Télécharger pdf - Centre des Maladies du Sein

Rôledel’infiltratlymphocytaire
danslescancersdusein(TIL)
S.Giacche>etA.deRoquancourt
Centredesmaladiesdusein
Laboratoired’anatomo-pathologie
HôpitalSaintLouis
Plan
•  Rappelsurlesystèmeimmunitaire
•  Qu’estcequelesTIL?
•  LesTILsontilsretrouvésdanstousletypesde
cancersdusein?
•  TIL=facteurpronos>c?
•  TIL=facteurprédic>fderéponse?etsioui
–  àlachimiothérapie?
–  auxthérapiesciblées
•  Evalua>ondesTIL..enpra>quecourante
Systèmeimmunitaire(1)
•  Lesystèmeimmunitaireestcontrôléparunebalancede
signauxcellulaires,ilini>edesréponseimmunitaireset
danslemêmetempsinhibel’inflamma>oninduitepar
l’immunité.
•  Leslymphocytespeuventreconnaitredescellules
exprimantdesprotéines«étrangères»ettuerces
cellules.
•  L’immunitédetypeIestlaréponseimmunitaire
nécessaireàl’élimina>onducancer.LeslymphocytesCD4
Thelper(TH1)secrètentdescytokinestellesque
l’interféron-gammaouTNFalphaetaugmentelafonc>on
ly>quedeslymphocytesCD8
Systèmeimmunitaire(2)
Immunitéinnée
• 
• 
• 
• 
• 
Immunitéacquise
Nonspécifique
Nondépendanted’Ag
Pasdemémoire
Immédiate
Passagère
Neutrophiles,
monocytes,
macrophages,
cellules
presentatricesl’Ag
(APC)
• 
• 
• 
• 
Agspécifique
Mémoire
Développementlent
Avie
LymphocytesBetT
Lescellulesimmunitaires«innées»
• 
nécessairesaulymphocytesTetBpour
reconnaîtrelesprotéinesimmunogéniques
• 
produisentdescytokinesquiop>mizentla
fonc>onlymphocytaire
Systèmeimmunitaire(3)
•  Leslymphocytespeuventalorsreconnaitrelescellules
exprimantdesAgétrangersettuerlescellules.L’immunité
adapta>vepermetledéveloppementdecellulesayantune
mémoire
•  Laréponseimmunitairedetype1,acquisepermet
l’élimina>ondecancers.
•  Réponsetype1:
–  CD4T-helper(Th)lymphocytes(Th1,secrètedescytokinestelles
queIFN-γetTNF-αquiac>veetaméliorelafonc>only>quedes
lymphocytesTCD-8
–  LescytokinesproduitesparlescellulesTinduisentune
augmenta>ondesmoléculess>mulatricesdesAPCquiàleur
tourprésententdefaçonplusefficacelesprotéines
immunogènesauxcellulesT
The cellular cross-talk between different leukocyte subsets and their predominant
contribution to either pro- or antitumor activities, including myeloid lineage leukocytes,
tumor-associated macrophages with either protumorigenic (M2) or antitumorigenic (M1)
properties, helper T-cell subsets, cytotoxic T cells, regulatory T cells, B cells, dendritic cells
and myeloid-derived suppressor cells are shown.
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
Mécanismesd’échappementdelatumeur
ausystèmeimmunitaire
•  Insensibilitédelatumeuràdessignauxdemort
délivrésparleslymphocytes
•  Echappementdelatumeuràlaréponse
immuneparnonexpressiond’uncaractèreanormal
delatumeurpouréchapperausystèmeImmunitaire
•  Inhibi>onparlatumeurdeslymphocytes
suscep>blesdeladétruire
Mécanismesd’échappementdelatumeur
ausystèmeimmunitaire(1)
•Latumeur:
–résisteàl’apoptoseinduiteparleslymphocytesTCD8
–inhibelaproduc>ondecytokinesan>tumorales
–produitdescytokinesinhibitricesdel’immunitéTGFbet
IL-10
–exprimeFasLquientrainelamortdeslymphocytes
–InduitdesTreg
–Diminuel’expressiondeMICAnécessairepourac>ver
lesNK
Mécanismesd’échappementdelatumeur
ausystèmeimmunitaire(2)
•  Latumeuréchappeàla"vue"parleSystème
Immunitaireen:
•  •N’exprimantpassélec>vementsesan>gènes
tumoraux(lesautresan>gènesnormauxsont
correctementprésentés)
•  •Diminuantl‘expressiondetouslespep>desnormaux
ouanormaux(commelefontdenombreuxviruspour
échapperauSI)Selon2mécanismes
–  Diminu>ondel’expressionmembranairedeHLAclasseI
–  Diminu>ondelaproduc>ondepep>desprésentablespar
HLA(rôleduproteasome,deTAP,..).
–  Dégrada>onduTCR
TIL
•  Lecancerduseinestcapabledes>mulerle
systèmeimmunitaire.Certainscancersdusein
ontuneinfiltra>onlymphocytaireimportante
maislamajoritédestumeursmammairesont
peud’infiltratparleslymphocytes.
•  Lesystèmeimmunitaireinfluencelepronos>c
ducancerduseinetestunecléfondamentale
danslaprogressiontumorale.
TILetcancersdusein
•  Danslaplupartdescancersdusein,ilyapeuou
pasdeTIL
•  Pourquoilecancerduseinat-ilpeudeTIL?
–  CellulesimmunitairesdumicroenvironnementsontdetypeII
–  LesCD4Th2exprimentlescytokinestellesqueIL10etIL6
(répressiondel’immunité)
–  CellulesinnéesetcellulesTrégulatricesdansunenvironement
detypeIIsecrètedessubstancesquiinhibentlafonc>ondes
lymphocytesTCD8etempêcheleurmigra>onverslatumeur
–  30à50%descancersduseinexprimentlerécepteurPD1/PDL1(ligand:programmeddeathligandreceptor).QuandPD-L1
estliéàPD1àlasurfacedescellulesT,lesymphocytes
deviennentinac>fs
LeniveaudeTILestdfférentselonlescancers
dusein?
•  Cancersdusein
–  triplenéga>fontlesplusforttauxdeTIL
–  RH+:tauxfaibledeTIL
–  CancersHER2+++:tauxdeTILassezélevé
•  LetauxélevédeTILdanslescancersduseinTN
pourraitêtreduàuntauximportantdemuta>ons
•  LavaleurpronosMcdesTILdanslescancersduseinTNest
plusimportantequedanslescancersduseinHER2+++
InfiltraMonlymphocytairedansles
cancersdusein
LesTILsontdesfacteurspronos=ques
etprédic=fsdelaréponseau
traitementdanslescancersdusein
Maiscommentévaluet-onles
LymphocytesinfiltrantlatumeurTIL?
Surunelamed’anatomo-pathologie
avecunesimplecolora6onstandard
Dufaitdel’importanceclinique……
élaboraMonprécocederecommandaMons
pourlalecturedesTIL
7894%/E+12&2#2T($%%
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RecommandaMonsinternaMonalespourla
lecturedesTIL
1.  Ondis>nguelesTILSintratumoraux
etstromaux(dispersésdanslestroma
1.  Quellezoneexaminerdans entrelescellulescarcinomateusesmais
pasencontactavecelles…..enfaitmême
latumeur?
situa>on(régiontumorale)etmêmevaleur
maislecturedesTILdustromaplus
reproduc>ble..
2.  Evalu>ondelasurfaceoccupéepar
lescellulesmononuclées
inflammatoires(lymphocytes,
2.  Commentquan>fierles
plasmocytes,paslespolynucléaires,pasde
TIL?
monocytes)parrapportàlasurfacetotale
dustroma(horszonedenécrose,de
Salgadoetal,Annalsofoncology,26,2014
fibrose,d’artefactd’écrasement).C’estle
pourcentagemoyen,évaluésemi
quan>ta>vement,lectureenzone
tumorale,incluantlabordureinvasive
Approche standardisée pour l’évaluation des TILs dans les cancers du sein
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
Standardization et and guidelines pour l’évaluation des
TILS
StromalTILsshouldbereportedasa
percentageIfthepercentageofTILsis
ques>onable,discussthecasewithasecond
pathologist.Inheterogenoustumors,evaluate
differentregionsandreporttheaverage.
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
AtelierTILetTN
A
Enfaitconnudepuis
longtemps..cancermédullaire
debonpronosMc,triplenégaMg
B
C
D
TILfacteurpronosMc?
1.LOIS,MICHIELSS,SALGADORETAL.TUMORINFILTRATINGLYMPHOCYTESAREPROGNOSTICIN
TRIPLENEGATIVEBREASTCANCERANDPREDICTIVEFORTRASTUZUMABBENEFITINEARLYBREAST
CANCER:RESULTSFROMTHEFINHERTRIAL.ANNONCOL2014;25(8):1544-50.
2.ALIHR,PROVENZANOE,DAWSONSJETAL.ASSOCIATIONBETWEENCD8+T-CELLINFILTRATIONAND
BREASTCANCERSURVIVALIN12,439PATIENTS.ANNONCOL2014;25(8):1536-43.
3.DENKERTC.THEIMMUNOGENICITYOFBREASTCANCER–MOLECULARSUBTYPESMATTER.ANN
ONCOL2014;25(8):1453-5.
Lesétudesenadjuvant
•  L'infiltra>ontumoraleparlesTILs(TumorInfiltra6ng
Lymphocytes)aétéétudiéchezplusde3000pa>entes
ayantdescancersduseinnonmétasta>ques;
•  L’infltra>onlymphocytaireestunfacteurpronos>que
danslescancersduseinsurtout
–  lestumeurstriple-néga>ves(1)
–  etlescancersHER2+
•  lerisquededécèsparaîtd’autantmoins
important(2)queleniveaudesTILsestélevé.
(1)LoiSetal;JClinOncol.2013;
EtudesdesTILchez2009cancersdusein(etude
adjuvantedephaseIII,BIG02-98)
Histopathologicevalua>onofTILswasperformedindependentlybytwo
pathologists.LPBCphenotypewasdefinedas≥50%infiltra>onofeither
stromalorintratumorallymphocy>cinfiltra>on(vs≥60%)
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
Distribution des TIL selon le type de cancers du sein
(selon ER,HER2)
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
Valeur pronostique des TIL selon le type de cancers du sein
Suivi médian: 8 ans
DFSà5ans:
A=touteslespts
B=ER+,HER2–
C=HER2+++
D=ER-/HER2–
Survieglobale
E=touteslesptes
F=ER+,HER2–
G=HER2+++
H=ER-/HER2-
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
Survie à 5 ans des cancers du sein HER2 +++ traités par:
Anthracyclines seuls (AB)
Anthracycline + Docetaxel (CD)
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
Conclusion
•  l’augmenta>ondel’infiltra>onlymphocytairedes
tumeursestassociéàunmeilleurpronos>cquelque
soitletypedechimiothérapiedanslescancersdusein
triplesnéga>fs
•  PourlescancersduseinHER2+++,uneassocia>on
existeentreletauxdeTIL’setl’importancedubénéfice
delachimiothérapie
LamodulaMonimmunitairepeut
entrainerunbénéficeimportantchez
ces2typesdecancersdusein
2èmeétudeadjuvante
•  Analyserétrospec>vedestumeursde2essaisrandomisés
américainsdechimiothérapieadjuvante(ECOG2197etECOG
1199).
•  Evalua>ondesTILde481tumeurs
•  Médianedesuivi:10.6ans
•  EssaiE2197:2,952ptesavecdescancersduseinT1ctoT3N0or
T1-3N1breastcancerrandomiséeeschimiothérapieavecousans
Docetaxel.250tumeurstriplenéga>vesdont191dontleslames
ontétérevues
•  EssaiE1199:5,052ptesavecdescancersduseinT1-3N1-2or
T2-3N0breastcancerrandomiséesentreunechimiothérapiepar
anthracycinessuiviedePaclitaxelouDocétaxel.926tumeurs
triplenéga>ves,315revuespourévalua>ondesTIL’s
Prognostic value of stromal tumor-infiltrating
lymphocytes (sTILs) in triple-negative breast cancer.
Sylvia Adams et al. JCO 2014;32:2959-2966
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Sylvia Adams et al. JCO 2014;32:2959-2966
TILsetchimiothérapieadjuvantedansles
cancersduseinHER2+++
•  Apar>rdesprélèvementsdel’etudedephaseIIIFinher.
•  Sur1010ptsayantuncancerdusein,232HER2+++étaient
randomisésavecousanshercep>ne(9semaines)avecla
chimiothérapie.
•  TIL’sévaluéspar2pathologistesindépendamment(935tumeurs,
92,6%).
Résultats
FinHER dataset: distribution of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer according to
the (A) three breast cancer subtypes and (B) HER2 divided into ER-positive and -negative
groups.
Chaquediminu>onde10%de
TIL’sestassociéàune
diminu>ondemétastaseschez
lespa>entesayantunetumeur
duseinHER2+++ETtraitéespar
traztuzumab(DDFSPinterac>on=
0.025)
.
.
S. Loi et al. Ann Oncol 2014;25:1544-1550
Interactions entre TIL’s et le bénéfice du traztuzumab
dans les cancers du sein HER2+++
49évènements/209paMentes
S. Loi et al. Ann Oncol 2014;25:1544-1550
Conclusiondesauteurs
•  Comment(etpourquoi)certainscancerTNet
HER2+++peuvent(ounon)générerune
réponseimmunitairean>tumoraleet
commentleTraztuzumabpeutfavorablement
altérerlemicroenvironnementimmunitaire..
NouvellesdonnéesEN
2015………………
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789%$)%-&`5J-)+%&-)4%#$4%3-)3$,4%&5%4$()%OP!DQQQX%
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HER2+
(FISH ! 2
ou
IHC 3+ > 10 %)
R
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NbcHC%6U7%J4%U7Q7pV:%%R%
C]D%EJB)$/$)+4%
Doxorubicine 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2 (q3w " 4)
Paclitaxel 80 mg/m2/sem. (" 12)
Trastuzumab 4 mg/kg en dose de charge + 2 mg/kg/sem. (" 51)
!9RE!b$<>?@$.$I+(/#c5$P&#&d$G9$&,$('78$(e5,#7$!?.>=$(4,"('25f$
ALLIANCE N9831 (2)
TILs du stroma
•  Évaluation en utilisant les recommandations
sur les lames H&E
–  ~10 % des cas étudiés par 2 pathologistes en tandem
–  ~10 % des cas étudiés par 1 pathologiste en plus
•  Définition des TILs du stroma
–  Taux de stroma tumoral contenant des infiltrats
lymphocytaires (LI)
–  LI autour des CIS, sites de biopsie, zones de nécrose,
et lobules bénins n’étaient pas scorés
•  Mesure des TILs du stroma
–  ≥ 60 % sont classées comme “cancer du sein a
prédominance lymphocytaire” (LPBC)2
–  Déciles (classifié tous les 10)
1.  SalgadoR,etal.AnnOncol2014
2.  DenkertC,etal.JClinOncol2010
SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
ALLIANCE N9831 (3)
TILs du stroma
Surviesansrechuteenfonc>on
delaprédominancelymphocytaire
Groupe
chimiothérapie
Groupe chimiothérapie +
trastuzumab
100
LPBC
80
(n = 48)
60
non-LPBC
(n = 441)
40
Log-rank p = 0,004
20
0
Survie sans rechute (%)
Survie sans rechute (%)
100
non-LPBC
(n = 410)
80
LPBC
(n = 46)
60
40
Log-rank p = 0,79
20
0
0
2
4
6
8
10
Années depuis la randomisation
0
2
4
6
8
10
Années depuis la randomisation
LPBC : Lymphocyte Predominant Breast Cancer.
SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
ALLIANCEN9831(4)
TILsdustroma
Prédominance
lymphocytaire
100
CT
80
Survie sans rechute (%)
Survie sans rechute (%)
100
Sans prédominance
lymphocytaire
CT + trastuzumab
60
40
Log-rank p = 0,21
20
CT + trastuzumab
80
60
CT
40
Log-rank p < 0,0001
20
0
0
0
2
4
6
8
Années depuis la randomisation
10
0
2
4
6
8
10
Années depuis la randomisation
SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
Pourl’instantpasdeconclusion
pourlescancersHER2+++…
EnfaveurdesdonnéesdePerez
Plusgrossesérie
HercepMne1an(9semainespourFinher)
TILetétudesnéoadjuvantes
EtudesnéoadjuvantesetTIL’s
•  Desbiopsiesdeplusde3000pa>entsontétéévaluéespour
corrélerlesmarqeursdel’immunité(TIL)etlaréponseàla
chimiothérapie
•  Lesétudesmontrentqu’untauxélevédestromaTIL’sest
associéàuntauxélevédepCR
(1,DenkertCetal;JClinOncol.2010;(2)Westetal:BrJCancer.2013;(3)DenkertC,J
ClinOncol.2015
ÉtudeGeparSIXTO-GBG66(1)
Essai de phase II randomisé évaluant l’addition du carboplatine à la
chimiothérapie néo-adjuvante dans les cancers du sein HER2+ ou triple-négatifs
C
H
I
R
U
R
G
I
E
PM
Cancer du sein
TN ou HER2+
confirmé
R
(N = 595, 315 TN et
273 HER2+++)
PMCb
Initialement ASC 2 réduit à 1,5
par l’amendement 1 après inclusion de 330 patientes
Paclitaxel 80
HER2+ :
mg/m2/sem.
Doxorubicine liposomale
non pégylée
20 mg/m2/sem.
Trastuzumab 6 à 8 mg/kg/3 sem. (pour 1 an)
Lapatinib 750 mg/j 18 sem.
Carboplatine ASC 1,5*/sem.
TNBC
Bévacizumab 15 mg/kg/3 sem.
ASCO® 2013 - D'après von Minckwitz G et al., abstr. 1004 actualisé
ÉtudeGeparSIXTO-GBG66(2)
100
80
Réponse complète histologique par sous-types
ypT0 ypN0
%
p < 0,05
58,7
60
40
NS
37,9
36,3
33,1
PM
(n = 136)
PMCb
(n = 137)
20
0
PM
(n = 157)
PMCb
(n = 158)
TN
HER2 +
ASCO® 2013 - D'après von Minckwitz G et al., abstr. 1004 actualisé
q+5&$%=$0-,;8r7h%CLH%%
Taux de RCH dans l’essai GeparSIXTO :
cancer du sein à prédominance lymphocytaire (LPBC)
versus sans prédominance lymphocytaire (non-LPBC)
p < 0,0005
p = 0,09
p < 0,0005
75
test dinteraction
p = 0,002
60
45
40
37
34
)%m%[c\%
kHc%
CkD%
)%m%Db\%
44
34
DCi%
34
iH%
)%m%Db\%
DDC%
]b%
LPBC Lymphocyte Predominant Breast Cancer, RCH = yT0YpN0
Denkert C et al. JCO 2015, 33, 9
CONSORT diagram of patients included in prospective tumor-infiltrating
lymphocyte (TIL) and mRNA marker evaluations.
Carsten Denkert et al. JCO 2015;33:983-991
(A) Hierarchic clustering of 12 immunologically relevant genes in 481 tumors from GeparSixto
showed three different immune groups of tumors with different expression of immunologic
genes and different amounts of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs).
Carsten Denkert et al. JCO 2015;33:983-991
©
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TIL et pCR et survie sans evements: Essai NeoALTTO
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Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
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•! Cancer du sein en
récidive ou métastatique
RO–/RP–/HER2–
•! ECOG PS 0-1
•! Tumeur PD-L1+
•! Pas de traitement
corticoïde systémique
•! Pas de maladie autoimmune (active ou
antécédent)
•! Pas de métastase
cérébrale active
Pembrolizumab
10 mg/kg
/2 sem.
Réponse complète
Arrêt autorisé
Réponse partielle
ou maladie
stabilisée
Traitement pendant
24 mois ou jusqu’à
progression ou
toxicité intolérable
Progression
confirmée
Arrêt
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Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
Résultats
PembrolizumabchezlespaMentesayeintes
d’uncancerduseintriple-négaMf(2)
Meilleure réponse globale (RECIST v1.1, revue centralisée)
Patientes évaluables
(n = 27)
Réponse globale, n (%)
5 (18,5)
Meilleure réponse globale, n (%)
Réponse complète
1 (3,7)
Réponse partielle
4 (14,8)
Maladie stabilisée
7 (25,9)
Maladie progressive
12 (44,4)
Patientes non évaluées
3 (11,1)
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
Conclusion
•  Méthodedelectureeststandardisée
•  TILsassociésàuneaméliora>ondelasurviedansles
cancersduseinTN(niveau1).TIL=facteurpronos>c++
•  Desévalua>onssupplémentairessontnécessairesdans
lescancersduseinHER2+++tantpourleronos>cque
laprédic>ondelaréponse
•  Nouvellesétudestestantdesmoléculesciblantles
checkpointsdel’immunitédanslescancersdusein
triplenéga>fetHER2+++