoplasm. Using various techniques we
provide evidence that the mislocalization is caused by the capacity of v-ErbA to sequester or to
piggyback out of the nucleus these two receptors via a direct interaction. Together, these results
suggest that the mislocalization of TRα and probably other coregulators contributes, at least in
part, to oncoprotein dominant negative activity, and illustrate clearly the role of nuclear transport for
the fine-tuning of transcription and its implication in pathologies such as cancer.
Keywords : Avian Erythroblastosis Virus ; CRM1 ; FRET ; Karyopherin ; Leptomycin B ; Leukemia ;
Nuclear export sequence ; Nuclear pore complex ; Nuclear receptors ; Nuclear transport ;
Oncogene ; Retrovirus ; Subcellular localization ; T3 ; Thyroid hormone receptor ; v-ErbA