10 pages Notions générales sur les mécanismes

TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES - Notions générales sur les mécanismes de
tolérance immunitaire et de contrôle de la réponse immune
04/11/2013
NGUYEN Jessica L2
TSSIBG
Dr J. BOUCRAUT ([email protected])
10 pages
Notions générales sur les mécanismes de tolérance immunitaire et de contrôle de la réponse immune et
d’échappement conduisant aux processus pathologiques : autoimmuns, allergiques
Objectif : Définir les mécanismes du système immunitaire et ceux de la tolérance.
A. Définitions et notions générales sur la tolérance
I. Tolérance et spécificité antigénique
Quand on parle de tolérance, il y a toujours une notion de spécificité antigénique (ce qui est différent des
mécanismes qui eux, peuvent être spécifiques ou non spécifiques d'antigènes).
On relie la tolérance immunologique à la notion de réponse dirigée contre un antigène ou un déterminant
antigénique (Les lymphocytes T reconnaissent un peptide antigénique présenté par le CMH).
Elle est donc en ce sens spécifique d’un antigène qui peut être:
•Un antigène du soi
•Un antigène du non soi ou du soi modifié comme dans le cas d'allergènes, d'antigènes infectieux,
d'antigènes tumoraux (où une stratégie thérapeutique consiste à restaurer la réponse immunitaire au lieu
de traiter la tumeur) ou d'antigènes de greffe.
→ On est tolérant vis-à-vis d’un antigène quand l’organisme ne développe pas de réponse contre cet
antigène.
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Plan
A. Définitions et notions générales sur la tolérance
I. Tolérance et spécificité antigénique
II. Différence entre tolérance et échappement à la réponse immune
III.La tolérance à un antigène n’est pas transmise mais acquise par une éducation en 3 étapes
B. Mécanismes généraux de tolérance
I. Les étapes de tolérance centrale T dans le thymus
II. Les mécanismes de tolérance périphériques : les rôles des populations régulatrices
III.La modulation de la tolérance
C. Le pourquoi et le comment de l'auto immunité
I. Définition des maladies auto immunes
II. Maladies auto immunes chez l'Homme
III.Les maladies auto immunes expérimentales
IV. Les mécanismes de rupture de tolérance
V. Les mécanismes effecteurs

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tolérance immunitaire et de contrôle de la réponse immune
La tolérance est un état de non réponse (et pas un échappement) :
oSoit par absence d’effecteurs (absence d’anticorps)
oSoit par anergie de ces effecteurs (c'est-à-dire qu'il y a paralysie de la réponse des effecteurs malgré
leur présence. Cette anergie est liée aux lymphocytes)
oSoit par contrôle de ces effecteurs (mécanisme le plus important. C'est une notion plus récente, et
plus complexe donc plus intéressante que les notions d'anergie et d'absence d'effecteurs) : Ce
contrôle implique les rôles des populations régulatrices que sont les lymphocytes B et T (rôle plus
important des lymphocytes T)
II. Différence entre tolérance et échappement à la réponse immune
L'échappement peut s'exprimer par plusieurs mécanismes:
•Sites non accessibles du fait de la présence de barrières anatomiques :
◦Œil : Les lymphocytes ne peuvent pas agir.
Il existe plusieurs pathologies associées à ce phénomène, par exemple, à cause d'une lésion oculaire,
des lymphocytes vont rentrer, et à ce moment, il peut alors y avoir une uvéite controlatérale
(inflammation de l'uvée) et un traumatisme. L’œil est donc protégé des lymphocytes et des anticorps.
◦Système Nerveux Central (SNC): Il n'y a pas de drainage lymphatique. On trouve une barrière
anatomique (BHE) au niveau des cellules endothéliales et des cellules épithéliales du plexus
choroïde qui empêche l'entrée de lymphocytes et d'anticorps. Ainsi, si on fait une greffe de tissu de
peau dans le cerveau, il n'y a pas de rejet aigu ! (contrairement aux autres tissus ou il y a rejet aigu).
◦Placenta : C'est un tissu à la fois paternel et maternel où il existe une barrière anatomique qui
empêche le passage des effecteurs de la mère.
•Expression par les cellules cibles de ligands inducteurs de la mort des effecteurs : Le tissu va produire
des cytokines, va mettre en place des mécanismes où les effecteurs vont être contrôlés et éventuellement
mourir par cytotoxicité. Ce mécanisme est retrouvé au niveau de l’œil, du SNC et du placenta (=
organes dits « de privilège humain»)
Ces ligands sont des membres de la famille du TNF, comme FasL (pour FasLigand), TRAIL qui
induisent la mort des lymphocytes T activés quand ils entrent dans le tissu.
•Libération de cytokines immunosuppressives : Par exemple, dans les organes de privilège humain, on
trouve beaucoup de TGF-β qui est une cytokine contra inflammatoire empêchant la réaction
immunitaire.
•Inhibition de l’expression des molécules du CMH de classe I associé au lymphocytes T CD8+ (plus
généralement, il n'y a pas de présentation de l'antigène, mais c'est un phénomène qui concerne surtout
les lymphocytes T). On aboutit ainsi à un « masquage de l’information ».
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◦Certaines protéines virales codent pour des protéines qui bloquent la transcription, la biosynthèse ou
le transport des molécules du CMH I (les virus sont des agents pathogènes intracellulaires
obligatoires, contrairement aux bactéries, ils ont donc besoin de garder en vie leur cellule hôte)
C'est par exemple le cas lors d'un zona (=résurgence du virus de la varicelle qui est alors gardé en
soi, au niveau de certains neurones des ganglions qui n'expriment alors pas le CMH I au niveau de
leur membrane et lors d'un déficit immunitaire ou un stress, il y aura réactivation du virus et de
nouveau des vésicules au niveau de la distribution du nerf qui correspond au ganglion réactivé).
◦Les tumeurs sont caractérisées par l’expression de méthyltransférase (enzyme qui méthyle les
dinucléotides CG, ce qui diminue l'expression des gènes) et induit donc une inhibition de la
transcription des gènes des molécules du CMH-I.
◦Le syncytiotrophoblaste n’exprime pas de molécules du CMH-I classiques ce qui empêche toute
réaction immunitaire.
III. La tolérance à un antigène n’est pas transmise mais acquise par une éducation en 3 étapes
• il y a d'abord une éducation conduisant à la mise en place d’un répertoire de réponse immune (ensemble
des effecteurs immunitaires : lymphocytes T et B). La tolérance nécessite au préalable une
reconnaissance de l'Ag.
• Puis, Première étape : La sélection positive et la survie par engagement minimal du récepteur
• Deuxième étape : Sélection négative et mort par engagement maximal du récepteur pour éliminer les
effecteurs auto-réactifs:
oAboutissant soit à une délétion clonale (mort), soit à une anergie. Ces phénomènes sont associés au
fait que tous les lymphocytes auto-réactifs ne sont pas éliminés lors de la sélection positive.
oSuivie d’une émigration périphérique de cellules faiblement auto-réactives (effecteurs de l’auto-
immunité physiologique. Ce sont des auto-anticorps représentant 15-20% du sang).
Ceci montre que ces sélections ne sont pas très efficaces. On a donc besoin de la 3ème étape.
•Troisième étapes : Contrôle de ces populations auto-réactives par des mécanismes de tolérance dits
« périphériques »
→ Les maladies auto-immunes sont liées :
–Soit à un déficit de la mise en place des mécanismes de tolérance centrale
–soit à une rupture des mécanismes de tolérance périphérique
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T
B
CMH Ligand endogène incluant des Ig

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B. Mécanismes généraux de tolérance
I. Les étapes de tolérance centrale T dans le THYMUS
Le thymus involue avec l’âge (il y a de plus en plus de graisse, et de moins en moins de follicules) mais il reste
tout le temps actif au cours de la vie (mais il peut être « réactivé » en conditions pathologiques).
Les progéniteurs T arrivent de la moelle osseuse au niveau corticale, les cellules corticales expriment des
molécules permettant l'acquisition de la restriction.
Exemple : Lors d'une greffe de moelle pour des personnes ayant des tumeurs, on va détruire le système
immunitaire (par polychimiothérapie, irradiation) puis on va greffer la moelle. Il y a alors remise à zéro du
système immunitaire. Puis l'éducation thymique va se refaire et après quelques mois, la personne retrouve un
système immunitaire fonctionnel.
a. La sélection positive
Des progéniteurs arrivent par le sang, entrent au niveau cortical, rencontrent les cellules épithéliales corticales
qui vont exprimer des CMH associés aux antigènes. Ceci va permettre une sélection positive des lymphocytes
T. Il y a une acquisition de la restriction.
b. La sélection négative
Elle a lieu au niveau médullaire : Elle agit contre les antigènes du soi présentés par :
• Les cellules dendritiques (cellule professionnelle de présentation des antigènes).
• Les cellules épithéliales médullaires
c. Sur le plan mécanistique, qu'est-ce qui fait qu'un lymphocyte va être détruit ou survivre
et aller dans la circulation ?
L'élément clé est la sélection en fonction de l’affinité TCR (récepteur du lymphocyte T)/ CMH-peptide
•Au niveau corticale :
◦S'il n’y a pas reconnaissance des molécules du CMH, le thymocyte progéniteur va mourir par
négligence.
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tolérance immunitaire et de contrôle de la réponse immune
◦Si il y a reconnaissance de faible intensité, il y a sélection positive, le lymphocyte passe au niveau
médullaire, où il est présenté par une cellule dendritique, ou épithéliale.
•Au niveau médullaire :
◦Si l'affinité est de faible intensité, et s'il n'y a pas d'autres antigène présenté, alors il n'y a pas de
sélection négative et le lymphocyte T va aller dans la circulation.
◦S'il y a une forte affinité entre TCR et CMH il va y avoir mort par apoptose car cela pourrait
provoquer une réaction auto-immune dirigées contre les Ag du soi. C'est la sélection négative.
d. Effet de l’absence de présentation et de la thymectomie : exemple des souris
• Souris déficientes en CMH-I → Absence de lymphocyte T CD8+
• Souris déficientes en CMH II → Absence de lymphocytes T CD4+
• Si on retire le thymus très tôt dans le développement (avant J3 pour la souris), on va avoir un défaut de
maturation des lymphocytes T.
• Si on retire le thymus plus tard, chez une souris âgée, le répertoire de lymphocytes sera toujours présent,
il n'y aura pas de déficit immunitaire majeur mais on ne pourra pas faire de greffe, relancer le système
immunitaire en cas d'immunosupression.
• La thymectomie à J3 induit…
oParadoxalement des maladies inflammatoires et des manifestations auto-immunes multiples
oCes manifestations sont résolutives par l’injection de lymphocytes T périphériques
oEt notamment d’une population CD4+ et CD25+ (représentant 10% des lymphocytes T circulants):
Ce sont des lymphocytes T régulateurs (Treg) naturels.
Caractéristiques de CD25 :
CD25 est une des sous unités du récepteur de l'interleukine 2.
L'interleukine 2 est la cytokine de la prolifération des lymphocytes T c'est-à-dire que lorsque le lymphocyte T
reconnaît un antigène, il produit de l'interleukine 2 et exprime des récepteurs aux interleukines 2. On parle de
boucle autocrine d'amplification : en effet les LT activés expriment CD25 permettant leur survie et leur
prolifération.
Si on bloque cette boucle, soit en intracellulaire (par la cyclosporine par exemple), soit par des anticorps
bloquants, on bloque la prolifération des lymphocytes T et donc la réponse immunitaire.
Un lymphocyte T qui s'active acquière CD25, mais un lymphocyte naïf ne l'exprime pas. Ici, on parle de
lymphocyte régulateur (qui est donc différent du lymphocyte activé). Ce lymphocyte régulateur exprime CD25
car il doit survivre, contrairement au lymphocyte activé qui est destiné à accomplir sa fonction puis à mourir.
Mais une partie des lymphocytes portant ce CD25 (normalement produit pour être un lymphocyte T activé) va
rester et répondre à l'IL2. Ce sont les lymphocytes T régulateurs .
•Les lymphocytes T régulateurs sont donc autoréactifs, ont un phénotype CD4+, CD25+ et ne subissent
pas de sélection négative ! Ils passent donc dans la circulation.
• Si on fait une injection de lymphocytes T naïfs ou d'autres lymphocytes T, il n'y a pas de résolution de ces
pathologies inflammatoires.
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