N° de thèse : MÉMOIRE DU DIPLÔME D’ÉTUDES SPÉCIALISÉES DE SCIENCES PHARMACEUTIQUES Tenant lieu de Thèse pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie soutenu publiquement le par Jeanne BRIET née Bazot Née le 24/06/88 au Creusot (71) Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : Mise au point d’un nouveau score et application en population psychiatrique. JURY : M. le Professeur Jean-Paul BELON M. le Docteur Jean-Louis VAILLEAU M. le Docteur Hervé JAVELOT M. le Professeur Pascal ODOU M. le Docteur Philippe FAGNONI N° de thèse : MÉMOIRE DU DIPLÔME D’ÉTUDES SPÉCIALISÉES DE SCIENCES PHARMACEUTIQUES Tenant lieu de Thèse pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie soutenu publiquement le par Jeanne BRIET née Bazot Née le 24/06/88 au Creusot (71) Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : Mise au point d’un nouveau score et application en population psychiatrique. JURY : M. le Professeur Jean-Paul BELON M. le Docteur Jean-Louis VAILLEAU M. le Docteur Hervé JAVELOT M. le Professeur Pascal ODOU M. le Docteur Philippe FAGNONI Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé - Pharmacie ANNEE 2014/2015 Vice-Doyen : M. Yves ARTUR Professeurs ARTUR Yves CHAMBIN Odile GROS Claude HEYDEL Jean-Marie LACAILLE-DUBOIS Marie-Aleth LESNIEWSKA Eric MARIE Christine OFFER Anne-Claire TAN Kimny TESSIER Anne VERGELY-VANDRIESSE Catherine Biochimie générale et clinique Pharmacotechnie Chimie organique Biochimie, biologie moléculaire Pharmacognosie Biophysique Physiologie Pharmacognosie Chimie thérapeutique Physiologie Physiopathologie, génétique PU-PH KOHLI Evelyne GIRODON François Immunologie, Virologie Hématologie Professeurs Emérites ROCHETTE Luc BELON Jean-Paul Physiologie Pharmacologie Maîtres de Conférences ANDRES Cyrille ASSIFAOUI Ali BASSET Christelle BERARD Véronique BETELLI Laetitia BOUYER Florence BOUYER Frédéric CACHIA Claire COLLIN Bertrand DESBOIS Nicolas FAURE Philippe GUELDRY Serge LEMAITRE Jean-Paul NEIERS Fabrice ROCHELET Murielle SEGUY Nathalie SEIGNEURIC Renaud TABUTIAUX Agnès VIENNEY Fabienne WENDREMAIRE Maëva Pharmacotechnie Pharmacotechnie Immunologie, hématologie Pharmacotechnie Chimie analytique Pharmacologie Chimie physique, Chimie générale Biomathématiques Pharmaco-imagerie, radiopharmacie Chimie organique Biochimie générale et clinique Biologie cellulaire Bactériologie Biochimie, biologie moléculaire, enzymologie Chimie analytique Mycologie médicale, botanique Biophysique Droit et Economie de la Santé Biophysique Toxicologie MCU-PH BOULIN Mathieu FAGNONI Philippe LIRUSSI Frédéric SAUTOUR Marc Pharmacie clinique Pharmacie clinique Toxicologie, toxicovigilance Biodiversité végétale et fongique PRCE ROUXEL Virginie Anglais AHU SCHMITT Antonin GOULARD DE CURRAIZE Claire Pharmacologie, Pharmacie clinique Bactériologie PAST Officine MACE Florent MORVAN Laetitia Enseignants Contractuels Officine MICHIELS Yves SOLARI Marie-Alexandra La Faculté de Pharmacie de Dijon déclare que les opinions émises dans les thèses qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs, et qu’elle entend ne leur donner ni approbation, ni improbation. UNIVERSITÉ DE BOURGOGNE FACULTÉ DES SCIENCES DE SANTE SERMENT Je jure, en présence des Maîtres de la Faculté, des Conseillers de l’Ordre, des Pharmaciens et de mes condisciples : D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement. D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement. De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine. Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Remerciements A mon directeur de thèse, Jean-Louis Vailleau, Je vous remercie de m’avoir confié ce travail et de m’avoir accompagnée avec beaucoup de patience et gentillesse. Merci également d’avoir partagé vos connaissances avec moi, et de m’avoir donné l’opportunité de mener un travail à l’échelle nationale. Je vous suis très reconnaissante de l’accueil que vous m’avez toujours réservé. A mon président de jury, Jean-Paul Belon, Je vous remercie d’avoir bien voulu accepté de juger mon travail et de m’avoir apporté vos conseils pour la rédaction de la thèse. A Hervé Javelot, membre du jury, Je te remercie pour ton aide dès le début de ce projet, et pour tes nombreux encouragements. Merci d’avoir accepté de collaborer à ce travail. A Pascal Odou et Philippe Fagnoni, Je suis très honorée de vous compter parmi les membres de mon jury, et vous remercie d’avoir accepté de juger mon travail. A Philippe D’Athis, Vous avez accepté de collaborer avec moi pour ce travail, et de mettre les statistiques à ma portée, et j’en suis très honorée. Je vous remercie pour le temps que vous y avez consacré. A Marie Corneloup, Je te remercie du fond du cœur pour tes nombreuses relectures, et ton aide précieuse pour l’ensemble de ce travail. Avoir partagé un semestre avec toi pendant mon parcours a été très enrichissant. A l’ensemble des pharmaciens et médecins ayant participé à cette étude, Je vous remercie, aux quatre coins de la France, pour votre implication dans ce projet, et le temps que vous avez consacré au recueil des données. J’espère avoir répondu à vos attentes. A mon mari, Merci pour ton soutien quotidien, dimanche, vacances, et jours fériés compris ! Tu me permets de mener à bien mes projets professionnels en m’assurant la meilleure vie personnelle qui soit. A ma sœur, Depuis 26 ans nous partageons tout. Là encore, tu m’as beaucoup soutenue et je sais que tu es fière de ma réussite autant que je le suis de ton parcours professionnel. Merci pour tes relectures nombreuses, et pour ton soutien dans toutes les petites étapes qui m’ont permis de finaliser ce travail. A mes parents, Je vous remercie du fond du cœur pour l’éducation que vous m’avez donnée, qui me permet aujourd’hui d’être épanouie aussi bien personnellement que professionnellement. J’espère offrir la même chance à vos petits-enfants. Vous m’avez toujours poussé à donner le meilleur de moi-même et à garder confiance en moi. PLAN Introduction Partie A : Propriétés anticholinergiques et effets indésirables Partie B : Proposition d’un nouveau score et mise en application en population psychiatrique Discussion Générale Conclusions Références Liste des figures Liste des tableaux Table des matières Annexes 8 Abréviations ACB : Anticholinergic Cognitive Burden Ach : Acétylcholine ADS : Anticholinergic Drug Scale ARS : Anticholinergic Risk Scale BHE : Barrière Hémato-Encéphalique CIA : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique EPP : Evaluation des Pratiques Professionnelles MMSE : Mini-Mental State Examination OR : Odds Ratio SAA : Serum Anticholinergic Activity SB : Si Besoin SNC : Système Nerveux Central Sy : Systématique 9 Introduction Certains médicaments présentent des propriétés anticholinergiques. Ils sont susceptibles d’entraîner des effets indésirables périphériques ou centraux tels que bouche sèche, sécheresse lacrymale, constipation, rétention urinaire, troubles du comportement, confusion, chutes, troubles cognitifs, hallucinations. Ces effets sont cumulatifs et dépendent du potentiel anticholinergique des molécules administrées au patient. Plusieurs échelles ont été élaborées afin de quantifier le potentiel anticholinergique des médicaments. Elles ont été utilisées principalement dans la population âgée, qui est plus sensible aux médicaments anticholinergiques pour différentes raisons : perméabilité plus importante de la barrière hémato-encéphalique (BHE), métabolisme hépatique et rénal altéré, polymédication. De nombreuses études ont été publiées, montrant un lien entre la charge anticholinergique et la survenue d’effets indésirables chez la personne âgée. Cependant, ces échelles diffèrent entre elles, et n’intègrent que des molécules anglosaxonnes. A notre connaissance, aucune étude concernant les pratiques de prescriptions des anticholinergiques en population psychiatrique n’a été réalisée jusqu’ici. Pourtant, ces patients sont soumis à une plus forte charge anticholinergique, de par les thérapeutiques utilisées dans leurs pathologies (antidépresseurs, neuroleptiques, anxiolytiques, antiparkinsoniens anticholinergiques, etc…). L’enjeu de notre travail a donc été d’élaborer un nouveau score à partir des échelles existantes et des données de la littérature, afin de constituer une liste de médicaments plus complète. Elle donne un score à l’ensemble des molécules, et permet, en ajoutant l’ensemble des scores des médicaments prescrits, d’évaluer la charge anticholinergique à laquelle est soumise le patient. Nous l’avons intitulé « Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (CIA) ». Afin de valider cette liste, nous avons relevé, parmi les prescriptions des patients de psychiatrie, d’une part les médicaments anticholinergiques et d’autre part les médicaments correcteurs des effets indésirables périphériques atropiniques (substituts lacrymaux ou salivaires, laxatifs). Leur utilisation reflète la survenue des effets indésirables, et permet de vérifier qu’ils sont plus fréquents lorsque le score CIA est élevé. 10 Ce travail a également permis, grâce la participation de trente-quatre centres hospitaliers français, de réaliser un état des lieux des prescriptions de médicaments anticholinergiques en psychiatrie. Les établissements qui ont participé ont ainsi pu se situer les uns par rapport aux autres, sensibiliser les prescripteurs à cette problématique et instaurer certaines méthodes pour faire diminuer la charge atropinique des prescriptions (mise à disposition de la liste aux prescripteurs, identification du score anticholinergique des molécules lors de la prescription, évaluation des pratiques professionnelles (EPP)). 11 PARTIE 1 : Propriétés anticholinergiques et effets indésirables 12 1.1. Acétylcholine L'acétylcholine a été le premier médiateur connu, découvert en 1906 à Baltimore.(1) Il s’agit d’une amine tertiaire(2).Elle intervient au niveau du système nerveux central, du système nerveux autonome et de la transmission neuromusculaire. Un grand nombre de médicaments modifient directement ou indirectement son Figure 2 – Acétylcholine activité.(3). Ce neuromédiateur exerce son activité sur les organes ou les muscles via des récepteurs dits « cholinergiques ». Il existe deux types de récepteurs cholinergiques : les récepteurs muscariniques et les récepteurs nicotiniques. Ils n’ont pas la même fonction et ne sont pas localisés aux mêmes endroits. La figure suivante(4) représente une synapse cholinergique : Figure 1 - Synapse cholinergique 13 1.1.1.1. Effets muscariniques L’acétylcholine (Ach) exerce des effets muscariniques via sa fixation sur les récepteurs M1, M2, M3, M4 et M5. Les récepteurs muscariniques sont des récepteurs couplés à une protéine G. Les récepteurs M1 à M5 se trouvent dans le SNC, les récepteurs M1 au niveau des ganglions. Au niveau des glandes et des muscles lisses, ce sont les récepteurs M1, M2 et M3 qui sont présents. Les effets muscariniques de l’acétylcholine sont nombreux, ils peuvent être de natures cardiaques et vasculaires, notamment via les récepteurs M2. En effet, l’acétylcholine exerce des effets inotrope négatif et chronotrope négatif, ainsi qu’une action vasodilatatrice. Les récepteurs M3, eux, permettent à l’acétylcholine d’agir au niveau des muscles lisses de l’intestin, de l’œil, de l’uretère et des bronches, et également au niveau des organes sécréteurs (glandes salivaires, glandes sudoripares…). Ainsi, l’Ach entraîne une augmentation de la motilité intestinale, une contraction des uretères permettant la miction, une bronchoconstriction, un myosis et une augmentation de la sécrétion de salive, de larme, de sueur et des sécrétions bronchiques.(5) Au niveau du système nerveux central (SNC), ce sont les récepteurs M1 qui sont présents. L’acétylcholine jouerait un rôle dans la mémorisation et l’apprentissage. On sait d’ailleurs qu’un déficit en acétylcholine intervient dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. 1.1.1.2. Effets nicotiniques L’acétylcholine se fixe également sur les récepteurs nicotiniques. Ce sont des récepteurs canaux. On les trouve au niveau des motoneurones qui innervent les muscles squelettiques. Leur activation entraïne la contraction des muscles. On trouve également des récepteurs nicotiniques au niveau des synapses préganglionnaires du système parasympathique et sympathique. Le schéma ci-après reprend les différentes voies nerveuses concernées par l’acétylcholine : 14 Figure 3 - L'acétylcholine et ses récepteurs dans le système nerveux Ach : acétylcholine ; NA : noradrénaline ; R. : récepteur ; SNC : Système Nerveux central 1.2. Propriétés anticholinergiques Le terme « anticholinergique » désigne la propriété d’une molécule à exercer des effets opposés à ceux induits par l’acétylcholine. On utilise également comme termes synonymes les adjectifs atropiniques, antimuscariniques, antagonistes cholinergiques ou parasympatholytiques. Le chef de file des molécules anticholinergiques est l’atropine, d’où l’utilisation de l’adjectif « atropinique » pour qualifier ces effets. Ces molécules inhibent les effets de la fibre post-ganglionnaire du parasympathique. Elles s’opposent donc, par un blocage compétitif et réversible, à l’action de l’Ach au niveau des récepteurs muscariniques.(6) On distingue les effets centraux (troubles de la mémoire, confusion, désorientation spatiotemporelle, troubles de l’apprentissage, agitation, hallucination) et les effets périphériques (rétention urinaire, sécheresse buccale, sécheresse lacrymale, constipation, sécheresse de la peau et des muqueuses, hyperthermie, tachycardie). Comme nous l’avons vu ci-dessus, les récepteurs impliqués dans les effets périphériques sont principalement les récepteurs M2 et M3, et les récepteurs impliqués dans les effets centraux sont plutôt les récepteurs M1. Les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques agissent donc par antagonisme au 15 niveau de ces récepteurs. Un lien a été démontré entre l’antagonisme des récepteurs M1 et un déclin cognitif sur des modèles animaux.(7) Les molécules ayant des propriétés anticholinergiques sont principalement des médicaments de synthèse mais peuvent également être issues des végétaux.(6). On trouve de nombreux médicaments atropiniques parmi les classes thérapeutiques suivantes : les antidépresseurs imipraminiques, certains antihistaminiques, les antiparkinsoniens, les neuroleptiques, certains antispasmodiques, des collyres… Certains de ces médicaments sont indiqués justement pour leurs propriétés anticholinergiques (collyres dans le glaucome, antispasmodiques à visée urinaire ou digestive), mais d’autres présentent ces propriétés alors qu’ils sont utilisés à visée thérapeutique pour une autre de leur propriété. Par exemple, les neuroleptiques sont utilisés pour leur caractère antagoniste dopaminergique, mais présentent presque tous des propriétés anticholinergiques, qui sont donc à l’origine d’effets indésirables. Parmi les végétaux, ce sont les alcaloïdes présents dans les plantes de la famille des solanacées qui présentent des propriétés atropiniques. Nous citerons Atropa belladona, qui contient entre 0,3 et 1% d’alcaloïdes, Hyoscyamus niger, qui en contient entre 0,2 et 0,5% et Datura stramonium entre 0,2 et 0,6%. Parmi ces alcaloïdes, nous retrouvons la hyoscyamine, l’atropine, la scopolamine. Certaines de ces molécules sont d’ailleurs un principe actif à part entière (scopolamine dans SCOPODERM®, atropine). Il faut noter que d’autres molécules s’opposent aux effets de l’acétylcholine au niveau des récepteurs nicotiniques. Ainsi, les curares agissent au niveau musculaire, et les ganglioplégiques au niveau des synapses ganglionnaires. Ces propriétés ne sont pas Figure 4 - Atropa belladona traitées dans ce travail. Nous entendons donc dans ce travail par « anticholinergique », l’effet antagoniste au niveau des récepteurs muscariniques, et mettons de côté le rôle des récepteurs nicotiniques. 16 1.3. Effets indésirables anticholinergiques Les effets indésirables anticholinergiques rapportés peuvent être centraux ou périphériques, selon les récepteurs impliqués et leur localisation. Ils peuvent être à l’origine de nombreuses complications. 1.3.1. Effets périphériques Les effets indésirables périphériques des médicaments atropiniques sont liés à l’inhibition des récepteurs muscariniques du système nerveux parasympathique, principalement les récepteurs M3. Ils concernent principalement les glandes sécrétrices (lacrymales, sudoripares, salivaires), les muscles lisses (œil, intestin, vessie). 1.3.1.1. Xérophtalmie Ainsi, l’inhibition des récepteurs M3 au niveau de l’œil entraïne une diminution de la sécrétion de larmes, et donc une sécheresse lacrymale ou xérophtalmie. Une xérophtalmie non corrigée peut mener, rarement, à une atteinte de la cornée ou entraîner des kératoconjonctivites sèches. Un syndrome sec entraïne pour le patient une gêne, des douleurs, voir des troubles visuels. (8) Afin de lutter contre cet effet, il est possible de prescrire au patient des substituts lacrymaux (sérum physiologique, polymères tels que povidone ou carmellose, gels de carbomères, acide hyaluronique). Il en existe de nombreuses spécialités sur le marché (voir tableau ci-après). L’efficacité semble équivalente entre les différents produits, mais les durées d’action varient d’un produit à l’autre.(9) Des formulations sans conservateur assurent une meilleure tolérance. Le meilleur moyen pour lutter contre la sécheresse oculaire est d’en déterminer la cause et de l’évincer. Eviter les médicaments anticholinergiques peut donc améliorer grandement la qualité de vie du patient. 17 Tableau 1 - Spécialités de la classe pharmacothérapeutique substitut lacrymal d'après la base Thériaque (2015) AQUAREST 0,2 % GEL OPH UNIDOSE ARTELAC 1,6MG/0,5ML COLLYRE UNIDOSE CELLUVISC 1% COLLYRE UNIDOSE 0,4ML CIVIGEL 0,2% GEL OPH TB 10G DULCILARMES 1,5% COLLYRE FL 10ML FLUIDABAK 1,5% COLLYRE FL 10ML GEL LARMES 0,3% GEL OPH TB 10G GEL LARMES 0,3% GEL OPH UNIDOSE LACRIFLUID 0,13% COLLYRE FL 10G LACRIFLUID 0,13% COLLYRE UNIDOSE LACRIGEL 0,2% GEL OPH 10G LACRINORM 0,2% GEL OPH TB 10G LACRYVISC 0,3% GEL OPH TB 15G LACRYVISC 0,3% GEL OPH TB 5G LACRYVISC 0,3% GEL OPH UNIDOSE LARMABAK 0,9% COLLYRE FL 10ML LARMES ART MART COLLYRE 10ML LARMES ART MART COLLYRE UNIDOSE LIPOSIC 2MG/G GEL OPH TB 10G NUTRIVISC 20MG/0,4ML COLLYRE UNIDOSE NUTRIVISC 5% COLLYRE FL 10ML REFRESH COLLYRE UNIDOSE SICCAFLUID 0,25% GEL OPH FL 10G UNIFLUID 6MG/0,4ML COLLYRE UNIDOSE UNILARM 5MG/0,65ML COLLYRE UNIDOSE 18 1.3.1.2. Xérostomie Au niveau des glandes salivaires, l’inhibition des récepteurs M3 entraïne une diminution de la sécrétion et donc une xérostomie, ou sécheresse buccale. Cet effet peut entrainer des complications comme la survenue de mucites, de troubles de l’alimentation, menant à terme une dénutrition, notamment chez le sujet âgé, et étant parfois à l’origine d’une cascade d’effets indésirables. Les problèmes dentaires sont également favorisés. Il existe des spécialités pharmaceutiques indiquées dans la lutte contre la xérostomie. Tableau 2 - Médicaments indiqués dans le traitement de l'hyposialie - d'après Thériaque ARTISIAL SOL BUCCALE FL 100ML SALAGEN 5MG CPR SULFARLEM 12,5MG CPR SULFARLEM S 25MG CPR ETHYOL 50MG/ML PDR INJ FL 500MG SALAGEN 5MG CPR Il existe également des dispositifs médicaux utilisés dans cette indication : Tableau 3 - Dispositifs médicaux utilisés dans la sécheresse buccale - d'après Vidal AEQUASYAL spray buccal GUM HYDRAL bain de bouche bouche sèche GUM HYDRAL gel humectant bouche sèche 1.3.1.3. GC DRY MOUTH gel GUM HYDRAL spray humectant bouche sèche Constipation Le transit intestinal répond à une régulation nerveuse. L’utilisation de médicaments anticholinergiques, en agissant sur les récepteurs muscariniques M3, entraïne une constipation par diminution du péristaltisme. Cet effet indésirable peut être à l’origine de nombreuses complications et mener à l’occlusion intestinale. La constipation occasionnée est souvent résistante aux laxatifs les plus simples, et entraïne, malheureusement, la prescription de posologies très élevées, ou de produits utilisés habituellement pour des préparations coliques avant des examens. Une revue de la base de pharmacovigilance française en 2009 implique 19 clairement certains antipsychotiques, de par leurs propriétés anticholinergiques, dans la survenue de colites ischémiques et de nécroses gastro-intestinales. Ces effets étant parfois fatals. (10) 1.3.1.4. Rétention urinaire Un autre effet indésirable typique des anticholinergiques est la rétention urinaire. On utilise d’ailleurs cette propriété à des fins thérapeutiques avec les médicaments à visée urinaire tels que l’oxybutinine, la solifénacine, la toltérodine ou le trospium.(11) Bien que ces molécules soient utilisées pour leurs propriétés anticholinergiques urinaires, elles peuvent entrainer d’autres effets indésirables en parallèle. L’action des anticholinergiques sur la miction s’explique par le rôle primordial du système nerveux parasympathique dans le fonctionnement du détrusor. Les anticholinergiques diminuent la possibilité de contraction de la vessie et inhibent donc la miction. Ce sont principalement les récepteurs M2 et M3 qui interviennent au niveau de la sphère urinaire. La rétention urinaire peut mener à des complications sévères comme une insuffisance rénale aigue, des infections urinaires ou des lésions de la vessie Une étude a évalué l’impact de la charge anticholinergique sur la fonction vésicale(12). Les auteurs ont démontré un impact sur le taux de rétention urinaire et les fonctions vésicales pour les patients ayant une charge anticholinergique élevée selon l’échelle ARS (score>5) (ARS : voir §1.4.4). Par ailleurs, ils citent plusieurs études ayant apporté les mêmes conclusions. Les médicaments atropiniques sont d’ailleurs contre-indiqués en cas de troubles prostatiques. 1.3.1.1. Autres effets périphériques Les anticholinergiques peuvent également être à l’origine d’autres effets indésirables périphériques, notamment au niveau cardiovasculaire et pulmonaire, tels qu’une tachycardie, une bronchodilatation, une hypertension. Au niveau de l’œil, ils peuvent engendrer une augmentation de la pression intraoculaire, et sont donc contre-indiqués en cas de glaucome à angle fermé. 20 1.3.2. Effets centraux Les effets indésirables centraux rapportés avec les médicaments anticholinergiques sont des confusions, des hallucinations, des troubles du comportement, des chutes, des troubles de l’attention. L’acétylcholine joue également un rôle dans la mémorisation et l’apprentissage. Plusieurs études ont montré que les médicaments anticholinergiques entrainaient des troubles cognitifs. Ces études sont menées le plus souvent chez des personnes âgées, qui seraient plus sensibles aux effets anticholinergiques, du fait d’une diminution de la perméabilité de la BHE, d’une fonction hépatique et rénale moins bonne que chez les sujets jeunes et entrainant une diminution du métabolisme de ces médicaments, et d’une diminution du nombre de récepteurs à l’acétylcholine au niveau cérébral, liée à l’âge.(13) Un autre facteur intervenant dans la plus forte sensibilité des personnes âgées réside dans le fait qu’elles sont souvent polymédiquées, et donc exposées à de nombreuses interactions médicamenteuses. Une étude au CHU de St Etienne a montré que les traitements anticholinergiques avaient un effet délétère sur la mémoire épisodique, après ajustement sur le sexe, le niveau d’éducation, le nombre total de médicaments, les comorbidités et les facteurs de risque cardiovasculaires.(14) En 2013, Cai et al. concluent dans une étude que l’exposition à des médicaments ayant une forte charge anticholinergique pourrait être un facteur de risque de développer des troubles cognitifs modérés. Il ne retrouve pas de lien avec la survenue d’une démence.(15) En 2008, Malfoy et al. citent dans leur travail de nombreuses autres études ayant montré qu’il est retrouvé, chez les patients traités par anticholinergiques, une baisse de la réactivité, de l’attention, des capacités visuospatiales, des fluences verbales, du raisonnement, une dénomination plus pauvre et des troubles de la mémoire des noms, des visages, et de la mémoire implicite.(11) Une autre étude a également montré un lien entre la charge anticholinergique et l’apparition de délire, de perte d’autonomie et de prolongation d’hospitalisation chez des patients de gériatrie(16). Le risque d’hospitalisation pour démence et confusion est significativement plus élevé pour des patients prenant au moins deux médicaments anticholinergiques(17). 21 1.4. Charge anticholinergique La capacité pour une molécule à exercer des propriétés anticholinergiques dépend de son affinité pour les récepteurs muscariniques et de son activité intrinsèque. 1.4.1. Affinité pour les récepteurs et activité intrinsèque L’affinité d’une molécule pour un récepteur est définie par le Ki, la constante d’inhibition. Plus le Ki est faible, plus la molécule se lie fortement au récepteur. Le Ki correspond en fait à la concentration nécessaire pour inhiber 50% des récepteurs.(18) Le Ki vis-à-vis des récepteurs muscariniques est donc un des arguments permettant d’évaluer la force du caractère anticholinergique d’un médicament. L’activité intrinsèque correspond à la capacité d’une molécule à activer le récepteur après sa liaison avec celui-ci. Un médicament peut avoir une forte affinité pour un récepteur mais une activité intrinsèque très faible. Ainsi, les conséquences de sa liaison ne seront pas plus importantes que celles d’un médicament avec une plus faible affinité mais avec une activité intrinsèque élevée. Une activité intrinsèque égale à 1 correspond à un médicament agoniste, une activité intrinsèque égale à 0 correspond à un médicament antagoniste vis-à-vis du récepteur. Entre 0 et 1, on parle d’agoniste partiel. Il est à noter que lorsqu’un anticholinergique est plus affine pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M1 par exemple, il aura tendance à entrainer plus d’effets indésirables périphériques que d’effets indésirables centraux.(11) De plus, le caractère lipophile de la molécule facilitera son passage de la BHE, et donc son action au niveau du SNC. Finalement, la prévalence des effets secondaires des anticholinergiques dépendrait de la posologie utilisée, de la biodisponibilité du médicament, et de la sélectivité des molécules pour les différents récepteurs muscariniques. La définition de cette « force » anticholinergique des médicaments a donc été une préoccupation, afin de pouvoir évaluer les effets indésirables atropiniques qui découleraient de cette propriété. Le terme de charge anticholinergique a souvent été employé. On sait que 22 l’association de plusieurs médicaments présentant des propriétés anticholinergiques est à l’origine d’une additivité des effets, et peut donc entraîner la survenue d’effets indésirables qui peuvent être graves. Chaque molécule, notamment de par son affinité pour les récepteurs muscariniques, a donc un potentiel anticholinergique différent. Plusieurs travaux ont eu pour objectif de déterminer la charge anticholinergique des molécules. 1.4.2. Serum anticholinergic activity Le SAA ou « Serum Anticholinergic Activity » est la méthode de référence pour évaluer le potentiel anticholinergique d’une molécule(19). Pour le mesurer, une méthode immunologique avec radiorécepteur est utilisée, qui mesure la liaison spécifique du 3H-QNB, qui est un composé anticholinergique, au niveau des récepteurs muscariniques du cerveau du rat en présence du sérum du patient. Les produits anticholinergiques contenus dans le sérum rentrent en compétition avec le 3H-QNB. L’atropine est le produit de référence, et les résultats du SAA sont donc exprimés en équivalent-atropine, qui correspond à la quantité d’atropine qu’il faudrait utiliser dans le sérum pour déplacer le 3H-QNB. Mulsant et al. ont démontré qu’il existait une association entre le SAA et la présence de problèmes cognitifs chez des personnes âgées ambulatoires.(20) Cependant, ce gold standard est une méthode difficile à utiliser en routine, qui est pratiquée uniquement dans quelques laboratoires de recherche, et ne permet donc pas une utilisation en pratique courante. Elle a cependant permis l’élaboration de plusieurs listes de médicaments anticholinergiques. 1.4.3. Anticholinergic Drug Scale L’échelle ADS a cherché à attribuer un score entre 0 et 3 aux molécules (0 : pas de potentiel anticholinergique, 1 = potentiel anticholinergique démontré par les études de liaisons au récepteur, 2 = effets indésirables anticholinergiques parfois notés, souvent à des doses excessives, 3 = activité anticholinergique marquée). La charge anticholinergique du patient correspond à la somme des scores de chaque molécule qui lui est prescrite. . 23 Après une première étude pilote ayant validé le score ADS sur 98 patients, Carnahan a renouvelé l’étude sur 201 patients en établissement de soins longue durée, en prenant cette fois en compte les doses administrées, et en modifiant le score de quelques molécules sur des arguments cliniques(19). Les patients atteints de troubles neurologiques, de psychoses ou de délires étaient exclus. Les prescriptions systématiques et si besoin étaient prises en compte. Il a démontré qu’il existe une corrélation entre le score ADS et le SAA. L’utilisation d’une pondération concernant les doses utilisées n’améliore pas la corrélation. 1.4.4. Anticholinergic Risk Scale En 2008, Rudolph et al. proposent l’échelle ARS (Anticholinergic Risk Scale)(21). L’objectif de leur travail est alors de déterminer si le score ARS peut être utilisé pour prédire le risque de survenue d’effets indésirables anticholinergiques. Cette étude est menée sur deux cohortes de patients de plus de 65 ans, l’une rétrospective est composée des patients suivis en unité gérontologique (132 patients), et l’autre, prospective, regroupe des patients suivis en structure de soins primaires. Les auteurs font alors trois hypothèses : - Un score ARS élevé est associé à une augmentation du risque de présenter des symptômes anticholinergiques. - Il y a plus d’effets indésirables dans la cohorte de gérontologie, parce que ces patients présentent plus de troubles cognitifs, et sont plus sensibles aux médicaments anticholinergiques. - Les deux cohortes sont susceptibles de présenter les mêmes effets indésirables périphériques (sécheresse buccale, sécheresse lacrymale et constipation) et le score ARS permet d’identifier un risque plus élevé de survenue de ces effets indésirables. La construction de l’échelle ARS est basée sur une revue de l’ensemble des médicaments prescrits effectuée par un gériatre et deux pharmaciens spécialisés en gériatrie afin d’identifier les médicaments ayant un potentiel anticholinergique connu. Les médicaments topiques, ophtalmiques, otologiques et inhalés ont été exclus. A l’issue de cette revue, les molécules ont été classées selon leur pKi vis-à-vis des récepteurs cholinergiques, le taux d’effets indésirables anticholinergiques rapportés dans les études cliniques versus placebo, et une recherche dans la littérature relative à leurs effets anticholinergiques. Les trois professionnels attribuaient alors à chaque molécule un score de 0 à 3 : 24 - 0 : potentiel anticholinergique inexistant ou limité - 1 : potentiel anticholinergique modéré - 2 : potentiel anticholinergique fort - 3 : potentiel anticholinergique très fort Il y a eu peu de désaccord entre les trois professionnels, et si c’était le cas, le score médian était attribué. Pour chaque patient, le score ARS était finalement calculé en additionnant le score de chacune des molécules prescrites. Concernant l’évaluation des effets indésirables, les effets suivants ont été relevés dans les dossiers médicaux des patients de gérontologie : chute, sécheresse buccale, sécheresse lacrymale, vertiges, confusion et constipation. Dans la cohorte prospective, le recueil des effets indésirables était effectué via un questionnaire. Un point était ensuite attribué à chaque effet indésirable. Les effets indésirables étaient séparés en deux groupes : effets centraux et effets périphériques. Les autres variables recueillies étaient l’âge et la créatininémie, et le nombre total de médicaments prescrits chez le patient. Ce travail conclue qu’un score ARS élevé (3 ou plus) est significativement associé à un risque plus élevé d’effets indésirables anticholinergiques dans les deux cohortes. Dans cette étude, il est à noter que les scores ARS sont significativement plus élevés chez les patients de gérontologie que chez les autres, de même que les chutes, la confusion et la sécheresse buccale. Les patients de gérontologie sont également significativement plus âgés. Dans les deux cohortes, lorsque le score ARS est supérieur ou égal à 3, au moins 70% des patients rapportent au moins 2 effets indésirables anticholinergiques. 25 Tableau 4 - Tiré de l'article de Rudolph et al. : Risque Relatif d'augmentation des effets indésirables associés avec un score ARS élevé Les auteurs proposent deux utilisations du score ARS, la première étant l’identification des patients à risque de présenter des réactions indésirables anticholinergiques, et la deuxième étant un outil de prescription afin d’éviter au maximum la prescription de médicaments anticholinergiques. Cependant, de nombreux médicaments ne sont pas inclus, la population est essentiellement masculine, et ne concerne que les patients âgés de 65 ans et plus. 1.4.5. ARS et ADS Une étude française(22) de 2012 sur 1379 patients de court séjour gériatrique, âgés de plus de 75 ans, a cherché à évaluer la performance des scores ARS et ADS pour la prédiction des signes liés à un anticholinergique, et à comparer les deux scores en regard de leur capacité à évaluer le risque de voir apparaitre des signes anticholinergiques centraux et périphériques. Les symptômes anticholinergiques étaient recueillis à partir des dossiers médicaux, ils regroupaient les plaintes somatiques des patients comme la constipation, la xérostomie, la xérophtalmie, les chutes et l’asthénie et les signes rapportés par les cliniciens comme la rétention aigue d’urine, la confusion, l’hypotension orthostatique. Les scores étaient calculés d’après l’ordonnance d’entrée des patients. Il est noté une différence entre les deux scores puisque 81% des patients ont un score ARS de 0, alors que seul 38% des patients ont un score ADS de 0. Une relation significative entre l’ADS et le nombre d’effets anticholinergiques est démontrée, mais elle n’est pas obtenue avec l’ARS. Quand le score ADS est supérieur ou 26 égal à 1, le risque de majoration des effets indésirables anticholinergiques totaux est significativement plus élevé, de même que pour les effets indésirables périphériques. Pour le score ARS, le risque d’effets indésirables périphériques est significativement plus élevé pour les scores supérieurs ou égaux à 3. Les deux échelles diffèrent quant à leur sensibilité et leur spécificité et l’intérêt de leur utilisation pour la prédiction du risque d’apparition d’effets indésirables anticholinergiques reste à démontrer. 1.4.6. Anticholinergic Burden Scale En 2011, Chris Fox et al. proposent une nouvelle échelle de charge anticholinergique. Ils souhaitent vérifier ou réfuter l’hypothèse selon laquelle l’utilisation de médicaments avec une activité anticholinergique augmente le risque de troubles cognitifs et la mortalité chez les personnes âgées, et déterminer s’il s’agit d’un effet cumulatif. Les données sont issues d’une étude observationnelle chez les patients de 65 ans et plus dans 5 centres anglais et gallois. L’évaluation cognitive est basée sur l’évolution du MMSE (Mini-Mental State Examination) sur deux ans. L’échelle ACB a été développée à partir d’une revue systématique de la littérature visant à identifier les médicaments ayant une activité anticholinergique documentée. La liste a été ensuite présentée à un groupe pluridisciplinaire composé de gériatres, de pharmaciens, de gérontopsychiatres, de médecins généralistes, d’infirmiers de gériatrie et de chercheurs spécialisés. Les médicaments ayant de possibles effets anticholinergiques étaient définis comme ceux présentant une activité anticholinergique du sérum (SAA) ou une affinité in vitro pour les récepteurs muscariniques, mais qui ne présentaient pas d’effets anticholinergiques cliniques connus, leur score ACB était égal à 1. Les médicaments ayant des effets anticholinergiques cognitifs cliniquement significatifs portaient les scores 2 ou 3. L’automédication était prise en compte par interrogation du patient. Les variables étaient le sexe, l’âge, l’institutionnalisation la classe sociale, les années d’étude, la consommation de tabac et d’alcool, et le nombre de comorbidités parmi la liste suivante : angor, arthrose, asthme, bronchite, dépression, diabète, épilepsie, crise cardiaque, hypertension, maladie de Parkinson, maladie de Biermer, AVC, troubles thyroïdiens. L’exposition aux médicaments anticholinergiques n’était pas associée à un âge élevé, à une classe sociale plus faible, à un statut de fumeur, ou à plus de comorbidités. Les femmes prenaient plus d’anticholinergiques, ceci pouvant s’expliquer d’après les auteurs par la présence de plus de comorbidités chez elles. La prise d’anticholinergiques de scores 2 ou 3 27 était corrélée, au début de l’étude, à un score MMSE plus bas. L’utilisation de médicaments anticholinergiques semble associée à un déclin cognitif plus important sur les deux ans de suivi de l’étude, et cette différence est significative pour les patients qui avaient un MMSE entre 26 et 30 au début de l’étude. Le déclin cognitif est significativement plus important pour les patients ayant un score ACB supérieur ou égal à 4. De plus, cette étude montrerait que la mortalité est plus importante chez les patients ayant un score ACB supérieur à 4 mais les résultats ne sont pas détaillés dans l’article. 1.4.7. ARS, ADS et ACB Une étude réalisée en France, sur des patients de plus de 65 ans hospitalisés en service de gériatrie à Paris a comparé les trois échelles(23). Il s’agissait d’une enquête de prescription réalisée un jour donné. Seuls les patients ayant au moins un médicament anticholinergique étaient inclus. Cette étude montre bien que ces trois échelles diffèrent entre elles. Elle met aussi en avant une bonne connaissance des médicaments anticholinergiques par les gériatres, qui limitent leur prescription chez la personne âgée. Une étude néerlandaise dénonce également cette hétérogénéité entre les échelles(24). 1.4.8. Revue des échelles anticholinergiques En 2013, Duran et al. publie une revue de la littérature concernant les échelles permettant d’évaluer la charge anticholinergique. L’objectif de leur travail était de développer une liste unique de médicaments anticholinergiques. Sept échelles ont été conservées à l’issue de la revue : nous retrouvons l’ARS de Rudolph (cf §1.2.3), l’ADS de Carnahan (cf §1.2.2), l’ACB de Chew (cf §1.2.4), la liste de Marie-Laure Ancelin(25), et trois autres échelles (Han 2008, Ehrt 2010, Sittironnarit 2010). L’échelle de Han est basée sur des échelles déjà publiées et des avis d’experts et regroupe 60 molécules. L’échelle d’Ehrt est basée sur celle de Chew et des avis d’experts. Celle de Sittironnarit, appelée « Anticholinergic Loading Scale » trouve son origine dans les échelles d’Ancelin, d’Han, de Chew et de Rudolph, ainsi que des avis d’experts. Elle regroupe 49 molécules. Les données extraites de chaque échelle, lorsqu’elles différaient, étaient confrontées aux données de l’ouvrage Martindale : The Complete Drug Reference afin de confirmer si des 28 informations concernant une propriété anticholinergique ou des effets indésirables rapportés y figuraient. Les molécules étaient ensuite séparées en deux groupes : fort potentiel anticholinergique et faible potentiel anticholinergique. Les molécules au fort potentiel cholinergique comprennent : - les molécules scorés 3 dans au moins deux échelles - les molécules scorées 3 dans une échelle et 2 dans au moins une autre - les molécules scorées 3 dans une échelle mais 0 dans une autre, dont le potentiel anticholinergique a été confirmé dans le Martindale - les molécules scorées 3 dans une seule échelle, et ne figurant dans aucune autre, dont le potentiel anticholinergique a été confirmé dans le Martindale Les molécules classées comme ayant un faible potentiel anticholinergique sont : - les molécules scorées 1 ou 2 dans au moins deux échelles - les molécules ayant un score 2 dans une échelle et un score de 1 dans au moins une autre échelle - les molécules scorées 1 ou 2 dans au moins une échelle mais ayant un score de 0 dans une autre, dont le potentiel anticholinergique a été confirmé dans le Martindale - les molécules scorées 1 ou 2 dans une échelle et ne figurant pas dans les autres, dont le potentiel anticholinergique a été confirmé dans le Martindale Enfin, certaines molécules étaient classées comme ayant un potentiel anticholinergique improbable : - les molécules scorées 1 ou 2 dans au moins une échelle mais ayant un score de 0 dans une autre, dont le potentiel anticholinergique a été infirmé dans le Martindale - les molécules scorées 1 ou 2 dans une échelle et ne figurant pas dans les autres, dont le potentiel anticholinergique a été infirmé dans le Martindale La liste finale regroupe 100 médicaments : 47 ayant un fort potentiel anticholinergique, et 53 en ayant un faible. 484 molécules ont été classées comme n’ayant pas de potentiel anticholinergique ou un potentiel improbable. Les auteurs concluent que les outils de mesure de la charge anticholinergique ont besoin d’être plus standardisés car il existe de nombreuses variations entre les échelles. 1.5. Population psychiatrique Les études menées sur la charge anticholinergique et la survenue d’effets indésirables sont la plupart du temps menées chez les patients âgés, du fait de leur plus grande sensibilité aux 29 médicaments anticholinergiques, pour des raisons déjà évoquées, telles que l’augmentation de la perméabilité de la BHE ou la polymédication. Chez les patients psychiatriques, les anticholinergiques sont extrêmement présents dans le panel thérapeutique. D’une part, la plupart des médicaments utilisés présentent des propriétés anticholinergiques (antidépresseurs, neuroleptiques, anxiolytiques, etc…) et d’autre part, des anticholinergiques sont souvent utilisés à des fins thérapeutiques, notamment pour lutter contre les effets extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques de par leur action antagoniste vis-à-vis des récepteurs dopaminergiques. En effet, l’utilisation d’antagonistes dopaminergiques, via son action sur la voie dopaminergique nigrostriée, provoque des symptômes extrapyramidaux (rigidité, dyskinésie). Pour lutter contre ces symptômes, les antiparkinsoniens anticholinergiques sont utilisés, tels que le bipéridène (Akineton ®), le trihexyphénidyle (Artane®, Parkinane®), la tropatépine (Lepticur®) ou l’amantadine (Mantadix®). Ils exposent à leur tour à des effets anticholinergiques. 1.5.1. Charge anticholinergique et patients schizophrènes Une article de 2005 d’A.Bottéro(26) évoque la responsabilité des traitements utilisés dans la schizophrénie quant à la survenue de troubles cognitifs, et notamment le rôle iatrogène des médicaments anticholinergiques. Il rapporte un travail de Minzenberg, paru en 2004, qui traite de l’association entre charge anticholinergique et trouble de la mémoire et de l’attention chez les patients schizophrènes(27). Les auteurs avaient comparé trois paramètres : un index pharmacologique de la puissance anticholinergique des traitements administrés, un index clinique obtenu à partir d’une cotation des effets indésirables anticholinergiques signalés par les patients (flou visuel, sécheresse buccale, constipation), un bilan neuropsychologique détaillé. Cent six patients atteints de schizophrénie étaient inclus. Les traitements à visée non psychiatrique n’étaient pas pris en compte dans cette étude, aucun d’entre eux n’aurait de propriété anticholinergique, cependant la cimétidine en fait partie. Cette étude avait montré une corrélation entre l’index pharmacologique et l’index clinique, et une corrélation de ces deux index avec les troubles cognitifs, notamment l’attention visuelle et auditive, l’attention dite complexe, la mémoire à court et moyen terme. Les scores d’intelligence globale et de mémoire de travail n’étaient pas influencés. En 2014, Ogino et al. publient un article concernant les bénéfices et les limites de la prescription d’anticholinergiques dans la schizophrénie, notamment par rapport aux effets 30 cognitifs.(28) En effet, la prescription d’anticholinergiques est souvent associée à la prescription d’antipsychotiques, particulièrement lorsque les posologies sont élevées, qu’il y a plusieurs antipsychotiques prescrits, et quand il existe une coprescription d’antipsychotiques par voie orale et d’antipsychotiques injectables à longue durée d’action.(29). Ogino rapporte les résultats de plusieurs études qui montrent que l’utilisation d’anticholinergiques chez les patients schizophrènes est associée à une diminution des fonctions cognitives, notamment la mémoire, l’apprentissage, l’attention et les fonctions exécutives. Il rapporte également plusieurs études ayant montré que les fonctions cognitives s’améliorent à l’arrêt du traitement anticholinergique. Il conclue que les antiparkinsoniens anticholinergiques, utilisés pour combattre les syndromes extrapyramidaux induits par les neuroleptiques doivent être utilisés avec précaution, et en ayant connaissance des effets indésirables centraux et périphériques qu’ils peuvent entrainer. 1.5.2. Antipsychotiques et effets indésirables anticholinergiques Une revue de la Banque Française de Pharmacovigilance rapporte les cas de colite ischémique et de nécrose gastro-intestinale sous antipsychotiques recensés jusqu’en décembre 2006 (10). Dans ces cas graves, conduisant parfois au décès (36,8% des cas), les propriétés antimuscariniques des antipsychotiques sont directement pointés du doigt. Les antipsychotiques les plus fréquemment incriminés étaient alors la lévomépromazine, la cyamémazine, l’halopéridol et la clozapine. 68,5% des patients étaient traitées par au moins un traitement anticholinergique concomitant. Chew et al. ont travaillé en 2006 sur le SAA de plusieurs antipsychotiques(30). Ils citent alors plusieurs études publiées sur l’activité anticholinergique chez des patients schizophréniques. Une étude montre une association entre un SAA élevé et la survenue de constipation avec la clozapine. Une autre sur des patients de 40 ans ±10 montre un lien entre SAA élevé et les troubles de la fluence verbale et des fonctions exécutives. Cependant, il cite également d’autres études contradictoires concernant les effets périphériques centraux. 1.6. Connaitre la charge anticholinergique : quel intérêt ? Le point de départ de notre travail a été une volonté de sensibiliser les prescripteurs au problème des médicaments anticholinergiques. En effet, même si cet aspect est bien connu 31 des gériatres, notamment parce que ces molécules sont mises en avant parmi les médicaments inappropriés chez la personne âgée, comme dans la liste de Laroche ou de Beers par exemple, il l’est beaucoup moins des psychiatres ou des autres spécialistes. De plus, de nombreux anticholinergiques dit « cachés » sont en fait des molécules pour lesquelles les prescripteurs ignorent parfois cette propriété. Il est primordial, afin d’améliorer la qualité de vie du patient d’une part, et de diminuer la survenue des effets indésirables, qui entraînent des complications, des hospitalisations ou des prolongations d’hospitalisations, voir des décès d’autre part, de chercher à réduite au maximum la charge anticholinergique chez les patients. Pour se faire, il est nécessaire de diminuer le nombre de médicaments anticholinergiques prescrits ou de chercher à utiliser les médicaments ayant un potentiel anticholinergique plus faible. Une étude publiée en 2014 a montré, avec l’échelle ARS, que l’introduction d’un système d’information sur le score ARS à disposition du médecin permet de diminuer efficacement la charge anticholinergique en entrainant une modification des prescriptions(31) . En Arabie Saoudite, une étude conclue également à l’intérêt de l’intervention d’un pharmacien pour réduire la polymédication(32). De plus, une étude a montré que le risque de déclin cognitif diminue à l’arrêt des médicaments anticholinergiques(33). Cette étude rapportait plutôt une augmentation des troubles des fonctions cognitives globales et de la fluence verbale chez la femme, mais plutôt une aggravation de la mémoire visuelle et des fonctions exécutives chez l’homme. La liste des médicaments anticholinergiques avait été élaborée à partir des bases Thériaque, Vidal et BIAM (Banque de données automatisée sur les médicaments). 32 PARTIE 2 : Proposition d’un nouveau score et mise en application en population psychiatrique 33 2.1. Article : Anticholinergic Impregnation Coefficient: proposal for a new score. Anticholinergic Impregnation Coefficient: proposal for a new score. J Briet1, H Javelot2, P D’Athis3, M Corneloup3, JL Vailleau1 1 CHS La Chartreuse, Dijon (France) ; 2Etablissement Public de Santé Alsace Nord, Brumath (France) ; CHU Dijon, France 3 Abstract Some drugs have anticholinergic activity and can cause peripheral or central side effects. Several scales exist to evaluate anticholinergic potential of medicines but they differ from one another and do not contain French medicines such as cyamemazine. Published studies about this problem concern elderly people whereas psychiatric patients are also subject to high anticholinergic load. The objectives of our work were to obtain a more complete list of anticholinergic medications through a new score called CIA for “Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique”, and to ensure its clinical validity. First we assigned a score at each atropinic medicine from the literature data to elaborate a new list. Secondly we collected in 34 French psychiatric facilities data from 7278 patient’s prescriptions: atropinic drugs, age, sex, principal diagnosis for hospitalisation, and medicines which reflect peripheral anticholinergic side effects (laxatives, lubricant eye drops, and medicines for hyposialia). CIA’s list consists of 130 drugs. . A score between 1 and 3 is assigned to each drug from a prescription and the sum of these scores represents a patient’s anticholinergic load. The frequency of patients with a CIA score greater than 5 was significantly higher in patients who received laxatives and in patients who received medicine for hyposialia. The anticholinergic problem is not enough known by prescribers in psychiatry and this work permitted to propose a more complete list which could be used to reduce anticholinergic load, decrease side effects and improve psychiatric patients’ quality of life. medications and antalgics. Many over-thecounter medicines and non-prescription drugs have anticholinergic properties. Association of more than two anticholinergic drugs is a dangerous situation, especially in older population(34). Elderly people are more vulnerable because of polypharmacy, and aging which result of a greater permeability of blood-brain barrier and an alteration of hepatorenal metabolism.(35) Anticholinergic load also concern psychiatric patients since most of their Introduction Drugs with anticholinergic activity are difficult to prescribe due to their multiple side effects like mydriasis, dry skin and mucous membrane, vasodilatation, hyperthermia, urinary retention, ileus and tachycardia, confusion, agitation, hallucinations, tremor or falls(6). The principal classes of anticholinergic drugs are tricyclic antidepressants, anticholinergic antihistaminics, antiparkinsonian drugs, neuroleptics, urinary antispasmodics, asthma 34 therapeutics treatments have anticholinergic properties. Anticholinergic activity of the drugs depends on their affinity for muscarinic receptors. Five types of receptors are identified: M1 in stomach, nodes, bronchus, exocrine glands and brain, M2 and M4 in myocardium, smooth muscle and nervous central system, M3 in smooth muscle, exocrine glands of which salivary glands, vessels, bronchus and digestive system. M1 receptor have an important role in cholinergic regulation of cognitive functions, memory and learning.(1, 11). Animal models link direct antagonism of the muscarinic cholinergic receptor M1 to decline cognitive function(7) Some studies have shown a correlation between anticholinergic load and adverse effects. Use of anticholinergic medications has been associated with acute cognitive impairment and mortality increase.(7) Elderly people taking anticholinergic drugs are subject to an increased risk of cognitive decline and dementia. Discontinuing anticholinergic treatment is associated with a decreased risk. Several cross-sectional studies in elderly persons demonstrate a link between anticholinergic medication and global cognitive functioning, psychomotor speed visual and declarative memory, as well as implicit learning (33). Evaluation of anticholinergic prescriptions differ between the published studies. Some authors use a list of drugs with anticholinergic properties established from the “Thériaque”, the “Banque de Données Automatisée sur les Médicaments” (BIAM), and “VIDAL” classifications(33), some others existing scales(7,15) while others a data base like “Thesorimed”(36). Furthermore, different scales are described in literature to evaluate anticholinergic burden. These scales list drugs known for their anticholinergic activity and assign a score for each but they are not exhaustive. However, because they differ from one another(23,24), clinical use in current practice is impossible. Some drugs are present in one scale but not in the other while some drugs are excluded (antiasthmatic for example). These scales do not contain new molecules, and most of them include only Anglo-Saxon medications. All these limitations do not allow clinical use and therefore cause inability to interpret it. Finally existing scales are generally used in elderly people and not in psychiatric population. Thus, we propose a new list that include the principal existing scales and other anticholinergic drugs quoted in different works. The objectives are to assign a grade for each anticholinergic molecule from the literature data, to obtain a more complete list of anticholinergic medications, and clinically validate this score considering peripheral anticholinergic side effects. Methods and Materials Score elaboration First we choose to base our work on three scales which are often quoted in the literature: ARS (Anticholinergic Drug Scale), ADS (Anticholinergic Drug Scale) and ACB (Anticholinergic Burden Scale). ARS give a score from 0 to 3 according to anticholinergic potential (0: limited or none, 1: moderate, 2: strong, 3: very strong). It is based on the dissociation constant (pKi) for the cholinergic receptor, rates of anticholinergic adverse effects compared with placebo, anticholinergic effects described in literature, and the 35 assign it a score, we used Duran’s work(37) and when he did not consider a drug we conducted bibliographic research to determine a score. We called this score CIA for “Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique”. opinion of one geriatrician and 2 geropharmacists(21). ADS was developed from a clinician’s opinion and the affinity of drugs for muscarinic receptors of rats. The score is 0,1, 2 or 3 (0: no known anticholinergic properties, 1: anticholinergic potential in vitro, 2: Anticholinergic effect, generally in high doses, 3: proved high anticholinergic potential.(35) Finally, ACB classifies drugs in three groups: the first concerns drugs with serum anticholinergic activity or in vitro affinity to muscarinic receptors but unknown for clinically relevant negative cognitive effects. The second and the third groups are severe anticholinergics, with established and clinically relevant cognitive effects. This scale was established by geriatricians, geriatric pharmacist, geriatric psychiatrists, general physicians, geriatric nurses and aging brain researchers.(15) Clinical value of the score To validate this score, we conducted a study in 34 French psychiatric facilities. Data were collected for each patients hospitalised any given day in each facility. For each patient, the following data were collected: sex, age, principal diagnostic for hospitalisation (according to CIM 10), chronic and as needed prescriptions. For each prescription, a pharmacist collected anticholinergic medications (Table 1), and medications which were prescribed to fight anticholinergic peripheral side effects (xerostomia, xerophtalmia and constipation). We chosed to be focus on peripheral effects because central side effects are more difficult to appreciate in the studied population. Indeed, prescribed medicines to fight peripheral side effects are an objective criteria. Evaluate central effects need to take into account clinical parameters such as confusion, memory disorders, behaviour changes which is complicated among psychiatric patients. Comparison of these three scales allowed us to extract a first list of anticholinergic drugs. Because of the differences between the scales, we identified all of the drugs, even when mentionned in only one. If a drug was present in only one scale, we gave it its score. If a drug was present in two or more scales, and if scores were not different from one another, we assigned it this score. If scores were different, we used other data like a systematic review of anticholinergic risk scales completed in 2013, which list other scales, in particular Anticholinergic Loading Scale, based on existing scales and expert opinion(37) and we determined the score for the molecule. For our second step we added the anticholinergic drugs considered as inappropriate in elderly people(34). To Statistics All statistical analyses were performed using STATA® (Intercooled Stata 8). The median CIA score was used as a threshold: CIA score was low if ≤5 and high if >5. At first, univariate analysis was conducted. Fisher’s exact test or Chisquare was used to study the score versus: age, sex, prescription of laxatives, prescription of lubricant eye drops and prescription of medicine for hyposialia. 36 Secondly a forward stepwise logistic regression was conducted to assess association (p<0.05) between the variables and CIA scores. Odds ratios (OR) were estimated with 95% confidence intervals (CI). 16 antipsychotics or normothymics, 16 antihistaminics, 10 antiparkinsonian drugs, 8 anxiolytics or hypnotics, 8 drugs for gastro-intestinal disturbances, 6 analgesics, 6 antibacterial agents, 5 remedies for urinary disturbance, 5 corticoids, 4 antiepileptics, 3 myorelaxants, 3 antiarrhythmics, 3 diuretics, 3 antihypertensive drugs, 2 antiasthmatics (whose ipratropium), 2 antiemetics 2 immunosupressants, 2 beta-blockers, and 1 drug for motion sickness, 1 gout medicine, 1 for the malaria, 1 anticoagulant, 1 antiacid, 1 decongestant, and 1 opiate withdrawal related drug. Results For the score CIA (for “Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique”), we obtained a list of 130 drugs with anticholinergic properties (CIA =1: 71 drugs, CIA = 2: 23 drugs, CIA = 3: 36 drugs) (Table 5). Each drug has a score which represents its anticholinergic potential. The drugs are 19 antidepressants, Table 6 : Comparison of frequencies of patients with high score CIA Patients with high score (> 5) (en %) Variables p Sex Men Women 45,40 36,62 <0.0001 ≤ 50 years > 50 years 47,21 35,95 <0.0001 Age Laxatives No 1, with dose < maximum dose Several laxatives, or at least 1 with dose > maximum recommended dose Medicines for hyposialia No Chronic As needed Lubricant eye drops No 33,98 47,10 54,76 <0.0001 38,49 56,14 71,37 <0.0001 41,698 Chronic 44,444 As needed 41,52 Thirty-four centers participated with 7278 patients (48-517 per center), women (42%) and men (58%), aged between 1 and 102 years (mean = 50). The median CIA score was 6 (mean = 6.8 ± 0.09) for all prescriptions (chronic and as needed) and 5 (mean = 5.03 ± 0.07) for all prescriptions 0,971 (as needed and chronic) and for chronic prescriptions only. The median number of anticholinergic medications was 4 (0-14). Only 2.76% of patients had a CIA score equal to 0. The median score –5– was chosen to separate patients in two groups: low scores (≤5) and high scores (>5). After 37 this dichotomy, univariate analysis has shown the highest frequency of high CIA score for men (45,40 % versus 36,62 % ; p < 0.001) and among patients aged under 50 years (47,21 % versus 35,95 % ; p<0.001)). Regarding the prescriptions of medicines for the anticholinergic effects, we found an increased frequency of high CIA score in patients receiving the greatest numbers of laxatives and medicines for hyposialia (Table 6). However, there was no difference for the lubricant eye drops. Results of logistic regression are presented in Table 7. Reference modalities are: men, age equal to or less than 50 years, no prescription of laxatives, no prescription of medicines for hyposialia. Table 7 : Estimated OR of high scores (>5) for variables retained by logistic regression Variable OR [IC95] p Women 0,67 [0,61 – 0,75] < 0,0001 Age > 50 years 0,56 [0,51 - 0,62] < 0,0001 Prescription of one laxative, with dose < maximum recommended dose 1,90 [1,70 - 2,13] < 0,0001 Prescription of several laxatives, or at least 1 with dose > maximum recommended dose 2,55 [2,23 – 2,91] < 0,0001 3,58 [3,02 – 4,24] < 0,0001 Sex Age Laxatives Medicines for hyposialia Use of medicines for hyposialia The frequency of patients with a CIA the first score greater than 5 was significantly higher anticholinergic load in patients who received laxatives and in population. Hence it is difficult to compare patients for our results. Psychiatric patients necessarily hyposialia. Prescription of lubricant eye use more anticholinergic drugs related to drops was found not statistically associated their with highest scores. Therefore the CIA score is more elevated who received medicines represent pathology study in and a its describing psychiatric therapeutics. than scores found in other studies concerning Discussion mainly Published literature documenting elderly people (7,24,23,21,16,13,31,22). anticholinergic load in psychiatric population Similarly, is fairly limited. In our knowledge, this medications are much lower in other 38 numbers of anticholinergics studies(7,36,23,16,32,25,14).However it has representativity already been acknowledged that scores are population. of the psychiatric lower in aged patients than in young Many scales exist and they are not patients(13). A study in patients aged 65 and identical. They contain different molecules, older living at home and in institutions show with different scores. The aim of this work an anticholinergic drugs’ use more important was to propose a more complete list. For in older people and in women unlike our this, we relied on existing scales, literature results. This can be explained by the review and information about muscarinic difference of population(7). receptor affinity. The strength of this work is These results allow us to believe the CIA to give a new enhanced list of drugs, with a score is a clinically pertinent score. Indeed, score for each molecule, which allowed a we have collected objective data in drugs’ practical use by doing a sum of all prescriptions, the anticholinergic drugs received by the patient anticholinergic side effects. However, we and furthermore, integrate French molecules have not considered all variables not could which influence which in Anglo-Saxon scales. However, our list of medicine is not for exhaustive, although we have added some constipation unrelated to anticholinergic molecules such as ipratropium, cyamemazine drugs such as organic causes. We consider or mequitazine. Finally cyamemazine has this condition as rare among a population of revealed to be the most prescribed drug in more than 7000 patients. Similarly, we did our study (20% of patients). laxatives prescription. included For example, this reflect can be used not take into account renal and hepatic The use of a system to alert prescriber to functions, which can influence metabolism the anticholinergic load result in a decrease of some drugs and their side effects. All of patients hospitalised for any given day were Therefore, included, but we could not ensure that prescribers to reduce anticholinergic load of centers were perfectly accurate. patients event if it does not allow to predict Furthermore, diagnosis consideration was the occurrence of side effects. not permitted because of missing data. Nevertheless, new list could help The score was used in French hospitals, through this study, to evaluate prescriptions participated, accross the whole France, practice, to educate prescribers towards without any anticholinergic load. restrictions which centers this prescriptions(31). have pathology 34 anticholinergic as ensures to us age a or good 39 Table 5 : CIA : Coefficient d'Imprégnation Anticholinergique International nonproprietary name CIA Score Acide valproïqueʘ Alimémazineʌ Alprazolamʘʌ Alvérineʌ Amantadine•ʌ Amitriptyline•ʘʌϕ Amoxapineʌ Ampicillineʘ Aténololʌ Atropine•ʌ ϕ Azathioprineʘ Baclofène• Bipéridène§ Bromocriptineʘ Bromphéniramineʘϕ Bupropionʌ Captoprilʘʌ Carbamazépineʘʌ Carbidopa• Cefoxitineʘ Cétirizine• Chlordiazépoxideʘ Chlorphénamine•ʘʌϕ Chlorpromazineʘ•ϕ 1 1 1 1 2 3 3 1 1 3 1 2 3 1 3 1 1 2 1 1 2 1 3 3 Chlortalidoneʘʌ Ciclosporineʘ Cimétidineʘ• Citalopramϕ Clindamycineʘ Clomipramineʘʌϕ Clonazepamʘ Clorazepateʘʌ Clozapineʘʌ ϕ Codéineʘʌ Colchicineʌ Cyamemazine= Cyproheptadine•ϕ DesloratadineΔ Dexamethasoneʘ Dexchlorphéniramine 1 1 2 1 1 3 1 1 3 1 1 3 3 3 1 3 ϕ Diazepamʘʌ Digoxineʘʌ Diltiazemʘ Dimenhydrateʘʌϕ Diphenhydramine•ʘʌϕ Disopyramideʘ Divalproate de sodiumʘ Domperidoneϕ Dosulépineϕ Doxépineʌϕ 1 1 1 3 3 2 1 1 2 3 Doxylamine~ Duloxetineϕ Entacapone• Famotidineʘ Fentanylʘʌ Fexofenadineϕ Flavoxateʌ ϕ Fluoxétineʘ Fluphénazine•ϕ Fluvoxamineʘʌ Furosémideʘʌ Gentamicineʘ Halopéridol•ʌ Hydrocortisoneʘʌ Hydroxyzine•ʘʌϕ Imipramine•ʘʌϕ Ipratropiumϕ Isosorbideʘʌ Levodopa• Levomepromazineϕ Lithiumϕ Lopéramide• Loratadine• Lorazepamʘ Loxapineʘʌ Maprotiline¤ Méclozine•ʘʌϕ Mequitazinei ʘ 2 1 1 1 1 2 3 1 3 1 1 1 1 1 3 3 3 1 1 2 1 2 2 1 2 3 3 3 Methadoneϕ Méthocarbamol• Méthylprednisoloneʘ Métoclopramide• Metoprololʌ Midazolamʘ Mirtazapine• Morphineʘʌ Nifédipineʘʌ Nizatidineʘ Nortriptylineʘʌ ϕ Olanzapine• Oxazepamʘ Oxcarbazépineʘʌ Oxybutynine•ʘʌϕ Oxycodoneʘ Paroxétineϕ Perphénazine•ʌ Péthidine hydrochlorideʌ Phenelzineʘ Pimozideʘʌ Piperacillineʘ Pipotiazine Pramipexole• Prednisone Prednisoloneʘʌ Prochlorpérazine• 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 2 1 2 3 1 2 3 2 1 2 1 1 1 1 Prométhazine•ʘʌϕ Propericiazine> Pseudoéphédrine• Quétiapineʌ Quinidineʌ Ranitidineʘ Risperidoneʘʌ Scopolamineʘʌϕ Sélégiline• Sertralineʘ Solifenacine+ Temazepamʘ Theophyllineʘʌ Tizanidine•ϕ Toltérodineʘʌϕ Tramadolʘ Trazodone•ʌ Triamcinoloneʘ Triamtérèneʘʌ Trihexyphenidyleʘʌϕ Trimipramineʘʌϕ Triprolidine• Tropatepineϕ Trospium chlorure* Vancomycineʘ Warfarine•ʘʌ 3 1 2 2 1 1 1 3 1 1 3 1 1 3 3 1 1 1 1 3 3 2 3 3 1 1 2 d’après ADS(35),•d’après ARS(35),ʌd’après ACB(35),Δd’après (38),ϕd’après (37),*d’après (39),§d’après (40,41),¤d’après (25),+d’après (42),>d’après (43),=d’après (44),id’après (45),~d’après (46) 40 It was important to also educate nurses Acknowledgements who, on one hand, have responsibility in Bengeloun F., EPSMDA Prémontré, 02320 the anticholinergic load via as-needed PREMONTRE; Tramier V., CHS Ainay prescription, and, on the other hand, are the Le first listening to the complaints concerning CHÂTEAU; Honoré S., CH Edouard constipation, dry mouth or dry eye. Toulouse, 13917 MARSEILLE; Roberge Château, 03360 AINAY LE C., Colombe M., Auclair V., GabrielConclusion Bordenave C., EPSM Caen, 14012 CAEN; Anticholinergic burden must be a Chollet A., CH Jonzac, 17500 JONZAC; preoccupation for prescribers in psychiatric Vailleau JL., CHS La Chartreuse, 21033 population, high DIJON; Berthe S., Fondation Bon Sauveur, anticholinergic load is associated to most 22140 BEGARD; Heil M., CH Perigueux, side effects, peripheral or central. This new 24000 list of anticholinergic drugs is the most Fondation John Bost, 24130 LA FORCE; complete of the literature, it contains 130 Goarin C., EPS Etienne Gourmelen, 29107 drugs with a score between 1 and 3, QUIMPER; Lelievre J., CHRU Brest, including and 29609 BREST; Segond M., Friedl J., inappropriate treatments. It was evaluated Molinier A., Bonnet L., CH Gérard in psychiatric population, something that Marchant, 31057 TOULOUSE; Queuille was rarely done until now. Each drug has E., been assigned a score, and the sum of each BORDEAUX; drug’s score in a prescription can give the Ronsard, global anticholinergic load. This new list TOURS; Blaise H., Clinique du Parc, has already been used by hospitals to 44000 NANTES; Tricoire Y., Clinique La evaluate their practice, educate medical Brière, 44351 GUERANDE; Georget S., staff, and can be used again to improve CPN Laxou, 54521 LAXOU; Poivey C., prescription of anticholinergic drugs. We CHS Fains Veel, 55000 FAINS VEEL; also a Blanc-Lobreau O., Rose FX., EPSM descriptive study of prescriptions, and Morbihan, 56896 SAINT AVE; Gheysen participants were able to compare their A., EPSM Flandres, 59270 BAILLEUL; practices. Finally, with less anticholinergic Paumier C., EPSM Lille Métropole, 59487 load, patients should have a better quality ARMENTIERES; Vialatte B., Hemamou of life, less side effects, spend less time at F., CHI Clermont, 60600 CLERMONT; hospital, and avoid complications. Viot because French conducted with we know molecules CIA score 41 PERIGUEUX; CHS Charles Picart 37170 MC., CPO Duntze Perrens, M., 33076 Clinique CHAMBRAY Alençon, E., LES 61014 ALENCON; Javelot H., EPSAN, 67176 Granat C. et Schadler L., CH Esquirol, BRUMATH; Noiriel P., CH Rouffac, 87000 LIMOGES; Huet E., Farcas I., EPS 68250 ROUFFAC; Dizet S., CH Sevrey, Barthélémy Durand, 91152 ETAMPES; 71 331 CHALON-SUR-SAONE; Edme P., Saufnai C., GPS Perray Vaucluse Hopital GPS Perray Vaucluse Henri EY, 75013 du Perray, 91360 EPINAY SUR ORGE; PARIS; Laly S., Institut MGEN La Benard L., EPS Erasme, 92160 ANTONY; verrière, 78320 LE MESNIL SAINT Berchot F., CH Les Murets, 94510 LA DENIS; Mappas N., CHS P Jamet- QUEUE EN BRIE. Fondation Bon Sauveur, 81000 ALBI; 42 2.2. Article : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : pharmacoépidémiologie en psychiatrie dans 34 établissements français. Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : pharmacoépidémiologie en psychiatrie dans 34 établissements français. J Briet1, H Javelot2, M. Corneloup3, JL Vailleau1 1 CHS La Chartreuse, Dijon (France) ; 2Etablissement Public de Santé Alsace Nord, Brumath (France) ; CHU Dijon, France 3 Résumé La problématique des médicaments anticholinergiques est encore peu abordée en psychiatrie. Les patients sont pourtant soumis à de fortes charges anticholinergiques de par les classes thérapeutiques utilisées dans leurs pathologies. Nous avons élaboré le score CIA (Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique), qui regroupe 130 molécules anticholinergiques et leur attribue un score allant de 1 à 3 selon leur potentiel atropinique. Ce score a été préalablement validé sur une population de 7278 patients hospitalisés dans 34 établissements français accueillant des patients de psychiatrie. Un score CIA élevé est plus souvent retrouvé chez les patients présentant des effets indésirables périphériques anticholinergiques. Sur cette même population, nous avons mené une enquête pharmacoépidémiologique. Le nombre médian de médicaments anticholinergiques prescrits est 3 (0-14). Le score CIA médian est de 5 (0-24). Les médicaments les plus souvent prescrits sont la cyamémazine, la tropatépine, la loxapine, la rispéridone et le diazépam. Ce travail est un premier état des lieux des prescriptions d’anticholinergiques en psychiatrie, qui permet une évaluation des pratiques et la mise en place de nouvelles actions pour faire diminuer la charge anticholinergique des patients et améliorer leur qualité de vie. (antidépresseurs, anxiolytiques, antiparkinsonien, antihistaminiques sédatifs…). La population psychiatrique est donc soumise à une charge anticholinergique élevée. Peu d’études ont été réalisées en population psychiatrique sur ce sujet. Quelques-unes ont pourtant montré que la prescription d’anticholinergiques chez les patients schizophrènes aggravait la survenue de troubles cognitifs(26,27,30). Les patients soumis à une forte charge anticholinergique sont amenés à souffrir d’effets indésirables périphériques (constipation, xérostomie, xérophtalmie, rétention urinaire) et centraux (troubles de Introduction La prescription de médicaments inappropriés est une préoccupation majeure chez la personne âgée. Parmi ces médicaments inappropriés, on trouve les médicaments anticholinergiques(34). La mesure de la charge anticholinergique a donc été une préoccupation ses dernières années, avec l’élaboration de plusieurs échelles permettant de quantifier le potentiel anticholinergique des médicaments(35,37). Il s’avère que les classe thérapeutiques utilisées en psychiatrie sont fortement représentées parmi les médicaments anticholinergiques 43 la mémoire et de l’apprentissage, troubles du comportement, confusion, chute). Les gériatres sont bien sensibilisés à cette problématique, mais les psychiatres beaucoup moins. De plus, l’utilisation de médicaments anticholinergiques est un passage obligé pour leurs patients, avec par exemple les médicaments anticholinergiques dans les syndromes extrapyramidaux induits par les neuroleptiques. Le point sensible est l’accumulation des molécules ayant un potentiel anticholinergique, certains étant mal connus des prescripteurs. L’objectif de notre travail a été d’évaluer les pratiques de prescriptions de médicaments anticholinergiques (MAC) au sein de plusieurs établissements, afin de sensibiliser les prescripteurs à la liste de ces molécules pour les pousser à réduire au maximum la charge anticholinergique de leurs patients, afin d’améliorer leur qualité de vie, de diminuer le recours à d’autres médicaments pour corriger les effets indésirables qui surviennent, d’éviter les complications et les prolongations d’hospitalisation. A notre connaissance, ce travail est la première étude de pharmacoépidémiologie concernant les prescriptions de médicaments anticholinergiques dans la population psychiatrique française. Médicaments anticholinergiques et charge anticholinergique Les informations concernant les médicaments anticholinergiques ont été relevées par les pharmaciens hospitaliers des établissements à partir des prescriptions du jour de l’étude. Les médicaments prescrits en systématique et en si besoin étaient relevés. La liste des médicaments anticholinergiques utilisée est celle d’un nouveau score (CIA, pour Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique), que nous avons établi à partir des échelles de charge anticholinergique déjà existantes, et des données de la littérature (Annexe 1). En utilisant le score médian de la population (5), nous avons au préalable comparé sur la même population les patients ayant un score élevé (>5) aux autres et montré une association entre des scores CIA élevés (>5) et l’utilisation de laxatifs et de correcteurs d’hyposialie, reflets de la survenue d’effets indésirables périphériques. La charge anticholinergique pour chaque patient a été calculée en faisant la somme des scores CIA de chaque molécule anticholinergique prescrite au patient. Résultats Les prescriptions de 7278 patients ont été examinées, réparties dans 34 établissements (de 48 à 517 patients par établissement). Les patients avaient en moyenne 50 ans (âge médian = 50 ans). Il y avait 58% d’hommes. Matériel et méthodes Patients Trente-quatre établissements français ont participé à cette étude. Ils sont répartis dans toute la France. Les patients inclus étaient l’ensemble des patients hospitalisés un jour donné dans chaque établissement, sans limite d’âge, de pathologie, ou de sexe. Nombre de médicaments anticholinergiques prescrits et charge anticholinergique : Le nombre médian de médicaments anticholinergiques prescrits par patient est 44 la somme des scores CIA de l’ensemble des médicaments prescrits. Le score CIA des patients varie entre 0 et 24 (0 et 18 si l’on s’intéresse uniquement aux prescriptions en systématique). Concernant les prescriptions en systématique, le score médian est de 5, le score moyen de 5,03. Le score CIA des prescriptions en si besoin est en moyenne de 1,77. 65% des patients ont un score CIA supérieur à 3 pour les prescriptions en systématique, 13,9% des patients ont un score supérieur à 8. de 3 pour les prescriptions en systématique. Un médicament anticholinergique en moyenne est prescrit en si besoin. 2,65% des patients ne reçoivent aucun médicament anticholinergique (4,64% si on ne s’intéresse qu’aux prescriptions en systématique). 90% d’entre eux en reçoit 6 ou moins de 6 (98% pour les prescriptions en systématique). Pour calculer la charge anticholinergique d’un patient, il faut faire Tableau 8 - Nombre de MAC et score CIA par patient Nombre de MAC/patient Médiane Moyenne Ecart-type Minimum Maximum Systématique 3 2,91 1,58 0 10 Si besoin 1 0,95 0,97 0 7 Total 4 3,86 2,01 0 14 Score CIA/patient Médiane Moyenne Ecart-type Minimum Maximum Systématique 5 5,03 3,12 0 18 Si besoin 1 1,77 1,92 0 14 Total 6 6,8 4,01 0 24 Après dichotomie par rapport à la médiane pour les valeurs du score CIA, nous avons séparé les patients en deux groupes : un groupe de patients ayant un score CIA « faible » (≤ 5) et un groupe de patients ayant un score CIA « élevé » (> 5). Nous avons mis en évidence une fréquence significativement plus élevée de scores>5 chez les hommes (45% versus 37% chez les femmes, p>0,001), et chez les patients âgés de 50 ans ou moins (47% vs 36% chez les plus de 50 ans, p<0.001). Type de médicaments prescrits : Les médicaments anticholinergiques prescrits appartiennent principalement aux médicaments ayant un faible potentiel anticholinergique (score =1) mais près de 30% des médicaments prescrits ont un score de 3, soit un fort potentiel anticholinergique (Tableau 9). Les molécules les plus représentées sont, comme on peut s’y attendre, des antipsychotiques et des anxiolytiques (Tableau 10). 45 Tableau 9 - Répartition des MAC prescrits selon leur score 1 2 3 Systématique 54% 19% 27% Si besoin 45% 26% 30% Total 52% 21% 27% Médicaments et population : Figure 5 - Score CIA moyen (prescriptions systématiques) en fonction de l'âge Le pic observé chez les enfants s’explique par un patient de 10 ans ayant un score CIA de 7. Nous pouvons constater une tendance à la diminution du score CIA moyen lorsque les patients prennent de l’âge, ce qui est un point très positif car ce sont ces patients qui sont les plus sensibles aux médicaments anticholinergiques. Discussion Les scores CIA de charge anticholinergique que nous avons retrouvés dans cette étude sont plus élevés que ce qui est rapporté dans la littérature, mais les études qui existent concernent des populations âgées, ne souffrant pas de pathologie psychiatrique, et n’ayant donc pas recours aux mêmes thérapeutiques(7,24,23,21,16,13,31,22). De plus, les médecins gériatres sont sensibilisés à la problématique des anticholinergiques, notamment grâce à la diffusion de listes de médicaments inappropriés chez la personne âgée (Beers(47) , Laroche(34)). Dans notre population, nous avons d’ailleurs constaté une fréquence de score CIA>5 plus élevée chez les patients de 50 ans ou moins que Posologies des MAC prescrits : Parmi les 21190 MAC prescrits en systématique dans l’ensemble des patients, 1030 sont prescrits à des posologies supérieures à la dose maximale recommandée (4,86%). Pour les médicaments prescrits en si besoin, cette proportion est de 4,97% (346/6959). L’influence de la dose est très probable sur la survenue d’effets indésirables et mériterait une étude plus approfondie. 46 Tableau 10 - Molécules anticholinergiques les plus prescrites PRESCRIPTION SI BESOIN PRESCRIPTION SYSTEMATIQUE n (%) n (%) Molécule Score CIA Molécule Score CIA Cyamemazine 3 1429 (20%) Loxapine 2 1516 (21%) Tropatepine 3 1403 (19%) Cyamemazine 3 1089 (15%) Loxapine 2 1295 (18%) Diazepam 1 737 (10%) Risperidone 1 1272 (17%) Alimémazine 1 651 (9%) Diazepam 1 1206 (17%) Tropatepine 3 508 (7%) Oxazepam 1 1139 (16%) Oxazepam 1 504 (7%) Alimémazine 1 1038 (14%) Hydroxyzine 3 324 (4%) Halopéridol 1 1022 (14%) Alprazolam 1 270 (4%) Acide valproïque 1 986 (14%) Clorazepate 1 266 (4%) Olanzapine 2 761 (10%) Levomepromazine 2 220 (3%) Hydroxyzine 3 680 (9%) Lorazepam 1 189 (3%) Trihexyphenidyle 3 680 (9%) Tramadol 1 144 (2%) Alprazolam 1 664 (9%) Clonazepam 1 117 (2%) Divalproate de sodium 1 584 (8%) Halopéridol 1 66 (1%) chez les patients âgés. Ceci correspond donc à ce que l’on retrouve dans la littérature concernant la population âgée. Les femmes ont des scores CIA plus faibles que les hommes, mais nous n’avons pas retrouvé dans la littérature de données concernant une éventuelle différence entre les sexes. Nous émettons l’hypothèse que les hommes pourraient présenter une hétéroaggressivité plus marquée que les femmes et que les prescripteurs auraient donc davantage recours à des neuroleptiques sédatifs tels que la cyamémazine par exemple (17% des prescriptions en systématique chez les femmes vs 21% chez les hommes, 13% des prescriptions en si besoin chez les femmes vs 16% chez les hommes). Concernant les molécules les plus prescrites, une étude réalisée sur cinq centres hospitaliers français en 2006 concernant les prescriptions d’antipsychotiques retrouvait la cyamémazine dans 45%, l’olanzapine dans 22%, la rispéridone dans 18%, et l’halopéridol dans 13% des prescriptions(48). Dans notre étude, la cyamémazine et l’olanzapine sont un peu moins représentées puisqu’elles apparaissent dans respectivement 20% et 18% des prescriptions. Ceci peut peut-être s’expliquer par l’évolution des prescriptions en 8 ans. L’étude de Fox réalisée sur des patients âgés de plus de 65 ans retrouve comme principales molécules anticholinergiques prescrites le 47 furosémide, le dextropropoxyphène, l’aténolol, la nifédipine. Ceci s’explique car la population étudiée est très différente de la nôtre. Une étude sur une population similaire en France retrouvait parmi les molécules anticholinergiques les plus prescrites le furosémide, la coumadine, l’hydroxyzine, le tramadol, la mirtazapine, l’alprazolam, la cétirizine, l’halopéridol, la rispéridone, l’oxazépam, la paroxétine, la codéine, la prednisone, le lopéramide et le métoclopramide(23). Il est à noter que ces deux études utilisaient les échelles ADS, ARS et ACB, échelles dans lesquelles ne figure pas la cyamémazine par exemple. anticholinergiques permet une amélioration des fonctions cognitives(33). Remerciements Bengeloun F., EPSMDA Prémontré, 02320 PREMONTRE; Tramier V., CHS Ainay Le Château, 03360 AINAY LE CHÂTEAU; Honoré S., CH Edouard Toulouse, 13917 MARSEILLE; Roberge C., Colombe M., Auclair V., GabrielBordenave C., EPSM Caen, 14012 CAEN; Chollet A., CH Jonzac, 17500 JONZAC; Vailleau JL., CHS La Chartreuse, 21033 DIJON; Berthe S., Fondation Bon Sauveur, Conclusion 22140 BEGARD; Heil M., CH Perigueux, Cette étude est, à notre connaissance, la première étude de pharmacoépidémiologie des médicaments anticholinergiques chez les patients de psychiatrie. Elle a permis aux établissements participants d’évaluer leurs pratiques et de les comparer à celle d’établissements similaires. La question de la charge anticholinergique est une question cruciale en psychiatrie de par les thérapeutiques utilisées, et mérite des investigations plus poussées. L’utilisation du score CIA a permis d’intégrer de nouvelles molécules, dont notamment certaines molécules typiquement utilisées en France comme la cyamémazine par exemple. Afin de réduire la charge anticholinergique, il est nécessaire de diminuer le nombre de médicaments anticholinergiques prescrits, ce qui peut parfois s’avérer difficile dans les pathologies que présentent ces patients, ou de chercher à utiliser des molécules présentant un potentiel anticholinergique plus faible. Certaines études ont d’ailleurs montré que l’arrêt des médicaments 24000 PERIGUEUX; Duntze E., Fondation John Bost, 24130 LA FORCE; Goarin C., EPS Etienne Gourmelen, 29107 QUIMPER; Lelievre J., CHRU Brest, 29609 BREST; Segond M., Friedl J., Molinier A., Bonnet L., CH Gérard Marchant, 31057 TOULOUSE; Queuille E., CHS Charles BORDEAUX; Ronsard, Picart 37170 Perrens, M., 33076 Clinique CHAMBRAY LES TOURS; Blaise H., Clinique du Parc, 44000 NANTES; Tricoire Y., Clinique La Brière, 44351 GUERANDE; Georget S., CPN Laxou, 54521 LAXOU; Poivey C., CHS Fains Veel, 55000 FAINS VEEL; Blanc-Lobreau O., Rose FX., EPSM Morbihan, 56896 SAINT AVE; Gheysen A., EPSM Flandres, 59270 BAILLEUL; Paumier C., EPSM Lille Métropole, 59487 ARMENTIERES; Vialatte B., Hemamou 48 F., CHI Clermont, 60600 CLERMONT; Fondation Bon Sauveur, 81000 ALBI; Viot 61014 Granat C. et Schadler L., CH Esquirol, ALENCON; Javelot H., EPSAN, 67176 87000 LIMOGES; Huet E., Farcas I., EPS BRUMATH; Noiriel P., CH Rouffac, Barthélémy Durand, 91152 ETAMPES; 68250 ROUFFAC; Dizet S., CH Sevrey, Saufnai C., GPS Perray Vaucluse Hopital 71 331 CHALON-SUR-SAONE; Edme P., du Perray, 91360 EPINAY SUR ORGE; GPS Perray Vaucluse Henri EY, 75013 Benard L., EPS Erasme, 92160 ANTONY; PARIS; Laly S., Institut MGEN La Berchot F., CH Les Murets, 94510 LA verrière, 78320 LE MESNIL SAINT QUEUE EN BRIE. MC., CPO Alençon, DENIS; Mappas N., CHS P Jamet- 49 Annexe 1 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par DCI) Classe (ATC ou Score pharmacothérapeutique) CIA DCI Spécialité Acide valproïqueʘ Depakine, Micropakine Antiépileptique 1 Alimémazineʌ Theralene Antihistaminique 1 Xanax Anxiolytique 1 Meteospasmyl Désordres gastro-intestinaux 1 Mantadix Antiparkinsonien 2 Alprazolam ʘʌ Alvérineʌ Amantadine•ʌ Amitriptyline •ʘʌϕ Elavil, Laroxyl Antidépresseur 3 ʌ Defanyl Antidépresseur 3 Ampicillineʘ Unacim Antibactérien 1 Aténololʌ Betatop, Tenordate, Tenormine, Tenoretic Betabloquant 1 Atropine•ʌ ϕ Atropine Désordres gastro-intestinaux 3 Azathioprineʘ Imurel Immunosuppresseur 1 Baclofène• Lioresal Myorelaxant/Sevrage alcoolique 2 Akineton Antiparkinsonien 3 Parlodel Antiparkinsonien 1 Dimegan Antihistaminique 3 Zyban Lopril, Captea, Ecazide Tegretol Antidépresseur 1 IEC 1 Antiépileptique 2 • Sinemet, Stalevo Antiparkinsonien 1 ʘ Cefoxitine Cétirizine• Chlordiazépoxideʘ Cefoxitine Virlix, Zyrtec Librax Antibactérien Antihistaminique Anxiolytique 1 2 1 Chlorphénamine•ʘʌϕ Drill Rhume, Hexapneumine, Hexarhume, Humex rhume, Humexlib Antihistaminique 3 Chlorpromazineʘ•ϕ Largactil Antipsychotique 3 Chlortalidoneʘʌ Logroton, Tenoretic (en association) Diurétique thiazidique 1 Amoxapine Bipéridène§ Bromocriptine ʘ Bromphéniramine ʘϕ Bupropionʌ Captoprilʘʌ Carbamazépineʘʌ Carbidopa 50 Classe (ATC ou Score pharmacothérapeutique) CIA DCI Spécialité Ciclosporineʘ Neoral, Sandimmun Immunosuppresseur 1 Cimétidineʘ• Tagamet, Stomedine Désordres gastro-intestinaux 2 Citalopramϕ Seroplex, Seropram Antidépresseur 1 ʘ Dalacine Antibactérien 1 ʘʌϕ Anafranil Antidépresseur 3 Clonazepamʘ Rivotril Antiépileptique 1 Clorazepateʘʌ Tranxène Anxiolytique 1 Clozapineʘʌ ϕ Leponex Antipsychotique 3 Codéineʘʌ Codenfan, Euphon, Codoliprane… Analgésique 1 Colchicineʌ Colchimax Antigoutteux 1 Tercian Antipsychotique 3 Periactine Antihistaminique 3 Aerius, Dasselta Antihistaminique 3 Dectancyl Polaramine, Celestamine, Rhinatux Valium Corticoïde 1 Antihistaminique 3 Anxiolytique 1 Digoxine, Hemigoxine Antiarythmique 1 Inhibiteur calcique 1 Antinauséeux 3 Antihistaminique 3 Clindamycine Clomipramine Cyamemazine= Cyproheptadine Desloratadine •ϕ Δ Dexamethasoneʘ Dexchlorphéniramineϕ Diazepamʘʌ Digoxineʘʌ Diltiazemʘ Dimenhydrateʘʌϕ Diphenhydramine•ʘʌϕ Tildiem, Bitildiem, Monotildiem Nausicalm, Mercalm Actifed rhume, Nautamine Disopyramideʘ Isorythm, Rythmodan Antiarythmique 2 Divalproate de sodiumʘ Depakote Normothymique 1 Domperidoneϕ Motilium, Perydis, Oroperydis Désordres gastro-intestinaux 1 Dosulépineϕ Prothiaden Antidépresseur 2 Quitaxon Antidépresseur 3 Dolirhumepro, Donormyl, Noctyl, Lidene Antihistaminique 2 Doxépine ʌϕ Doxylamine~ 51 DCI Duloxetineϕ Entacapone • Famotidineʘ Spécialité Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Score CIA Cymbalta Antidépresseur 1 Comtan, Stalevo Antiparkinsonien 1 Pepcidac, Pepsiduo Désordres gastro-intestinaux 1 Analgésique 1 Fexofenadineϕ Abstral, Actiq, Effentora, Durogesic, Breakyl, Instanyl, Matrifen, Pecfent Telfast Antihistaminique 2 Flavoxateʌ ϕ Urispas Antispasmodique urinaire 3 Fluoxétineʘ Prozac Antidépresseur 1 Fluphénazine•ϕ Moditen, Modecate Antipsychotique 3 Fluvoxamineʘʌ Floxyfral Antidépresseur 1 Furosémideʘʌ Lasilix, Logirene Diurétique 1 Gentalline Antibactérien 1 Halopéridol Haldol Antipsychotique 1 Hydrocortisoneʘʌ Fentanylʘʌ Gentamicine ʘ •ʌ Hydrocortisone Corticoïde 1 •ʘʌϕ Atarax Antihistaminique 3 •ʘʌϕ Tofranil Atrovent, Bronchodual Isocard, Langoran, Monicor, Risordan Antidépresseur 3 Antiasthmatique 3 Antiarythmique 1 Hydroxyzine Imipramine Ipratropiumϕ Isosorbideʘʌ Levodopa• Modopar, Sinemet, Stalevo Antiparkinsonien 1 Levomepromazineϕ Nozinan Antipsychotique 2 Lithiumϕ Teralithe Antipsychotique 1 Lopéramide• Imodium, Arestal, Diaretyl, Dyspagon, Ercestop, Peracel Désordres gastro-intestinaux 2 Loratadine• Clarytine, Doliallergie, Zaprilis Antihistaminique 2 Lorazepamʘ Temesta Anxiolytique 1 Loxapac Antihistaminique 2 Ludiomil Antidépresseur 3 Agyrax Antivertigineux/Antiémétique 3 Loxapine ʘʌ Maprotiline ¤ Méclozine•ʘʌϕ 52 DCI Mequitazinei Methadone ϕ Méthocarbamol • Méthylprednisoloneʘ Métoclopramide• Spécialité Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Score CIA Primalan Antihistaminique 3 Methadone Sevrage opiacés 2 Lumirelax Medrol, Depomedrol, Solumedrol Anausin, Primpéran, Prokinyl Myorelaxant 1 Corticoïde 1 Désordres gastro-intestinaux 1 Metoprololʌ Logimax, Logroton, Lopressor, Seloken, Selozok Betabloquant 1 Midazolamʘ Hypnovel, Versed Hypnotique 1 Mirtazapine• Norset Actiskenan, Skenan, Oramorph, Sevredol, Moscontin, Morphine Adalate, Beta adalate, Chronadalate, Tenordate Nizaxid Antidépresseur 1 Analgésique 1 Inhibiteur calcique 1 Antiulcéreux 1 Nortrilen Antidépresseur 3 Zalasta, Zyprexa, Zypadhera Antipsychotique 2 Seresta Anxiolytique 1 Trileptal Antiépileptique 2 Ditropan, Driptane Antispasmodique urinaire 3 Morphineʘʌ Nifédipineʘʌ Nizatidineʘ Nortriptyline ʘʌ ϕ Olanzapine• Oxazepamʘ Oxcarbazépine ʘʌ Oxybutynine•ʘʌϕ Oxycodoneʘ Paroxétineϕ Perphénazine•ʌ Péthidine hydrochloride Phenelzine ʘ Pimozideʘʌ Piperacilline ʘ ʌ Oxycontin, Oxynorm Deroxat, Divarius Analgésique 1 Antidépresseur 2 Decentan Antipsychotique 3 Pethidine Analgésique 2 Nardelzine, Nardil Antidépresseur 1 Orap Antipsychotique 2 Tazocilline Antibactérien 1 53 Classe (ATC ou Score pharmacothérapeutique) CIA DCI Spécialité Pipotiazine Piportil Antipsychotique 1 Pramipexole• Orymea, Sifrol Antiparkinsonien 1 Prednisone/Prednisoloneʘʌ Hydrocortancyl, Solupred, Cortancyl Corticoïde 1 Antipsychotique 2 Antihistaminique 3 Antipsychotique 1 Décongestionnant 2 Antipsychotique 2 Prochlorpérazine• Quétiapineʌ Stemetil Algotropyl, Fluisedal, Phenergan, Rhinatolo, Tuissedal Neuleptil Actifed, Dolirhume, Dolirhumepro, Actifed Rhume, Humex rhume, Humex rhinite allergique, Nurofen rhume, Rhinadvil, Rhinureflex, Rhumagrip, Sudafed Xeroquel Quinidineʌ Quinimax Antipaludéen 1 Ranitidineʘ Azantac, Raniplex Désordres gastro-intestinaux 1 Risperidoneʘʌ Risperdal, Risperdalconsta Antipsychotique 1 Scopolamineʘʌϕ Scoburen Antiémétique 3 Sélégiline• Deprenyl, Otrasel Antiparkinsonien 1 Zoloft Antidépresseur 1 Solifenacine+ Vesicare Antispasmodique urinaire 3 Temazepamʘ Normison Dilatrane, Euphylline, Tedralan, Theostat, Xanthium Sirdalud Hypnotique 1 Antiasthmatique 1 Myorelaxant 3 Prométhazine•ʘʌϕ Propericiazine> Pseudoéphédrine• Sertraline ʘ Theophyllineʘʌ Tizanidine•ϕ 54 DCI Spécialité Toltérodineʘʌϕ Detrusitol Tramadolʘ Trazodone•ʌ Triamcinoloneʘ Triamtérèneʘʌ Classe (ATC ou Score pharmacothérapeutique) CIA Biodalgic, Contramal, Ixprim, Monoalgic, Monocrixo, Monotramal, Orozamudol, Topalgic, Takadol, Zaldiar, Zamudol, Zumalgic Trazolan, Trittico Hexatrione, Kenacort Isobar, Prestole Antispasmodique urinaire 3 Analgésique 1 Antidépresseur 1 Corticoïde 1 Diurétique 1 Trihexyphenidyleʘʌϕ Artane, Parkinane, Trihexy Antiparkinsonien 3 Trimipramineʘʌϕ Surmontil Antidépresseur 3 Triprolidine• Actifed rhume Antihistaminique 2 Lepticur Antiparkinsonien 3 Trospium chlorure* Ceris Antispasmodique urinaire 3 Vancomycineʘ Vancomycine Antibactérien 1 Coumadine Anticoagulant 1 Tropatepine Warfarine ϕ •ʘʌ ʘ d’après ADS(35),•d’après ARS(35),ʌd’après ACB(35),Δd’après (38),ϕd’après (37),*d’après (39),§d’après (40,41),¤d’après (25),+d’après (42),>d’après (43),=d’après (44),id’après (45),~d’après (46) 55 2.3. Autres résultats Ce travail de thèse a aussi été l’occasion pour les 34 établissements ayant participé de pouvoir se situer par rapport aux autres. Il leur a donc été communiqué, dans les suites de ce travail, les résultats anonymisés de tous les centres, afin qu’ils puissent voir comment chacun travaille. Quelques graphiques sont présentés en annexe 3. Certains d’entre eux ont pu utiliser ce travail dans le cadre d’une Evaluation des Pratiques Professionnelles (EPP) et mettre en place des actions d’amélioration afin de faire diminuer la charge anticholinergique des patients. L’objectif premier de ce travail a été une sensibilisation des prescripteurs aux problèmes anticholinergiques en psychiatrie. 56 DISCUSSION GENERALE La question anticholinergique est soulevée depuis de nombreuses années en gériatrie puisque les médicaments anticholinergiques font partie des médicaments inappropriés chez la personne âgée. Cette problématique est encore assez méconnue en psychiatrie. La prescription des atropiniques doit pourtant rester raisonnable, afin de limiter la survenue d’effets indésirables, d’éviter d’éventuelles complications et d’améliorer la qualité de vie des patients. Nous avons élaboré une nouvelle liste de médicaments, intitulée Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique, qui a été construite à partir des échelles existantes et des données de la littérature (voir 2.1 et Annexe 1 et 2). Notre liste permet de regrouper les données existantes, et d’intégrer de nouvelles molécules, notamment des molécules françaises qui ne sont pas prises en compte dans les listes anglo-saxonnes. Elle est plus complète que les listes existantes, donne un score aux molécules et permet une évaluation quantitative de la charge anticholinergique des patients. Elle constitue donc un outil de travail intéressant pour les prescripteurs. Cependant, cette liste reste encore non exhaustive. En effet, de par la démarche que nous avons mené, certaines molécules n’ont pas été intégrées car elles n’étaient citées ni dans l’ARS, l’ADS ou l’ACB, ni dans la liste de Laroche. Nous pouvons citer par exemple la palipéridone, la pipampérone, le flupentixol, le zuclopentixol. Des investigations bibliographiques supplémentaires seraient nécessaires pour évaluer leur potentiel anticholinergique. Nous avons montré que les scores CIA élevés étaient plus souvent retrouvés chez les patients prenant des laxatifs et des correcteurs d’hyposialie. Ceci reflète la survenue des effets indésirables périphériques des anticholinergiques. En revanche, nous n’avons pas pu montrer de lien avec la prise de substituts lacrymaux. Les rares études réalisées sur les effets indésirables périphériques ne donnent pas le détail entre la xérophtalmie, la xérostomie et la constipation(21), il est donc difficile d’expliquer pourquoi les substituts lacrymaux sont peu utilisés : est-ce parce que les patients ne souffrent pas de xérophalmie ? Parce que les substituts lacrymaux ne sont pas assez efficaces et donc peu utilisés ? Leur utilisation varie d’ailleurs assez fortement d’un établissement à l’autre. De plus, nous n’avons pas cherché à montrer une corrélation avec les effets indésirables centraux. En effet, la prise en compte d’effets tels que la confusion, les troubles de comportement ou les troubles d’apprentissage est particulièrement difficile chez des patients 57 atteints de pathologies psychiatriques et traités par de nombreux psychotropes. C’est pourquoi nous avons choisi de ne traiter que les effets indésirables périphériques, en utilisant comme critère de jugement la prescription des médicaments visant à corriger ces derniers. Nous savons que la survenue des effets indésirables est également liée à la posologie des médicaments atropiniques prescrits et à la durée du traitement. Il serait très intéressant de réaliser une étude à long terme, prospective, afin d’évaluer l’impact clinique exact de fortes posologies au long cours. Dans notre travail, nous avons relevé les médicaments pour lesquels les posologies maximales étaient dépassées, dans un intérêt descriptif mais nous n’avons pas pris en compte cette variable pour notre étude statistique. Cet aspect mériterait un travail ciblé afin de déterminer dans quelle mesure la posologie a un impact sur la charge anticholinergique. De plus, nous n’avons pas pris en compte les durées de traitement des médicaments anticholinergiques. En revanche, nous avons choisi de tenir compte à la fois des prescriptions en systématique et des prescriptions en si besoin. Ceci permet de rendre compte du poids de la prescription si besoin dans la charge anticholinergique du patient. En moyenne, la prescription conditionnelle rajoute un médicament anticholinergique à la prescription systématique, et rajoute 1,7 point au score CIA systématique. Cela montre que le personnel infirmier doit également être sensibilisé à ce problème. Les scores CIA que nous retrouvons dans notre étude sont plus élevés que ceux habituellement trouvés dans la littérature, mais les études publiées concernent les patients âgés de plus de 65 ans, et non les patients de psychiatrie. Cette différence s’explique par le recours important en psychiatrie à des molécules présentant des propriétés anticholinergiques (antidépresseurs, antipsychotiques, anxiolytiques…). De même, le nombre de médicament anticholinergique prescrit est plus élevé. Les molécules les plus prescrites, comme on peut s’y attendre sont principalement des antipsychotiques et des anxiolytiques, alors qu’on retrouve dans la population âgée plutôt des diurétiques, des antalgiques ou des anticoagulants. Ces différences sont liées à la différence des populations étudiées, et à notre connaissance, ce travail est la première étude pharmacoépidémiologique concernant la prescription de médicaments anticholinergiques dans la population psychiatrique. Ce travail a permis aux établissements ayant participé d’évaluer leur pratiques professionnelles. Plusieurs approches ont été utilisées ou proposées afin d’améliorer les pratiques de prescription : identification des patients à risque, intégration du score CIA dans le logiciel de prescription, évaluation de l’impact de l’intervention d’un pharmacien pour faire diminuer cette charge atropinique, évaluation plus ciblée des patients âgés, qui sont sensibles 58 aux anticholinergiques afin de modifier les pratiques, mise à disposition de la liste aux prescripteurs pour permettre d’adapter les prescriptions. La problématique des anticholinergiques est extrêmement délicate en psychiatrie car les classes thérapeutiques atropiniques sont indispensables dans la prise en charge des patients. Afin de diminuer le poids des anticholinergiques, il est possible de choisir au sein d’une même classe thérapeutique les médicaments ayant des potentiels anticholinergiques plus faibles, et d’éviter d’autres anticholinergiques, notamment les médicaments antalgiques, antispasmodiques urinaires, antihistaminiques ou de privilégier des traitements courts, des posologies minimales, et des molécules à faible potentiel anticholinergique. Ainsi, Laroche proposait de privilégier les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine aux imipraminiques, les neuroleptiques non phénothiazines à ceux ayant un potentiel anticholinergique plus élevé, ou les hypnotiques apparentés aux benzodiazépines à des produits comme l’alimémazine. La question des anticholinergiques en psychiatrie demande encore de nombreuses investigations, et il serait intéressant de pouvoir évaluer les conséquences centrales des atropiniques. Une étude prospective à long terme permettrait de prendre en compte les durées de traitement et les posologies, ainsi que la survenue d’effets indésirables. Comparer une population sans intervention pharmaceutique à une population avec intervention pharmaceutique en terme de survenue d’effets indésirables, avec corrélation au score CIA permettrait de confirmer l’intérêt clinique et économique d’une telle démarche. 59 REFERENCES 1. Bruchez M. De la perte d’autonomie à la dysautonomie : médicaments anticholinergiques en gériatrie. Gérontologie. 2010 Nov 10;Volume 270(40):2146–9. 2. Nieoullon A. Neurobiologie cellulaire et moléculaire. EMC - Neurol. 2010 Jan;7(3):1– 22. 3. Pharmacorama. Médicament et acétylcholine [Internet]. 2008. Available from: http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/medicaments-et-acetylcholine.php 4. Système parasympathique : organisation, fonctionnement, agonistes et antagonistes [Internet]. 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Inf Psychiatr. 2006 Jul 1;Volume 82(6):503–9. 63 Liste des figures Figure 1 - Synapse cholinergique _______________________________________________ 13 Figure 2 – Acétylcholine______________________________________________________ 13 Figure 3 - L'acétylcholine et ses récepteurs dans le système nerveux ___________________ 15 Figure 4 - Atropa belladona ___________________________________________________ 16 Figure 5 - Score CIA moyen (prescriptions systématiques) en fonction de l'âge ___________ 46 Liste des tableaux Tableau 1 - Spécialités de la classe pharmacothérapeutique substitut lacrymal - d'après la base Thériaque (2015) _______________________________________________________ 18 Tableau 2 - Médicaments indiqués dans le traitement de l'hyposialie - d'après Thériaque __ 19 Tableau 3 - Dispositifs médicaux utilisés dans la sécheresse buccale - d'après Vidal _______ 19 Tableau 4 - Tiré de l'article de Rudolph et al. : Risque Relatif d'augmentation des effets indésirables associés avec un score ARS élevé ____________________________________ 26 Table 5 - CIA : Coefficient d'Imprégnation Anticholinergique_________________________40 Table 6 - Comparison of frequencies of patients with high score CIA___________________37 Table 7 - Estimated OR of high scores (>5) for variables retained by logistic regression____38 Tableau 8 - Nombre de MAC et score CIA par patient_______________________________45 Tableau 9 - Répartition des MAC prescrits selon leur score___________________________46 Tableau 10 - Molécules anticholinergiques les plus prescrites________________________47 A. 64 Table des matières Abréviations _______________________________________________________________ 9 Introduction ______________________________________________________________ 10 PARTIE 1 : Propriétés anticholinergiques et effets indésirables _____________________ 12 1.1. Acétylcholine ______________________________________________________ 13 1.1.1.1. Effets muscariniques___________________________________________ 14 1.1.1.2. Effets nicotiniques ____________________________________________ 14 1.2. Propriétés anticholinergiques _________________________________________ 15 1.3. Effets indésirables anticholinergiques __________________________________ 17 1.3.1. Effets périphériques _______________________________________________ 17 1.3.1.1. Xérophtalmie ________________________________________________ 17 1.3.1.2. Xérostomie __________________________________________________ 19 1.3.1.3. Constipation _________________________________________________ 19 1.3.1.4. Rétention urinaire _____________________________________________ 20 1.3.1.1. Autres effets périphériques ______________________________________ 20 1.3.2. Effets centraux ___________________________________________________ 21 1.4. Charge anticholinergique ____________________________________________ 22 1.4.1. Affinité pour les récepteurs et activité intrinsèque _______________________ 22 1.4.2. Serum anticholinergic activity ______________________________________ 23 1.4.3. Anticholinergic Drug Scale _________________________________________ 23 1.4.4. Anticholinergic Risk Scale _________________________________________ 24 1.4.5. ARS et ADS ____________________________________________________ 26 1.4.6. Anticholinergic Burden Scale _______________________________________ 27 1.4.7. ARS, ADS et ACB _______________________________________________ 28 1.4.8. Revue des échelles anticholinergiques ________________________________ 28 1.5. Population psychiatrique_____________________________________________ 29 1.5.1. Charge anticholinergique et patients schizophrènes ______________________ 30 1.5.2. Antipsychotiques et effets indésirables anticholinergiques_________________ 31 1.6. Connaitre la charge anticholinergique : quel intérêt ? _____________________ 31 65 PARTIE 2 : Proposition d’un nouveau score et mise en application en population psychiatrique ______________________________________________________________ 33 2.1. Article : Anticholinergic Impregnation Coefficient: proposal for a new score. _ 34 2.2. Article : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : pharmacoépidémiologie en psychiatrie dans 34 établissements français. __________ 43 2.3. Autres résultats ____________________________________________________ 56 DISCUSSION GENERALE _________________________________________________ 57 REFERENCES ___________________________________________________________ 60 Liste des figures ___________________________________________________________ 64 Liste des tableaux __________________________________________________________ 64 Table des matières _________________________________________________________ 65 ANNEXES ________________________________________________________________ 67 Annexe 1 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par DCI) ________ 68 Annexe 2 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par classe pharmacothérapeutique) __________________________________________________ 75 Annexe 3 : Résultats descriptifs pour les établissements participants _____________ 82 66 ANNEXES 67 Annexe 1 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par DCI) 68 Classe (ATC ou Score pharmacothérapeutique) CIA DCI Spécialité Acide valproïqueʘ Depakine, Micropakine Antiépileptique 1 Alimémazineʌ Theralene Antihistaminique 1 Xanax Anxiolytique 1 Meteospasmyl Désordres gastro-intestinaux 1 Mantadix Antiparkinsonien 2 Elavil, Laroxyl Antidépresseur 3 Amoxapineʌ Defanyl Antidépresseur 3 Ampicillineʘ Unacim Antibactérien 1 Aténololʌ Betatop, Tenordate, Tenormine, Tenoretic Betabloquant 1 Atropine•ʌ ϕ Atropine Désordres gastro-intestinaux 3 Azathioprineʘ Imurel Immunosuppresseur 1 Baclofène• Lioresal Myorelaxant/Sevrage alcoolique 2 Akineton Antiparkinsonien 3 Parlodel Antiparkinsonien 1 Dimegan Antihistaminique 3 Zyban Lopril, Captea, Ecazide Tegretol Antidépresseur 1 IEC 1 Antiépileptique 2 Sinemet, Stalevo Antiparkinsonien 1 Cefoxitineʘ Cétirizine• Chlordiazépoxideʘ Cefoxitine Virlix, Zyrtec Librax Antibactérien Antihistaminique Anxiolytique 1 2 1 Chlorphénamine•ʘʌϕ Drill Rhume, Hexapneumine, Hexarhume, Humex rhume, Hymexlib Antihistaminique 3 Chlorpromazineʘ•ϕ Largactil Antipsychotique 3 Chlortalidoneʘʌ Logroton, Tenoretic (en association) Diurétique thiazidique 1 Alprazolam ʘʌ Alvérineʌ Amantadine•ʌ Amitriptyline •ʘʌϕ Bipéridène§ Bromocriptine ʘ Bromphéniramineʘϕ ʌ Bupropion Captoprilʘʌ Carbamazépineʘʌ Carbidopa • 69 Classe (ATC ou Score pharmacothérapeutique) CIA DCI Spécialité Ciclosporineʘ Neoral, Sandimmun Immunosuppresseur 1 Cimétidineʘ• Tagamet, Stomedine Désordres gastro-intestinaux 2 Citalopramϕ Seroplex,Seropram Antidépresseur 1 ʘ Dalacine Antibactérien 1 ʘʌϕ Anafranil Antidépresseur 3 Clonazepamʘ Rivotril Antiépileptique 1 Clorazepateʘʌ Tranxène Anxiolytique 1 Clozapineʘʌ ϕ Leponex Antipsychotique 3 Codéineʘʌ Codenfan, Euphon, Codoliprane… Analgésique 1 Colchicineʌ Colchimax Antigoutteux 1 Tercian Antipsychotique 3 Periactine Antihistaminique 3 Aerius, Dasselta Antihistaminique 3 Dectancyl Polaramine, Celestamine, Rhinatux Valium Corticoïde 1 Antihistaminique 3 Anxiolytique 1 Digoxine, Hemigoxine Antiarythmique 1 Inhibiteur calcique 1 Antinauséeux 3 Antihistaminique 3 Clindamycine Clomipramine Cyamemazine= Cyproheptadine Desloratadine •ϕ Δ Dexamethasoneʘ Dexchlorphéniramineϕ Diazepamʘʌ Digoxineʘʌ Diltiazemʘ Dimenhydrateʘʌϕ Diphenhydramine•ʘʌϕ Tildiem, Bitildiem, Monotildiem Nausicalm, Mercalm Actifed rhume, Nautamine Disopyramideʘ Isorythm, Rythmodan Antiarythmique 2 Divalproate de sodiumʘ Depakote Normothymique 1 Domperidoneϕ Motilium, Perydis, Oroperydis Désordres gastro-intestinaux 1 Dosulépineϕ Prothiaden Antidépresseur 2 Quitaxon Antidépresseur 3 Dolirhumepro, Donormyl, Noctyl, Lidene Antihistaminique 2 Doxépine ʌϕ Doxylamine~ 70 DCI Duloxetineϕ Entacapone • Famotidineʘ Spécialité Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Score CIA Cymbalta Antidépresseur 1 Comtan, Stalevo Antiparkinsonien 1 Pepcidac, Pepsiduo Désordres gastro-intestinaux 1 Analgésique 1 Fexofenadineϕ Abstral, Actiq, Effentora, Durogesic, Breakyl, Instanyl, Matrifen, Pecfent Telfast Antihistaminique 2 Flavoxateʌ ϕ Urispas Antispasmodique urinaire 3 Fluoxétineʘ Prozac Antidépresseur 1 Fluphénazine•ϕ Moditen, Modecate Antipsychotique 3 Fluvoxamineʘʌ Floxyfral Antidépresseur 1 Furosémideʘʌ Lasilix, Logirene Diurétique 1 Gentalline Antibactérien 1 Halopéridol Haldol Antipsychotique 1 Hydrocortisoneʘʌ Fentanylʘʌ Gentamicine ʘ •ʌ Hydrocortisone Corticoïde 1 •ʘʌϕ Atarax Antihistaminique 3 •ʘʌϕ Tofranil Atrovent, Bronchodual Isocard, Langoran, Monicor, Risordan Antidépresseur 3 Antiasthmatique 3 Antiarythmique 1 Hydroxyzine Imipramine Ipratropiumϕ Isosorbideʘʌ Levodopa• Modopar, Sinemet, Stalevo Antiparkinsonien 1 Levomepromazineϕ Nozinan Antipsychotique 2 Lithiumϕ Teralithe Antipsychotique 1 Lopéramide• Imodium, Arestal, Diaretyl, Dyspagon, Ercestop, Peracel Désordres gastro-intestinaux 2 Loratadine• Clarytine, Doliallergie, Zaprilis Antihistaminique 2 Lorazepamʘ Temesta Anxiolytique 1 Loxapac Antihistaminique 2 Ludiomil Antidépresseur 3 Agyrax Antivertigineux/Antiémétique 3 Loxapine ʘʌ Maprotiline ¤ Méclozine•ʘʌϕ 71 DCI Mequitazinei Methadone ϕ Méthocarbamol • Méthylprednisoloneʘ Métoclopramide• Spécialité Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Score CIA Primalan Antihistaminique 3 Methadone Sevrage opiacés 2 Lumirelax Medrol, Depomedrol, Solumedrol Anausin, Primpéran, Prokinyl Myorelaxant 1 Corticoïde 1 Désordres gastro-intestinaux 1 Metoprololʌ Logimax, Logroton, Lopressor, Seloken, Selozok Betabloquant 1 Midazolamʘ Hypnovel, Versed Hypnotique 1 Mirtazapine• Norset Actiskenan, Skenan, Oramorph, Sevredol, Moscontin, Morphine Adalate, Beta adalate, Chronadalate, Tenordate Nizaxid Antidépresseur 1 Analgésique 1 Inhibiteur calcique 1 Antiulcéreux 1 Nortrilen Antidépresseur 3 Zalasta, Zyprexa, Zypadhera Antipsychotique 2 Seresta Anxiolytique 1 Trileptal Antiépileptique 2 Ditropan, Driptane Antispasmodique urinaire 3 Morphineʘʌ Nifédipineʘʌ Nizatidineʘ Nortriptyline ʘʌ ϕ Olanzapine• Oxazepamʘ Oxcarbazépine ʘʌ Oxybutynine•ʘʌϕ Oxycodoneʘ Paroxétineϕ Perphénazine•ʌ Péthidine hydrochloride Phenelzine ʘ Pimozideʘʌ Piperacilline ʘ ʌ Oxycontin, Oxynorm Deroxat, Divarius Analgésique 1 Antidépresseur 2 Decentan Antipsychotique 3 Pethidine Analgésique 2 Nardelzine, Nardil Antidépresseur 1 Orap Antipsychotique 2 Tazocilline Antibactérien 1 72 Classe (ATC ou Score pharmacothérapeutique) CIA DCI Spécialité Pipotiazine Piportil Antipsychotique 1 Pramipexole• Orymea, Sifrol Antiparkinsonien 1 Prednisone/Prednisoloneʘʌ Hydrocortancyl, Solupred, Cortancyl Corticoïde 1 Antipsychotique 2 Antihistaminique 3 Antipsychotique 1 Décongestionnant 2 Antipsychotique 2 Prochlorpérazine• Quétiapineʌ Stemetil Algotropyl, Fluisedal, Phenergan, Rhinatolo, Tuissedal Neuleptil Actifed, Dolirhume, Dolirhumepro, Actifed Rhume, Humex rhume, Humex rhinite allergique, Nurofen rhume, Rhinadvil, Rhinureflex, Rhumagrip, Sudafed Xeroquel Quinidineʌ Quinimax Antipaludéen 1 Ranitidineʘ Azantac, Raniplex Désordres gastro-intestinaux 1 Risperidoneʘʌ Risperdal, Risperdalconsta Antipsychotique 1 Scopolamineʘʌϕ Scoburen Antiémétique 3 Sélégiline• Deprenyl, Otrasel Antiparkinsonien 1 Zoloft Antidépresseur 1 Solifenacine+ Vesicare Antispasmodique urinaire 3 Temazepamʘ Normison Dilatrane, Euphylline, Tedralan, Theostat, Xanthium Sirdalud Hypnotique 1 Antiasthmatique 1 Myorelaxant 3 Prométhazine•ʘʌϕ Propericiazine> Pseudoéphédrine• Sertraline ʘ Theophyllineʘʌ Tizanidine•ϕ 73 DCI Spécialité Toltérodineʘʌϕ Detrusitol Tramadolʘ Trazodone•ʌ Triamcinoloneʘ Triamtérèneʘʌ Classe (ATC ou Score pharmacothérapeutique) CIA Biodalgic, Contramal, Ixprim, Monoalgic, Monocrixo, Monotramal, Orozamudol, Topalgic, Takadol, Zaldiar, Zamudol, Zumalgic Trazolan, Trittico Hexatrione, Kenacort Isobar, Prestole Antispasmodique urinaire 3 Analgésique 1 Antidépresseur 1 Corticoïde 1 Diurétique 1 Trihexyphenidyleʘʌϕ Artane, Parkinane, Trihexy Antiparkinsonien 3 Trimipramineʘʌϕ Surmontil Antidépresseur 3 Triprolidine• Actifed rhume Antihistaminique 2 Lepticur Antiparkinsonien 3 Trospium chlorure* Ceris Antispasmodique urinaire 3 Vancomycineʘ Vancomycine Antibactérien 1 Coumadine Anticoagulant 1 Tropatepine Warfarine ϕ •ʘʌ ʘ d’après ADS(35),•d’après ARS(35),ʌd’après ACB(35),Δd’après (38),ϕd’après (37),*d’après (39),§d’après (40,41),¤d’après (25),+d’après (42),>d’après (43),=d’après (44),id’après (45),~d’après (46) 74 Annexe 2 : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (classé par classe pharmacothérapeutique) 75 Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Spécialité Analgésique Codéineʘʌ Analgésique Fentanylʘʌ Analgésique Morphineʘʌ Analgésique Oxycodoneʘ Analgésique Péthidine hydrochlorideʌ Analgésique Tramadolʘ Antiarythmique Digoxineʘʌ Antiarythmique Disopyramideʘ Antiarythmique Isosorbideʘʌ Antiasthmatique Ipratropiumϕ Antiasthmatique Theophyllineʘʌ Antibactérien Ampicillineʘ Antibactérien ʘ Cefoxitine DCI ʘ Codenfan, Euphon, Codoliprane… Abstral, Actiq, Effentora, Durogesic, Breakyl, Instanyl, Matrifen, Pecfent Actiskenan, Skenan, Oramorph, Sevredol, Moscontin, Morphine Oxycontin, Oxynorm Pethidine Biodalgic, Contramal, Ixprim, Monoalgic, Monocrixo, Monotramal, Orozamudol, Topalgic, Takadol, Zaldiar, Zamudol, Zumalgic Digoxine, Hemigoxine Isorythm, Rythmodan Isocard, Langoran, Monicor, Risordan Atrovent, Bronchodual Dilatrane, Euphylline, Tedralan, Theostat, Xanthium Unacim Score CIA 1 1 1 1 2 1 1 2 1 3 1 1 Cefoxitine 1 Dalacine 1 Antibactérien Clindamycine Antibactérien Gentamicineʘ Gentalline 1 Antibactérien ʘ Tazocilline 1 Vancomycine 1 Antibactérien Piperacilline Vancomycine 76 ʘ Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Spécialité DCI Score CIA Anticoagulant Warfarine•ʘʌ Coumadine 1 Elavil, Laroxyl 3 Antidépresseur Amitriptyline •ʘʌϕ Antidépresseur Amoxapineʌ Defanyl 3 Antidépresseur ʌ Zyban 1 ϕ Seroplex,Seropram 1 Anafranil 3 Bupropion Antidépresseur Citalopram Antidépresseur Clomipramineʘʌϕ Antidépresseur Antidépresseur Dosulépine Doxépine ϕ Prothiaden 2 ʌϕ Quitaxon 3 ϕ Cymbalta 1 Antidépresseur Duloxetine Antidépresseur Fluoxétineʘ Antidépresseur Antidépresseur Prozac 1 ʘʌ Floxyfral 1 •ʘʌϕ Tofranil 3 Fluvoxamine Imipramine Antidépresseur Maprotiline¤ Ludiomil 3 Antidépresseur • Norset 1 ʘʌ ϕ Nortrilen 3 Antidépresseur Mirtazapine Nortriptyline Antidépresseur Paroxétineϕ Deroxat, Divarius 2 Antidépresseur Phenelzineʘ Nardelzine, Nardil 1 Zoloft 1 ʘ Antidépresseur Sertraline Antidépresseur Trazodone•ʌ Antidépresseur Antiémétique Trazolan, Trittico 1 ʘʌϕ Surmontil 3 ʘʌϕ 3 Trimipramine Antiépileptique Acide valproïqueʘ Antiépileptique Carbamazépineʘʌ Scoburen Depakine, Micropakine Tegretol Antiépileptique Clonazepamʘ Rivotril 1 Trileptal 2 Colchimax 1 Theralene 1 Dimegan Virlix, Zyrtec 3 2 3 3 Antiépileptique Scopolamine Oxcarbazépine ʘʌ Antigoutteux Colchicineʌ Antihistaminique Alimémazineʌ Antihistaminique Antihistaminique Bromphéniramine Cétirizine• ʘϕ Antihistaminique Chlorphénamine•ʘʌϕ Drill Rhume, Hexapneumine, Hexarhume, Humex rhume, Hymexlib Antihistaminique Cyproheptadine•ϕ Periactine 77 1 2 Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Spécialité DCI Antihistaminique DesloratadineΔ Antihistaminique Dexchlorphéniramineϕ Antihistaminique Diphenhydramine•ʘʌϕ Aerius, Dasselta Polaramine, Celestamine, Rhinatux Actifed rhume, Nautamine Antihistaminique Doxylamine~ Dolirhumepro, Donormyl, Noctyl, Lidene 2 Antihistaminique Fexofenadineϕ Telfast 2 Atarax 3 Antihistaminique Hydroxyzine •ʘʌϕ Score CIA 3 3 3 Antihistaminique Loratadine• Clarytine, Doliallergie, Zaprilis 2 Antihistaminique Loxapineʘʌ Loxapac 2 Antihistaminique Mequitazinei 3 Antihistaminique Prométhazine•ʘʌϕ Antihistaminique Triprolidine• Primalan Algotropyl, Fluisedal, Phenergan, Rhinatolo, Tuissedal Actifed rhume Antinauséeux Dimenhydrateʘʌϕ Nausicalm, Mercalm 3 Antipaludéen Quinidineʌ Quinimax 1 Mantadix 2 Akineton 3 Parlodel 1 Sinemet, Stalevo 1 •ʌ Antiparkinsonien Amantadine Antiparkinsonien Bipéridène§ Antiparkinsonien Bromocriptine ʘ • 3 2 Antiparkinsonien Carbidopa Antiparkinsonien Entacapone• Comtan, Stalevo 1 Antiparkinsonien Levodopa• Modopar, Sinemet, Stalevo 1 Antiparkinsonien Pramipexole• Orymea, Sifrol 1 Antiparkinsonien Sélégiline• Deprenyl, Otrasel 1 Antiparkinsonien Trihexyphenidyleʘʌϕ Artane, Parkinane, Trihexy 3 Antiparkinsonien Tropatepineϕ Lepticur 3 Largactil 3 Leponex 3 Tercian 3 Moditen, Modecate 3 Antipsychotique Chlorpromazine Antipsychotique ʘʌ ϕ Clozapine ʘ•ϕ Antipsychotique Cyamemazine= Antipsychotique •ϕ Fluphénazine 78 Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Spécialité Antipsychotique Halopéridol•ʌ ϕ DCI Score CIA Haldol 1 Nozinan 2 Antipsychotique Levomepromazine Antipsychotique Lithiumϕ Teralithe 1 Antipsychotique Olanzapine• Zalasta, Zyprexa, Zypadhera 2 Antipsychotique Perphénazine•ʌ Decentan 3 Antipsychotique Antipsychotique Antipsychotique Pimozideʘʌ Pipotiazine Prochlorpérazine• Orap Piportil Stemetil 2 1 2 Antipsychotique Propericiazine> Neuleptil 1 Antipsychotique Quétiapineʌ Xeroquel 2 Antipsychotique Risperidoneʘʌ Risperdal, Risperdalconsta 1 Antispasmodique urinaire Flavoxateʌ ϕ Urispas 3 Antispasmodique urinaire Oxybutynine•ʘʌϕ Ditropan, Driptane 3 Antispasmodique urinaire Solifenacine+ Vesicare 3 Antispasmodique urinaire Toltérodineʘʌϕ Detrusitol 3 Antispasmodique urinaire Trospium chlorure* Ceris 3 Antiulcéreux Nizatidineʘ Nizaxid 1 Antivertigineux/Antiémétique Méclozine•ʘʌϕ Agyrax 3 Anxiolytique Alprazolamʘʌ Xanax 1 Anxiolytique Chlordiazépoxideʘ Librax 1 Tranxène 1 Valium 1 Temesta 1 Seresta Betatop, Tenordate, Tenormine, Tenoretic 1 Anxiolytique Clorazepate ʘʌ ʘʌ Anxiolytique Diazepam Anxiolytique Lorazepamʘ Anxiolytique Oxazepam ʘ Betabloquant Aténololʌ 79 1 Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Spécialité DCI Score CIA Betabloquant Metoprololʌ Logimax, Logroton, Lopressor, Seloken, Selozok 1 Corticoïde Dexamethasoneʘ Dectancyl 1 Corticoïde Hydrocortisoneʘʌ 1 Corticoïde Méthylprednisoloneʘ Corticoïde Prednisone/Prednisoloneʘʌ Corticoïde Triamcinoloneʘ Décongestionnant Pseudoéphédrine• Hydrocortisone Medrol, Depomedrol, Solumedrol Hydrocortancyl, Solupred, Cortancyl Hexatrione, Kenacort Actifed, Dolirhume, Dolirhumepro, Actifed Rhume, Humex rhume, Humex rhinite allergique, Nurofen rhume, Rhinadvil, Rhinureflex, Rhumagrip, Sudafed Désordres gastro-intestinaux Alvérineʌ Meteospasmyl 1 Désordres gastro-intestinaux Atropine•ʌ ϕ Atropine 3 Désordres gastro-intestinaux Cimétidineʘ• Désordres gastro-intestinaux Domperidoneϕ Désordres gastro-intestinaux Famotidineʘ Pepcidac, Pepsiduo 1 Désordres gastro-intestinaux Lopéramide• Imodium, Arestal, Diaretyl, Dyspagon, Ercestop, Peracel 2 Désordres gastro-intestinaux Métoclopramide• Anausin, Primpéran, Prokinyl 1 Désordres gastro-intestinaux Ranitidineʘ Azantac, Raniplex 1 80 Tagamet, Stomedine Motilium, Perydis, Oroperydis 1 1 1 2 2 1 Classe (ATC ou pharmacothérapeutique) Spécialité DCI Score CIA Diurétique Furosémideʘʌ Lasilix, Logirene 1 ʘʌ Diurétique Isobar, Prestole 1 Triamtérène Diurétique thiazidique Chlortalidoneʘʌ Logroton, Tenoretic (en association) 1 Hypnotique Midazolamʘ Hypnovel, Versed 1 Normison Lopril, Captea, Ecazide 1 ʘ Hypnotique Temazepam IEC Captoprilʘʌ Immunosuppresseur Azathioprineʘ Imurel 1 Immunosuppresseur Ciclosporineʘ Neoral, Sandimmun 1 Inhibiteur calcique Diltiazemʘ Inhibiteur calcique Nifédipineʘʌ Myorelaxant Méthocarbamol• Tildiem, Bitildiem, Monotildiem Adalate, Beta adalate, Chronadalate, Tenordate Lumirelax Myorelaxant Tizanidine•ϕ Sirdalud 3 Myorelaxant/Sevrage alcoolique Baclofène• Lioresal 2 Normothymique Divalproate de sodiumʘ Depakote 1 Sevrage opiacés Methadoneϕ Methadone 2 ʘ 1 1 1 1 d’après ADS(35),•d’après ARS(35),ʌd’après ACB(35),Δd’après (38),ϕd’après (37),*d’après (39),§d’après (40,41),¤d’après (25),+d’après (42),>d’après (43),=d’après (44),id’après (45),~d’après (46) 81 Annexe 3 : Résultats descriptifs pour les établissements participants 82 83 84 85 86 87 TITRE DE LA THÈSE : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique : mise au point d’un nouveau score et application en population psychiatrique AUTEUR : Jeanne BRIET née BAZOT RESUMÉ : De nombreux médicaments entraînent des effets indésirables anticholinergiques périphériques ou centraux. Les échelles existantes d’évaluation de la charge anticholinergique sont nombreuses, diffèrent entre elles et n’intègrent que des molécules anglo-saxonnes. Dans un premier temps, nous avons créé un nouveau score, le Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique (CIA), qui attribue un score de 1 à 3 à 130 molécules, en fonction de leur potentiel atropinique. Ce score a été élaboré à partir des échelles existantes et des données de la littérature. Trente-quatre établissements français accueillant des patients en psychiatrie ont évalué 7278 prescriptions avec ce nouvel outil. Parmi les patients présentant des effets indésirables comme la constipation et la xérostomie, nous avons constaté qu’il y avait plus de patients ayant un score CIA élevé (>5). Dans un deuxième temps, ce travail nous a donné un état des lieux des pratiques de prescription des molécules atropiniques en psychiatrie. Un patient reçoit en moyenne 3,86 médicaments anticholinergiques, dont un est une prescription conditionnelle. Le score CIA moyen est de 6,8. Les molécules les plus prescrites sont des antipsychotiques et des anxiolytiques (cyamémazine 20%, tropatépine 19%, loxapine 18%, rispéridone 17%, diazépam 17%). La sensibilisation des psychiatres à cette problématique est fondamentale pour améliorer la prise en charge des patients, limiter la survenue des effets indésirables et améliorer leur qualité de vie. MOTS-CLÉS : Coefficient d’Imprégnation Anticholinergique, Charge anticholinergique, Score, Psychiatrie