Ronéo - Free

Cours HGE n°...11?
Vendredi 17 Octobre 2008
9h30 - 10h30
Prof: Mr Allez
[email protected]
Ronéotypeuse: Raphaëlle Billette de V.
IMMUNITE ET FLORE INTESTINALE
Immunité et flore intestinale
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PLAN DU COURS
I. FLORE MICROBIENNE INTESTINALE
A. Fonctions de la microflore intestinale
B. Ecosystème digestif
C. Répartition des populations bactériennes le long du TD
D. Acquisition de la microflore
II. MATURATION DU SI: RÔLE DE LA FLORE INTESTINALE
A. Expériences illustratives
B. Notion de tolérance
III. INTESTIN ET INFLAMMATION
A. Intestin normal; inflammation contrôlée
1) Rappels histologiques
2) Inflammation contrôlée
B. Inflammation intestinale
IV. EXEMPLE DE MICRO-ORGANISMES PATHOGENES CHEZ
L'HOMME
A. Infections intestinales
B. Un gène pathogène pour l'estomac
V. MALADIES DU GRÊLE ET/OU DU CÔLON
A. Maladies aiguës
B. Maladies chroniques
VI. MODULATIONS DE LA FLORE
A. Environnement
B. Antibiotiques
C. Probiotiques
D. Prébiotiques
Immunité et flore intestinale
NB: Bon, ça peut paraître un peu compliqué, mais comme
trouve que l'italique, ça donne mal à la tête;
- le Times New Roman correspond au texte des diapos,
- et l'Arial correspond aux commentaires du prof...
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I. FLORE MICROBIENNE INTESTINALE:
Le tube digestif est un organe essentiel; il permet d'absorber les aliments que l'on ingère.
Quand on ingère quelque chose;
– ça passe dans l'oesophage,
– puis ça descend progressivement dans l'estomac où il va y avoir le 1er processus de digestion
(acidité...); l'estomac sépare les aliments selon leur consistance,
– puis les aliments vont être propulsés progressivement dans l'intestin grêle où il y a des
phénomènes de digestion et d'absorption (de protéines, lipides, oligoéléments, vitamines, etc.).
L'intestin (comme le reste de l'organisme) est au contact d'1 quantité phénomènale de bactéries (1014
bactéries, contre 1013 cellules dans l'organisme!).
Ces bactéries sont essentielles pour notre vie.
La zone où l'on va absorber les aliments est au contact des ces bactéries → peut poser des
problèmes ''techniques''.
A. Fonction de la microflore intestinale:
✗
Fonctions métaboliques:
fermentation (sucres/protéines), métabolismes des acides biliaires...
– métabolites produits par la flore, la plupart étant absorbés et utilisées par l'organisme.
–
→ flore essentielle dans les processus de digestion et d'alimentation.
✗
''Effet barrière'': s'oppose à la colonisation de l'intestin par des micro-organismes pathogènes.
- Les bactéries présentes dans notre intestin sont à peu près les mêmes tout au long de notre vie.
Ces bactéries nous protègent des bactéries plus agressives → c'est l'effet barrière.
- Donc, si on avait un tube digestif stérile et qu'on ingérait un pathogène, une bactérie dangereuse, elle
arriverait facilement à pénetrer dans l'organisme et à avoir un effet délétère.
- Alors que là, dans notre intestin, la place est prise; les bactéries sont là, et si il y en a une nouvelle qui
arrive, même si elle est + agressive, elle aura du mal à prendre leur place...
✗
Développement des réponses immunitaires: immunité innée et adaptative.
Oui, c'est assez incoyable, mais la flore intestinale joue un rôle dans le développement du système
immunitaire (= SI)!
B. Les écosystèmes digestifs:
► Les concentrations de bactéries ne sont pas
les mêmes tout au long du tube digestif:
– dans l'estomac, il n'y a quasiment pas de
bactéries. (L'estomac est un milieu très
particulier, très acide, très hostile où aucune
bactérie ne peut survivre, sauf une...)
– plus on descend dans l'intestin grêle, plus on
voit de bactéries, avec une concentration très
faible dans le grêle proximal (ce qui a un peu
de sens car c'est dans ce grêle proximal que
va avoir lieu une grande partie de
l'absorption).
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dans le côlon on atteint des concentrations folles de bactéries.
→ il y a un gradient de concentration des bactéries.
–
► La flore se présente à différents endroits;
– il y a une flore en plein milieu; de passage,
– une flore qui adhère à l'épithélium, qui se trouve dans le mucus,
– et une flore toute proche des cellules épithéliales (mais il y a très peu de bactéries dedans...)
C. Répartition des populations bactériennes le longs du tube digestif:
Les bactéries présentes dans
le tube digestif ne sont pas les
mêmes suivant la topographie;
la composition n'est pas la
même selon les différentes
niches.
Les bactéries vont se
développer plus ou moins bien
en fonction:
– du pH,
– des situations
aérobies/anaérobies
– de la motilité....
Bref, des conditions locales.
(C'est la notion qu'il faut retenir, et pas le nom des bactéries; le dessin, c'est pour illustrer le propos...)
D. Acquisition de la microflore:
- In utéro, le tube digestif (comme tout l'organisme)
est stérile.
- A la naissance, l'organisme devient au contact
des bactéries.
Et il ne se passe pas la même chose quand
l'enfant naît par césarienne que quand il naît pas
voies basses → quand il naît par voies basses,
l'enfant est au contact de la flore du bassin de sa
mère...
- Dans les heures qui suivent la naissance, il y a
des bactéries qui se mettent à proliférer.
- Puis il va y avoir des implantations successives en fonction de l'alimentation et de l'environnement.
- Et en gros, la flore définitve s'installe vers l'age de 2 ans.
Il y a une très forte diversité de bactéries (> 400 espèces bactériennes) mais stabilité au cours du
temps.
Chaque individu possède une microflore fécale caractéristique dont la composition est stable au
cours du temps.
Mais d'un individu à l'autre; la flore est très diverse...
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En effet des chercheurs ont étudié ''les matières, les feces, les excréments...la merde quoi!'' et ils ont
représenté chaque espèce bactérienne par une barre. En analysant les selles (putain! le mec il en
connaît des synonymes, quoi!...) de quelqu'un, on va avoir un ''code barre''.
– Entre 2 individus, les code barres sont très différents → ce n'sont pas les mêmes bactéries.
– MAIS, si on refait cette analyse sur les matières à 2 temps différents, on retrouve le même code
barre chez le même individu!
– Si on lui donne des antibiotiques; son code barre va changer, mais il retrouvera le même quelque
temps après! (Donc, dans un mauvais roman policier, on pourrait imaginer qu'en prennant les selles
de qlq'1 on pourrait l'identifier...).
→ Il y a donc une espèce relation qui s'établie entre l'organisme et une flore qui nous est spécifique.
II. MATURATION DU SYSTEME IMMUNITAIRE: RÔLE DE LA
FLORE INTESTINALE:
A. Expériences illustratives:
On prend des souris germ-free (càd élevées dans
des conditions stériles):
- Si on étudie les organes lymphoïdes, on voit très
peu de lymphocytes dans la rate: très peu de LT
CD4 et de LT CD8.
- On regarde dans l'intestin grêle, et pareil; très
peu de LT CD4 et CD8, mais aussi très peu de
production d'IgA (anti-corps normalement produit
en grande quantité dans l'intestin car fait partie de
l'immunité intestinale).
On met maintenant ces souris au contact d'un flore
de bactéries:
- On voit apparaître dans l'intestin des LT CD4,
des LT CD8 et des IgA en grande quantité
- La rate est infiltrée par plein de lymphocytes.
→ Le monde bactérien génère notre répertoire immunitaire!
Si on vie dans un milieu stérile, on a très peu de système immunitaire car on n'a pas besoin de le
développer...
Attention!! Ce qui concourt au développement du système immunitaire, ce sont des bactéries qui
n'agressent pas l'hôte; qui ne sont pas pathogènes.
Bon, et on pourrait dire qu'il n'y a pas que l'intestin qui est au contact de bactéries, la peau aussi! Mais
l'intestin joue un rôle plus important, parce que c'est une zone de faiblesse, car c'est un lieu
d'échange...
B. Notion de tolérance:
Le système immunitaire associé à la muqueuse intestinale a:
– un rôle dans la défense contre les micro-organismes pathogènes,
– MAIS nécessité d'une tolérance:
▫ vis-à-vis de la flore intestinale(car les bactéries du tube digestif nous protègent → relation
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mutualiste),
▫ vis-à-vis des aliments (= antigènes alimentaires).
► Mise en évidence de la tolérance orale: ♥
- On injecte de l'ovalbumine (protéine classique
de l'alimentation) à une souris une 1ère fois, puis
3 semaines plus tard.
→ On voit apparaître des AC anti-ovalbumine.
Ces AC n'étaient pas là au début, ni après la
1ère injection, il faut le rappel (= 2ème injection,
un peu comme un vaccin) pour voir apparaître
ces AC anti-ovalbumine.
- On donne par voie orale de l'ovalbumine à une
autre souris et on injecte de l'ovalbumine 3
semaines plus tard.
→ Pas d'AC anti-ovalbumine, et on ne verra
jamais apparaître ces AC.
Le fait que la protéine ai été prise par voie
orale active le phénomène de tolérance, et ce
pour toujours!
- On prend les LT de la 2ème souris (celle qui est devenue tolérante à l'ovalbumine), on les donne à
une 3ème souris qui n'a jms rencontré l'ovalbumine, puis on injecte de l'ovalbumine à cette souris.
→ Pas d'AC anti-ovalbumine. La souris 2 a transféré sa tolérance à la souris 3 (les LT transférés
agissent comme des régulateurs).
III.INTESTIN ET INFLAMMATION:
A. Intestin normal; inflammation contrôlée:
1) Rappel histologique:
- De la bouche jusqu'au bas de
l'oesophage → épithélium malpighien,
donc pluristratiphié, avec peu d'échanges
(car, justement, il y a plusieurs couches).
- Zone de transition au niveau du cardia
(la muqueuse chage carrément de
couleur; de rosée, elle passe à orangée)
pour donner un épithélium glandulaire;
donc une seule couche de cellules
épithéliales. Cela jusqu'à l'anus.
- Dans canal anal, nouvelle zone de
transition; épithélium glandulaire →
épithélium malpighien.
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Du coup, quand les cancers du tubes digestifs sont sur un épithélium:
– malpighien, on appelle ça des carcinomes épidermoïdes,
– glandulaire, on parle d'adénocarcinome (adéno veut dire glande).
2) Inflammation contrôlée:
La couche de cellules épithéliales est capable d'absorption/secrétion. C'est une zone d'échange, donc
une zone de faiblesse; les bactéries pourraient passer facilement...
□ Mais on a tout un tas de structures qui protègent (= ligne de défense épithéliale):
1. les cellules épithéliales sont rattachées les unes aux autres par des jonctions serrées,
2. à la surface de ces cellules épithéliales → production de mucus (qui repousse les bactéries
pour qu'elles ne soient pas en contact direct avec l'épithélium),
3. ces cellules épithéliales produisent une espèce d'antibiotique; la défensine,
4. les cellules de la muqueuse produisent des IgA qui vont être secrétées dans l'intestin pour y
neutraliser les AG que l'on n'veut pas absorber.
□ Puis, dans la paroi on a le système immunitaire qui contient des LT (et des LT intra-épithéliaux, càd
entre les cellules épithéliales), des LB, des plasmocytes, des Ig, des macrophages, des cellules
dendritiques, des fibroblastes... bref, un tas de types cellulaires avec des fonctions un peu différentes,
mais qui sont presque toutes impliquées dans la réponse immunitaire.
→ L'intestin est l'organe où il y a le plus d'inflammation (mais celle-ci est contrôlée).
□ Enfin, on a l'endothélium (vaisseaux). Et au cours d'une inflammation, on a un refoulement des
cellules (PNN...) qui circulent dans le sang (grace à l'expression, par les cellules endothéliales, de
molécules d'adhésion qui vont pouvoir recruter les cellules circulantes).
B. Inflammation intestinale:
L'inflammation à lieu quand il y a un agent
pathogène. Normalement, une fois que cet agent
pathogène a été éliminé, tout retourne à un niveau
normal.
Il existe des situations où:
– ça ne retourne pas à un niveau normal,
– l'agent pathogène persiste, et l'inflammation
continue...
►Modèles animaux d'inflammation non contrôlée:
- dans les années 90, on a commencé à trafiquer des
gène de souris: IL-10 et IL-2,
- les souris ayant ces gènes trafiqués développent des
maladies inflammatoires du côlon,
- maintenant, on connaît ≈ 200 gènes qui, quand ils
sont trafiqués, font apparaître une inflammation dans
l'intestin. Ces gènes peuvent toucher le SI (IL-10 et
IL-2) ou l'architecture de la barrière épithéliale (ex:
on empèche les cellules de bien se joindre les unes
aux autres, par mutation de la N-Cadhérine).
- en ciblant des gènes assez différents les uns des
autres, on obtient des maladies un peu similaires.
- si on élève ces souris ''trafiquées'' dans une cage
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strérile, elles ne développeront pas d'inflammation. → les bactéries intestinales ont donc un rôle clef
dans les inflammations intestinales non contrôlées.
IV.EXEMPLES DE MICRO-ORGANISMES PATHOGENES CHEZ
L'HOMME:
A. Infections intestinales:
►Bactéries: il faut les connaître quand on est médecin, car une certaine bactérie affecte l'intestin à un
certain endroit et donne tel type de symptômes car l'agression est de tel type. Et bien sur, différentes
bactéries affectent les mêmes zones de l'intestin et donnent des symptômes similaires.
ex: certaines bactéries agressent la paroi du côlon ou de la fin de l'intestin grêle, elles vont induire des
lésions (inflammation, ulcération) ça va saigner et faire mal, donner de la fièvre, des diarrhées...
C'est le tableau d'une colite infectieuse/invasive et là, on connait la liste de bactéries:
–
–
–
–
salmonelles,
shigelles,
campylobacter,
yersinia.
►Virus: on y pense quand on a une gastro-entérite avec une diarrhée profuse, pas de sang, peu de
douleur et de fièvre.
–
–
–
rotavirus,
adénovirus,
calicivirus.
►Parasites: assez peu de parasites pathogènes en France.
- Mais certains parasites, qui ne sont pas très pathogènes, peuvent le devenir quand il y a une
diminution du système immunitaire (ex: au cours du SIDA, le cryptosporidie donne des diarrhées
profuses).
- L'amibe, qui est surtout trouvé dans les zones tropicales, donc très peu probable d'avoir une
amibiase en France si on ne voyage pas (donc tjs demander au patient si il a fait un voyage!)
- Giardia...
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B. Un germe pathogène pour l'estomac:
Helicobacter pylori:
– Agent responsable des ulcères gastriques et duodénaux,
– Impliquédans la carcinogénèse.
(le prof a dit qu'on y reviendrait plus tard, mais n'en a plus reparlé ensuite...)
V. MALADIES DU GRÊLE ET/OU DU CÔLON:
A. Maladies aiguës:
● Infectieuses:
- les plus fréquentes +++,
- germes responsabls: salmonelles, shigelles, campylobacter, yersinia, E.Coli enteropathogène,
clostridium difficile.
- Nous sommes assez porteurs de clostridium difficile qui est:
– une bactérie théoriquement non pathogène.
– anaérobie, Gram +,
– l'action conjuguée de ses 2 toxines (A et B) entraine des lésions intestinale, sous l'effet
d'antibiotiques, par rupture de l'effet barrière (l'antibiothérapie fait baisser les bactéries qui
nous protègent et fait émerger des bactéries qui n'étaient pas pathogènes à l'état basal mais qui le
deviennent à l'occasion de la prise d'antibiotiques.
Quand on donne des antibiotiques à qlq'1, il y a assez souvent des troubles digestifs qui
durent longtemps [douleurs abdominales, fièvre, diarrhée importante, généralement non sanglante,
et des pseudo-membranes jaunâtres à l'endoscopie (photo) → c'est une colite pseudo
membraneuse] mais rarement à clostridium difficile),
–
–
présentation clinique: diarrhée, +/- douleurs, +/- fièvre.
on fait le diagnostic en recherchant (dans les selles) la toxine (A ou B)
produite par cette bactérie.
● Inflammatoires (beaucoup plus rares).
● Ischémiques (par défaut de vascularisation de l'intestin)
B. Maladies chroniques:
● Inflammatoires/dysimmunitaires:
► Maladie coeliaque:
–
–
problème de tolérance vis-à-vis d'un AG alimentaire: le gluten (présent dans blé, avoine et orge),
maladie probablement apparue quand l'Homme s'est mis à cultiver (10.000 ans).
► MICI (Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales):
–
liées à une activation excessive du système immunitaire en rapport avec la flore intestinale →
rupture de tolérance du SI,
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–
–
–
–
maladies pas rares (1 personne/1000),
touchent les adolescent et adultes jeunes,
ne tuent pas mais altération de la qualité de vie.
2 grandes maladies:
Rectocolite hémorragique:
- atteint toujours le rectum et remonte plus ou moins haut sur le côlon (atteinte
continue, homogène),
- inflammation limitée au rectum et au côlon (pas d'atteinte de l'intestin grêle ou
de l'anus...),
- maladie superficielle quand on regarde au microscope (muqueuse fragile qui
pleure le sang, avec ulcération),
- émission de sang,
- contrairement à une infection, les symptômes persistent (sont fréquents).
✗
Maladie de Crohn:
- maladie + hétérogène (atteinte discontinue, segmentaire),
- peut atteindre le rectum et le côlon mais aussi les autres
segments du tube digestif. Mais quand qlq'1 à la maladie, les
régions du tube digestif atteintes changent assez peu au
cours de la vie,
- touche souvent la fin de l'intestin grêle, ou le côlon (càd les
endroits où il y a le + de bactéries),
- lésions transmurales, fissures, fistules, sténoses,
granulomes: 30-60%.
✗
→ Les symptômes que vont donner ces 2 maladies vont dépendre de l'endroit où il y a l'inflammation:
– si inflammation dans le rectum → n'arrive pas à garder les selles, donc va très souvent au toilettes,
–
–
avec faux besoins, émission de sang, de glaire...
si inflammation étendue → diarrhée, car l'intestin secrète beaucoup,
sur l'intestin grêle, le processus inflammatoire fait que le qualibre se retrécie, donne des diarrhées
des douleurs abdominales, voir des phénomènes occlusifs (la diminution de qualibre empêche les
aliments de passer).
● Néoplasiques (côlon): se développent à partir des cellules épithéliales (adénocarcinome).
● Infectieuses (immunodépression):
VI. MODULATION DE LA FLORE:
A. Environnement:
- Le but est de traiter les maladies inflammatoires intestinales en modulant la flore intestinale.
- Aujourd'hui les médicaments qui marchent agissent sur l'immunité, on n'arrive pas à bien améliorer
l'état de santé des malades en agissant sur la flore → la modulation de la flore est plus théorique que
réelle.
B. Antibiotiques:
Permettent un peu de guérir ces maladies là, mais pas longtemps...(?)
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C. Probiotiques:
□ Définition: micro-organisme vivants qui, lorsqu'ils sont administrés en quantités adéquates,
produisent un effet bénéfique pour la santé de l'hôte (on administre des bactéries bonnes pour la
santé).
→ l'idée est de donner des bactéries dans les aliments (c'est ce que fait Danone avec Actimel), mais
on n'a pas la preuve de l'efficacité de cette mesure (pourrait diminuer la durée des infections)...
Bref, aujourd'hui on n'arrive pas à changer la réponse immunitaire intestinale excessive en modulant la
flore intestinale.
On a du mal à imaginer qu'en apportant une seule bactérie on puisse changer une flore composée de
1014 bactéries, mais on garde des espoirs dans ce sens...
□ Bactéries ou levures vivantes:
– transitent dans le tube digestif sans le coloniser (ne sont que de passage),
– effets directs dans la lumière (apport d'enzymes digestives),
– modulation du système immunitaire muqueux,
– influence sur la flore intestinale endogène.
D. Prébiotiques:
□ Définition: ingrédients alimentaires non digestibles qui stimulent de manière sélective, au niveau
du côlon, la multiplication d'un nombre limité de groupes bactérien susceptibles d'améliorer la
physiologie de l'hôte.
ex: fructanes (FOS)...
Les prébiotiques sont des aliments pouvant stimuler l'alimentation (et l'émergence) de bactéries qui
sont bonnes pour la santé et ainsi augmenter l'effet barrière contre des bactéries qui sont plutôt
pathogènes ou pro-inflammatoires...
CONCLUSION:
Flore intestinale:
stable, propre à chaque individu,
fonction métaboliques,
effet protecteur:
barrière (occupe la place et empèche donc les bactéries pathogènes de coloniser le tube
digestif),
maturation du système immunitaire.
✗



Système immunitaire intestinal:
défense contre les pathogènes,
tolérance (= contrôle de la réponse immunitaire):
orale (AG alimentaire),
vis-à-vis de la flore présente dans le tube digestif.
✗


→ Les déreglements de ces mécanismes entrainent nombres de maladies intestinales.
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...Cette année, me suis dit ''une dédicace marrante ou rien!'' et en
retombant sur celle qu'avais faite l'année dernière, me suis dit...bah, que
rien c'était pas si mal finalement!!
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