Fragment-Based Lead Discovery

Fragment-Based Lead Discovery
Fragment
Protéine Protéine
Candidat
médicament

Industrie pharmaceutique: projets nombreux,
peu de candidats

Un fragment ?
• 9-20 atomes lourds
• Faible affinité (ligand efficency)
• Relation linéaire entre MW et Kd
• Optimisation chimique: basé sur leurs modes de
liaison
• Diversité chimique mieux représentée
• limitation: protéine soluble

Ligand efficiency LE (efficacité du ligand)
LE = -ΔG/HAC ≈-RTLn(IC50)/HAC
HAC = nombre atomes lourds dans le ligand (C, O, N, S, P, halogène)
Ligand 500 Da = 36 atomes lourds LE=0,3
IC50 =10 nM

Pourquoi l’utilisation des fragments?
Phase1 Phase2 Phase3 Prereg. Médicament
MW