Fragment-Based Lead Discovery
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Fragment-Based Lead Discovery Protéine Fragment Protéine Candidat médicament Industrie pharmaceutique: projets nombreux, peu de candidats Un fragment ? • • • • 9-20 atomes lourds Faible affinité (ligand efficency) Relation linéaire entre MW et Kd Optimisation chimique: basé sur leurs modes de liaison • Diversité chimique mieux représentée • limitation: protéine soluble Ligand efficiency LE (efficacité du ligand) LE = -ΔG/HAC ≈ -RTLn(IC50)/HAC HAC = nombre atomes lourds dans le ligand (C, O, N, S, P, halogène) Ligand 500 Da = 36 atomes lourds IC50 =10 nM LE=0,3 Pourquoi l’utilisation des fragments? MW Phase1 Phase2 Phase3 Prereg. Médicament Pourquoi l’utilisation des fragments? 100Vert*100*Rose*100Orange =1 millions de possibilité Criblage classique HTS 100Vert+100Rose+100Orange =300 possibilités Criblage de fragments Comparaison Fragment-HTS Fragments HTS -Criblage 100-1000 molécules 100000-1000000 molécules -IC50 mM-30 µ M 30 µ M- nM -MW 120-250 250-600 -Binding interaction visualiser à l’échelle atomique effet in vitro (positif et faux-positif) -Optimisation Structure RX permet un Design intensif de l’optimisation de la touche validation importante des touches et chimie intensive MW 600 Drug candidats 500 HTS Hits 400 Lead optimisation 300 200 Drug Fragments 100 1mM 100 µM 1 µM 10 nM 1 nM Potency Efficacy -logIC50 9 Aire pour la régle des 5 paramètres 8 Lead optimisation 7 HTS Hits 6 5 4 Fragments 3 10 20 30 40 50 Nombre d’atome lourd Fragment-based discovery using Pyramid™ NH 2 NH 2 O N O OH H N O O NH 2 H O N H N N N NH 2 NH 2 NH2 N O NH 2 Less than 100 analogues NH 2 NH 2 O N H OH Proprietary fragment libraries Pyramid™ generated leads 1 mM 500 nM 10 nM <1 nM Optimised drug candidate Structure-based ADME profiling • Enzyme Cytochrome P450 sont responsable de la majeure partie des échecs pour les propriétés ADMET (40-50% produits) • Structures en complexes des enzymes P450 avec les candidats médicaments Target active site N P450 active site O O N N H But: avoir un faible métabolisme du médicament Sélection des Fragments Criblage Virtuel Criblage Expérimental Règle des 3 Paramètres RX RMN MW<300 SPR Cible Ndon<4 Nacc<4 logP<3 Aléatoire Fragment évolution criblage RMN Fragment Fragment évolué Lead N S N COOH N COOH F Kd= 1mM COOH N N F Kd= 200 µM Kd= 200 nM Fragments lié après le criblage Criblage RMN Fragment Fragment Lead OH O NC N H O OH N H O Kd= 17 mM Kd= 280 µM Kd= 15 nM COOH O COOH O OH N OH N HOOC O N O H N O Kd= 100 µM Kd> 1 mM O HOOC N H O Kd= 22 nM OH Fragments lié pendant le criblage Criblage RX Fragment Fragment SO2NH2 Lead SO2NH2 O Cl O N H H2N Cl N N H NH IC50 > 1 mM O N H IC50 > 1 mM IC50= 30 nM
