10 pages Notions générales sur les mécanismes

TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES - Notions générales sur les mécanismes de
tolérance immunitaire et de contrôle de la réponse immune
04/11/2013
NGUYEN Jessica L2
TSSIBG
Dr J. BOUCRAUT ([email protected])
10 pages
Notions générales sur les mécanismes de tolérance immunitaire et de contrôle de la réponse immune et
d’échappement conduisant aux processus pathologiques : autoimmuns, allergiques
Plan
A. Définitions et notions générales sur la tolérance
I. Tolérance et spécificité antigénique
II. Différence entre tolérance et échappement à la réponse immune
III.La tolérance à un antigène n’est pas transmise mais acquise par une éducation en 3 étapes
B. Mécanismes généraux de tolérance
I. Les étapes de tolérance centrale T dans le thymus
II. Les mécanismes de tolérance périphériques : les rôles des populations régulatrices
III.La modulation de la tolérance
C. Le pourquoi et le comment de l'auto immunité
I. Définition des maladies auto immunes
II. Maladies auto immunes chez l'Homme
III.Les maladies auto immunes expérimentales
IV. Les mécanismes de rupture de tolérance
V. Les mécanismes effecteurs
Objectif : Définir les mécanismes du système immunitaire et ceux de la tolérance.
A. Définitions et notions générales sur la tolérance
I. Tolérance et spécificité antigénique
Quand on parle de tolérance, il y a toujours une notion de spécificité antigénique (ce qui est différent des
mécanismes qui eux, peuvent être spécifiques ou non spécifiques d'antigènes).
On relie la tolérance immunologique à la notion de réponse dirigée contre un antigène ou un déterminant
antigénique (Les lymphocytes T reconnaissent un peptide antigénique présenté par le CMH).
Elle est donc en ce sens spécifique d’un antigène qui peut être:
•
•
Un antigène du soi
Un antigène du non soi ou du soi modifié comme dans le cas d'allergènes, d'antigènes infectieux,
d'antigènes tumoraux (où une stratégie thérapeutique consiste à restaurer la réponse immunitaire au lieu
de traiter la tumeur) ou d'antigènes de greffe.
→ On est tolérant vis-à-vis d’un antigène quand l’organisme ne développe pas de réponse contre cet
antigène.
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La tolérance est un état de non réponse (et pas un échappement) :
o
o
o
Soit par absence d’effecteurs (absence d’anticorps)
Soit par anergie de ces effecteurs (c'est-à-dire qu'il y a paralysie de la réponse des effecteurs malgré
leur présence. Cette anergie est liée aux lymphocytes)
Soit par contrôle de ces effecteurs (mécanisme le plus important. C'est une notion plus récente, et
plus complexe donc plus intéressante que les notions d'anergie et d'absence d'effecteurs) : Ce
contrôle implique les rôles des populations régulatrices que sont les lymphocytes B et T (rôle plus
important des lymphocytes T)
II. Différence entre tolérance et échappement à la réponse immune
L'échappement peut s'exprimer par plusieurs mécanismes:
•
Sites non accessibles du fait de la présence de barrières anatomiques :
◦ Œil : Les lymphocytes ne peuvent pas agir.
Il existe plusieurs pathologies associées à ce phénomène, par exemple, à cause d'une lésion oculaire,
des lymphocytes vont rentrer, et à ce moment, il peut alors y avoir une uvéite controlatérale
(inflammation de l'uvée) et un traumatisme. L’œil est donc protégé des lymphocytes et des anticorps.
◦ Système Nerveux Central (SNC): Il n'y a pas de drainage lymphatique. On trouve une barrière
anatomique (BHE) au niveau des cellules endothéliales et des cellules épithéliales du plexus
choroïde qui empêche l'entrée de lymphocytes et d'anticorps. Ainsi, si on fait une greffe de tissu de
peau dans le cerveau, il n'y a pas de rejet aigu ! (contrairement aux autres tissus ou il y a rejet aigu).
◦ Placenta : C'est un tissu à la fois paternel et maternel où il existe une barrière anatomique qui
empêche le passage des effecteurs de la mère.
•
Expression par les cellules cibles de ligands inducteurs de la mort des effecteurs : Le tissu va produire
des cytokines, va mettre en place des mécanismes où les effecteurs vont être contrôlés et éventuellement
mourir par cytotoxicité. Ce mécanisme est retrouvé au niveau de l’œil, du SNC et du placenta (=
organes dits « de privilège humain»)
Ces ligands sont des membres de la famille du TNF, comme FasL (pour FasLigand), TRAIL qui
induisent la mort des lymphocytes T activés quand ils entrent dans le tissu.
•
Libération de cytokines immunosuppressives : Par exemple, dans les organes de privilège humain, on
trouve beaucoup de TGF-β qui est une cytokine contra inflammatoire empêchant la réaction
immunitaire.
•
Inhibition de l’expression des molécules du CMH de classe I associé au lymphocytes T CD8+ (plus
généralement, il n'y a pas de présentation de l'antigène, mais c'est un phénomène qui concerne surtout
les lymphocytes T). On aboutit ainsi à un « masquage de l’information ».
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◦ Certaines protéines virales codent pour des protéines qui bloquent la transcription, la biosynthèse ou
le transport des molécules du CMH I (les virus sont des agents pathogènes intracellulaires
obligatoires, contrairement aux bactéries, ils ont donc besoin de garder en vie leur cellule hôte)
C'est par exemple le cas lors d'un zona (=résurgence du virus de la varicelle qui est alors gardé en
soi, au niveau de certains neurones des ganglions qui n'expriment alors pas le CMH I au niveau de
leur membrane et lors d'un déficit immunitaire ou un stress, il y aura réactivation du virus et de
nouveau des vésicules au niveau de la distribution du nerf qui correspond au ganglion réactivé).
◦ Les tumeurs sont caractérisées par l’expression de méthyltransférase (enzyme qui méthyle les
dinucléotides CG, ce qui diminue l'expression des gènes) et induit donc une inhibition de la
transcription des gènes des molécules du CMH-I.
◦ Le syncytiotrophoblaste n’exprime pas de molécules du CMH-I classiques ce qui empêche toute
réaction immunitaire.
III. La tolérance à un antigène n’est pas transmise mais acquise par une éducation en 3 étapes
• il y a d'abord une éducation conduisant à la mise en place d’un répertoire de réponse immune (ensemble
des effecteurs immunitaires : lymphocytes T et B). La tolérance nécessite au préalable une
reconnaissance de l'Ag.
• Puis, Première étape : La sélection positive et la survie par engagement minimal du récepteur
T
CMH
B
Ligand endogène incluant des Ig
• Deuxième étape : Sélection négative et mort par engagement maximal du récepteur pour éliminer les
effecteurs auto-réactifs:
o Aboutissant soit à une délétion clonale (mort), soit à une anergie. Ces phénomènes sont associés au
fait que tous les lymphocytes auto-réactifs ne sont pas éliminés lors de la sélection positive.
o Suivie d’une émigration périphérique de cellules faiblement auto-réactives (effecteurs de l’autoimmunité physiologique. Ce sont des auto-anticorps représentant 15-20% du sang).
Ceci montre que ces sélections ne sont pas très efficaces. On a donc besoin de la 3ème étape.
• Troisième étapes : Contrôle de ces populations auto-réactives par des mécanismes de tolérance dits
« périphériques »
→ Les maladies auto-immunes sont liées :
– Soit à un déficit de la mise en place des mécanismes de tolérance centrale
– soit à une rupture des mécanismes de tolérance périphérique
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B. Mécanismes généraux de tolérance
I. Les étapes de tolérance centrale T dans le THYMUS
Le thymus involue avec l’âge (il y a de plus en plus de graisse, et de moins en moins de follicules) mais il reste
tout le temps actif au cours de la vie (mais il peut être « réactivé » en conditions pathologiques).
Les progéniteurs T arrivent de la moelle osseuse au niveau corticale, les cellules corticales expriment des
molécules permettant l'acquisition de la restriction.
Exemple : Lors d'une greffe de moelle pour des personnes ayant des tumeurs, on va détruire le système
immunitaire (par polychimiothérapie, irradiation) puis on va greffer la moelle. Il y a alors remise à zéro du
système immunitaire. Puis l'éducation thymique va se refaire et après quelques mois, la personne retrouve un
système immunitaire fonctionnel.
a. La sélection positive
Des progéniteurs arrivent par le sang, entrent au niveau cortical, rencontrent les cellules épithéliales corticales
qui vont exprimer des CMH associés aux antigènes. Ceci va permettre une sélection positive des lymphocytes
T. Il y a une acquisition de la restriction.
b. La sélection négative
Elle a lieu au niveau médullaire : Elle agit contre les antigènes du soi présentés par :
• Les cellules dendritiques (cellule professionnelle de présentation des antigènes).
• Les cellules épithéliales médullaires
c. Sur le plan mécanistique, qu'est-ce qui fait qu'un lymphocyte va être détruit ou survivre
et aller dans la circulation ?
L'élément clé est la sélection en fonction de l’affinité TCR (récepteur du lymphocyte T)/ CMH-peptide
• Au niveau corticale :
◦ S'il n’y a pas reconnaissance des molécules du CMH, le thymocyte progéniteur va mourir par
négligence.
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◦ Si il y a reconnaissance de faible intensité, il y a sélection positive, le lymphocyte passe au niveau
médullaire, où il est présenté par une cellule dendritique, ou épithéliale.
•
Au niveau médullaire :
◦ Si l'affinité est de faible intensité, et s'il n'y a pas d'autres antigène présenté, alors il n'y a pas de
sélection négative et le lymphocyte T va aller dans la circulation.
◦ S'il y a une forte affinité entre TCR et CMH il va y avoir mort par apoptose car cela pourrait
provoquer une réaction auto-immune dirigées contre les Ag du soi. C'est la sélection négative.
d. Effet de l’absence de présentation et de la thymectomie : exemple des souris
• Souris déficientes en CMH-I → Absence de lymphocyte T CD8+
• Souris déficientes en CMH II → Absence de lymphocytes T CD4+
• Si on retire le thymus très tôt dans le développement (avant J3 pour la souris), on va avoir un défaut de
maturation des lymphocytes T.
• Si on retire le thymus plus tard, chez une souris âgée, le répertoire de lymphocytes sera toujours présent,
il n'y aura pas de déficit immunitaire majeur mais on ne pourra pas faire de greffe, relancer le système
immunitaire en cas d'immunosupression.
• La thymectomie à J3 induit…
o Paradoxalement des maladies inflammatoires et des manifestations auto-immunes multiples
o Ces manifestations sont résolutives par l’injection de lymphocytes T périphériques
o Et notamment d’une population CD4+ et CD25+ (représentant 10% des lymphocytes T circulants):
Ce sont des lymphocytes T régulateurs (Treg) naturels.
Caractéristiques de CD25 :
CD25 est une des sous unités du récepteur de l'interleukine 2.
L'interleukine 2 est la cytokine de la prolifération des lymphocytes T c'est-à-dire que lorsque le lymphocyte T
reconnaît un antigène, il produit de l'interleukine 2 et exprime des récepteurs aux interleukines 2. On parle de
boucle autocrine d'amplification : en effet les LT activés expriment CD25 permettant leur survie et leur
prolifération.
Si on bloque cette boucle, soit en intracellulaire (par la cyclosporine par exemple), soit par des anticorps
bloquants, on bloque la prolifération des lymphocytes T et donc la réponse immunitaire.
Un lymphocyte T qui s'active acquière CD25, mais un lymphocyte naïf ne l'exprime pas. Ici, on parle de
lymphocyte régulateur (qui est donc différent du lymphocyte activé). Ce lymphocyte régulateur exprime CD25
car il doit survivre, contrairement au lymphocyte activé qui est destiné à accomplir sa fonction puis à mourir.
Mais une partie des lymphocytes portant ce CD25 (normalement produit pour être un lymphocyte T activé) va
rester et répondre à l'IL2. Ce sont les lymphocytes T régulateurs .
•
Les lymphocytes T régulateurs sont donc autoréactifs, ont un phénotype CD4+, CD25+ et ne subissent
pas de sélection négative ! Ils passent donc dans la circulation.
• Si on fait une injection de lymphocytes T naïfs ou d'autres lymphocytes T, il n'y a pas de résolution de ces
pathologies inflammatoires.
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Génération des Treg :
Chez l’homme, ce mécanisme des T régulateurs se met en place à la fin du 1er trimestre.
Caractéristiques de lymphocytes T régulateurs centrales
• Ces lymphocytes T dits « régulateurs » expriment CD4
• Ces lymphocytes T expriment un facteur de transcription, Foxp3
• Ce sont des populations immunes à longue durée de vie très rapidement recrutées dans les sites
inflammatoires (récepteurs aux chimiokines)
• Leur mode d’action dépend d’un contact ou du moins d’une proximité
• Elles est souvent lié à a libération par ces cellules de cytokines, comme l’IL-10 et le TGF-β
• Pathologie associée : Syndrome IPEX (syndrome inflammatoire lié à l'X) : dû à une délétion de Foxp3 ou
souris KO pour Foxp3. Ceci entraîne une absence de lymphocytes T régulateurs et donc une réaction
inflammatoire.
Origine des antigènes du soi présentés dans le thymus
• Les antigènes circulants qui sont captés par les cellules dendritiques thymiques
• Des transcrits de très nombreux antigènes du soi sont exprimés au niveau thymique, notamment au niveau
de ces cellules épithéliales : C’est le cas d’antigènes impliqués dans des maladies auto-immunes
comme l'insuline, la thyroglobuline, la protéine basique de la myéline.
Apport du syndrome APECED
• Autoimmune PolyEndocrinopathy Candisiasis Ectodermal Dystrophy
• Ou syndrome polyendocrinien de type 1
• Maladie autosomique récessive
• Associée à une perte de fonction de la molécule AIRE (AutoImune Regulator Gene)
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• Modèle de souris KO :
Expression
thymique d’AIRE
Transfert du processus
par la greffe de thymus
souris AIRE -/- et pas
AIRE +/+
Expression
thymique de
transcrits
d’autoantigènes
• 1er schéma: expression thymique d'AIRE : Le gène AIRE est essentiellement exprimé au niveau du
thymus
• 2ème schéma: transfert du processus par la greffe de thymus souris AIRE -/- et pas AIRE +/+ : Ce sont
des tissus de souris qui ont ou pas le gène AIRE. On effectue des expériences de transferts en prenant
des souris ayant le gène AIRE et on leur greffe des thymus de souris qui soit ont le gène AIRE soit qui
ne l'ont pas.
o Si on a greffé des tissus de souris n'ayant pas le gène AIRE, on voit qu'au niveau de l'estomac et de
la rétine, on a un dépôt d'anticorps ce qui n'est pas le cas avec de thymus de souris +/+.
o Le fait de ne pas avoir ce gène,induit un déficit de présentation de certains antigènes au niveau du
thymus, il va y avoir émergence de Lymphocytes auto-réactifs et donc maladie inflammatoire,
thyroïdienne ou diabétique.
II. Les mécanismes de tolérance périphériques : les rôles des populations régulatrices
• Certains antigènes ne circulent pas et/ou ne sont pas exprimés dans le thymus.
Ils ne subissent pas d'éducation : on aura donc des lymphocytes auto-réactifs.
Ceci s'illustre par l'exemple d'uvéite consécutive à un traumatisme de l’œil :Au niveau de l’œil, on
trouve des antigènes « séquestrés ». En cas de lésion traumatique d’un œil, il peut y avoir l'induction
d’une réponse auto-immune et dans 10-15% des cas, il y aura une uvéite controlatérale par libération de
l'antigène par l’œil traumatisé, puis réponse immunitaire contre l'antigène qui était séquestré et attaque
de l’œil controlatéral.
• Certains antigènes ne sont exprimés que faiblement et ne subiront donc pas de sélection négative.
• Ces deux mécanismes montrent qu'il existe une auto-immunité physiologique
 Il est donc nécessaire d'avoir des mécanismes de tolérance périphériques.
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Les lymphocytes régulateurs (important à connaître)
• Les Lymphocytes CD4 + CD25+ Foxp3 induits
o Il est possible d’obtenir des lymphocytes T Foxp3 positif, à partir de lymphocytes TCD4 naïfs en
présence d’antigènes et de cellules présentatrices d'antigène. (Ce sont donc des lymphocytes T reg
induits. C'est la présence de lymphocytes T effecteurs qui induit la production de lymphocytes T
régulateurs)
o Lymphocytes à longue durée de vie, avec modes d’action similaires aux T régulateurs naturels
o Expression de récepteurs aux chimiokines
o leurs modes d'action sont multiples : actions en contact, TGF-β, molécules membranaires,, LAG-3,
CTLA-4, action cytotoxique (granzyme B et perforine), modification des cellules dendritiques,
consommation d'IL-2
• Les Lymphocytes Th3 et Tr1 qui sont Foxp3 négatifs
o Ils se développent au niveau digestif, le système nerveux ou le placenta qui sont riches en cytokines
comme le TGF-β et en cellules présentatrices non professionnelles.
o Ils agissent de manière spécifique d’antigène, induits par tolérance orale ou environnement
cytokinien (ils sont présents dans les tissus pathologiques lié à l'expression de nombreux récepteurs
au chimiokines) :
 Production de TGF-β pour Th3
 Production d’IL-10 pour Tr1
 Absence d’IL-4 ou d’IFN-γ
• Les T CD8 régulateurs, lymphocytes B régulateurs (producteurs d’IL-10)
• Les autres populations régulatrices dites non conventionnelles :
Les NK, les NKT (cellules à chevale entre NK et lymphocytes T) et les lymphocytes T γδ :Ce sont
des cellules à longue durée de vie qui agissent notamment par la libération de cytokines et qui ont
des effets sur les cellules dendritiques. Elles sont sélectionnées au niveau thymique et sont aussi à
longue durée de vie, elles participent en coopération avec les effecteurs spécifiques de la réponse T
et à son contrôle.
→ Il peut y avoir émergence de populations régulatrices au cours de la réponse immunitaire et non pas de façon
naturelle
→ L'ensemble des cellules immunitaires présente donc une certaine plasticité, et toutes les cellules
immunitaires peuvent avoir une fonction régulatrice.
III. La modulation de la tolérance
• L’injection d'antigène néonatale peut induire expérimentalement une tolérance :
On peut appliquer cela chez l’adulte en le traitant au préalable par un traitement immunosuppresseur
intense : irradiation corporelle, anticorps anti-lymphocytes : création d’un chimérisme [c'est-à-dire
un équilibre entre le système immunitaire injecté et le tissu (et donc son système immunitaire) de
l’hôte.]
• Induction de tolérance par immunisation :
Par exposition à l’antigène dans des zones de privilège immun, par exemple par voie orale. Le
mécanisme fait appel à l’induction de populations régulatrices.
• Injection de cellules dendritiques tolérogènes (= immatures, c'est-à-dire qu'elles circulent, captent
l’antigène mais ne le présentent pas à un lymphocyte. Dans le ganglion par contre, elles le présente mais
ne le capturent plus, elles sont donc matures).
• Induction in vitro de populations immunes régulatrices : On prendra l'exemple des Tr1 suivi d’une
injection. Cette technique est utilisée pour les patients atteints de la maladie de Crohn (maladie
autoimmune inflammatoire digestive traitée par des immunosuppresseurs et parfois on ne peut pas la
traiter, on fait alors une résection au niveau de l'iléon.)
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L'expérience consiste à faire manger de l'ovalbumine aux patients, et à injecter des Tr1 dirigés contre
l'ovalbumine. L'ovalbumine et les cellules T régulatrices vont aller au niveau digestif, ce qui permet de stopper
l'infiltration.
o La reconnaissance d’un antigène tissulaire, par exemple digestif ou du système nerveux va contrôler
le homing dans un tissu donné
 Pour contrôler la réponse inflammatoire locale
 Ou favoriser les mécanismes de réparation tissulaire
• Injection de DCs matures pour favoriser la défense anti-tumorale ou anti-infectieuse.
C. Le pourquoi et le comment de l’autoimmunité
I. Définition des maladies autoimmunes
• C'est l'apparition d’un réponse immune « excessive » dirigée contre des antigènes du soi, secondaire à une
rupture des mécanismes de tolérance.
• Elle apparaît sur un terrain génétique favorable. (études familiales). Par exemple, pour des jumeaux, si
l'on détecte un diabète autoimmun chez l'un des deux jumeau, alors statistiquement, s'il s'agit de
jumeaux dizygotes, son frère aura 3% de chance d'avoir le diabète alors que pour des jumeaux
homozygotes, il aura 25% de chance de développer un diabète autoimmun.
• Elle est favorisée par l’environnement : virus, médicaments, UV, hormones...
• Cette réponse immune engendre une destruction tissulaire par la mise en jeu de nombreux mécanismes
divers et variés, spécifiques et non spécifiques de l’antigène : les mécanismes effecteurs qui peuvent
être représentés par des autoanticorps, des complexes immuns, des lymphocytes T autoréactifs ou une
réaction inflammatoire.
II. Maladies autoimmunes chez l’Homme
Elles sont fréquentes et de grande diversité :
o Maladies spécifiques d’organes :
 Aiguës (ex : syndrome de Guillain-Barré, purpura thrombocytopénique idiopathique...)
 Chroniques (ex : sclérose en plaques, diabète autoimmun, thyroïdite…)
o Maladie non spécifique d’organes
 Lupus érythémateux systémique, syndrome de Gougerot-Sjoren, polymyosite,
dermatomyosite, syndrome de Sharp
 Polyarthrite rhumatoïde
• Leur nature autoimmune est difficile à prouver.
• Le seul moment où il est possible d'étudier un cas autoimmun, c'est lors d'une transmission pendant la
grossesse :15% des enfants naissant d'une femme atteinte d'une maladie de Basdow, développent une
thyroïdite autoimmune.
III. Les maladies autoimmunes expérimentales
• Les expériences s'effectuent sur des modèles animaux :
o Soit spontanés (quand il y a une communauté de gènes entre la souris et l'homme)
o Soit induits
• Ici, on peut avoir une preuve de la nature autoimmune, par transfert à des animaux sains :
o Soit humoral
o Soit cellulaire
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• Objectifs :
o Identification des mécanismes effecteurs
o Identification des mécanismes régulateurs
o Essais thérapeutiques
IV. Les mécanismes de rupture de tolérance
• Défaut de mise en place de la tolérance
o Défaut génétique des mécanismes de tolérance
o Défaut de mise en place des mécanismes de tolérance pendant le développement : Chez l’homme,
cela s'effectue pendant la phase du premier trimestre
• Mécanismes de rupture de tolérance
o Activation polyconale des lymphocytes B (virus , toxiques…)
o Switch des lymphocytes B CD5 autoréactifs : Nous avons tous des lymphocytes B autoréactifs. Lors
d'une infection, par une protéine virale inconnue, il ne va pas y avoir production de novo complète
de lymphocytes... Mais le virus va stimuler certains lymphocytes (par transréaction). Lors de
l'activation des lymphocytes, il y aura mutation dans le récepteur B puis amplification de ces
lymphocytes sélectionnés par l'antigène. Ainsi, la réponse va être de plus en plus fine et spécifique.
Les lymphocytes B autoréactifs ne sont pas sélectionnés et sont éliminés.
o « Édition des Immunoglobulines »
 Si on retire un organe cible chez un animal qui présente un modèle autoimmun, il n’y a
pas de développement d’autoimmunité.
 Modification locale des autoantigènes (par mort cellulaire qui libère des corps cétoniques
ou en cas de stress oxydatif par exemple).
 Mimicry moléculaire : Reconnaissance de sucres, par exemple, sur la molécule
responsable du syndrome de Guillain-Barré qui sont strictement identiques aux sucres
retrouvés sur des antigènes du soi qui peuvent être reconnus comme étrangers.
 Altération des mécanismes de contrôle
V. Les mécanismes effecteurs(pas de questions sur ce paragraphe!)
• Les mécanismes spécifiques
o Cellules cytotoxiques
o autoanticorps : activation de la cascade du complément, neutralisation, endocytose...
• Les mécanismes non spécifiques
o Le recrutement de cellules immunes
o Les cytokines
o Le stress oxydatif
o L’œdème
Voilà, le cours est, je l'espère, complet !Il est actuellement 1h30 du matin et j'ai enfin fini de le réécouter... Merci à
Loulou le plus génial des « co-tuteurs dont le prénom commence par un L »;). Bon courage à tous pour ce cours qui est,
ma foi, passionnant !
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