Note d`initiation de couverture
publicité
OSE Pharma FRANCE SANTE 08/07/2015 L'immunothérapie contre le cancer OSE Pharma, le fruit de 13 ans de recherche et 160 M$ d’investissement Créée en 2012 par Dominique Costantini (ex-CEO de BioAlliance) et Emile Loria, OSE Pharma détient la propriété de Memopi, une technologie d’immunothérapie spécifique anticancéreuse initialement développée, à partir de 2001, par Emile Loria au sein d’Epimmune (Nasdaq - US). En 2009, Takeda, principale firme pharmaceutique japonaise, a racheté Epimmune puis a cédé l’intégralité des droits de propriété intellectuelle de Memopi à OPI, une société détenue par E. Loria et aujourd’hui filiale suisse d’OSE Pharma. Ainsi, si la création ex-nihilo d’OSE Pharma est relativement récente, les principaux actifs de cette société sont le fruit de nombreuses années de développement et d’expertise au sein d’Epimmune (160 M$ ont déjà été investis dans la technologie Memopi). L’immunothérapie : éduquer le système immunitaire Depuis quelques années, l’immunothérapie constitue un axe nouveau et important dans la recherche en oncologie. L’idée sous-jacente est de stimuler les défenses immunitaires des patients pour lutter plus efficacement contre les cancers. Alors que l’immunothérapie « passive » (ITP) représente un marché déjà bien développé, l’immunothérapie « active » (ITA) commence depuis peu à attirer l’attention des grands laboratoires et sociétés biotechnologiques (en témoigne l’accélération du nombre de deals dans ce domaine). Alors que l’ITP repose sur l’utilisation d’anticorps qui vont reconnaître spécifiquement des cellules cibles et induire leur destruction, l’ITA se base sur la stimulation du système immunitaire pour initier ou restaurer une défense contre des cellules tumorales ou des agents infectieux. Peu de médicaments d’ITA sont aujourd’hui approuvés par les agences réglementaires mais l’efficacité clinique remarquable des premiers médicaments commercialisés (Yervoy, Opdivo…) permet d’envisager un énorme potentiel pour ces alternatives thérapeutiques. Tedopi : un premier développement prometteur qui va entrer en phase III OSE Pharma développe des vaccins thérapeutiques multi-épitopes qui permettent d’améliorer significativement la réponse immunitaire (ITA). Les résultats de phase II, évaluant l’efficacité de Tedopi (le produit le plus avancé) chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) exprimant un récepteur particulier (HLAA2+) et à un stade avancé (IIIb et IV), ont été singuliers : une survie médiane de 17,3 mois versus 12 mois pour le placebo. Plus frappant, le taux de survie à 4 ans des patients traités est de 25% dans un cancer pour lequel, à ce stade avancé la survie à 5 ans ne dépasse guère les 1%. La prochaine étape du développement de Tedopi est le lancement d’une étude clinique de phase III (Europe et US) au S2-2015 afin de confirmer son profil d’efficacité et de tolérance. OSE Pharma a déjà reçu les avis favorables des agences américaine (FDA) et européenne (EMA) sur le protocole de cet essai clinique. Par ailleurs, Tedopi a obtenu le statut de médicament orphelin aux Etats-Unis ce qui devrait permettre une accélération de son développement clinique. Le potentiel de ce vaccin est conséquent : les besoins thérapeutiques demeurent insatisfaits alors que le NSCLC constitue la principale cause de mortalité des cancers (1,4 million de morts par an dans le monde). Succès de l’introduction en bourse – Valorisation de 113 M€ L’augmentation de capital qui a eu lieu lors de l’introduction en bourse d’OSE Pharma fin mars 2015 a connu un large succès. Cette opération a permis de lever plus de 21 M€. En intégrant la trésorerie nette, notre valorisation d’OSE Pharma ressort à 113 M€. Celle-ci est basée sur un calcul de la rNPV de Tedopi (Europe, US) dans le traitement du NSCLC (HLA-A2+). Principales hypothèses : signature d’une licence fin 2019, deal value de 120 M€ (upfront, milestones), royalties de 20%. Nous n’intégrons pas le développement en Asie (upside potentiel de +11 M€ sur la rNPV) considérant que des études complémentaires seront nécessaires. De même, nous ne prenons pas en compte le déploiement de la technologie Memopi à d’autres indications (cancer de l’ovaire, sein…). Analyste(s) Arsène Guekam +33 1 45 96 78 76 [email protected] Produit par CM-CIC Securities Cette recommandation d'investissement a été élaborée par CM-CIC Securities. CM-CIC Securities est une entreprise d’investissement agréée par l'Autorité de Contrôle Prudentiel et de Résolution (ACPR). La présente note est une mise à jour, à la demande de la société, de la note réalisée dans le cadre de son introduction en bourse qui s’est effectuée le 26 mars 2015. Il s'agit d'une communication à caractère promotionnel, en vertu de l'article 313-25 du Règlement Général de l'AMF, et non d'une analyse financière élaborée conformément aux dispositions règlementaires visant à promouvoir l'indépendance des analyses financières. OSE Pharma Page Blanche 2 OSE Pharma Sommaire Une technologie éprouvée d’immunothérapie ciblée.............................. 5 Fruit de plus de 10 ans de Développement Le développement d’un pipeline prometteur… … basé sur un modèle d’externalisation des ressources L’immuno-oncologie : 30 ans d’innovation ............................................ 11 Le cancer : une dérégulation du système immunitaire L’immuno-oncologie : éduquer le système immunitaire Des anticorps monoclonaux aux « vaccins thérapeutiques » Un intérêt croissant de l’industrie pour l’immuno-oncologie Investir pour préparer l’avenir ................................................................. 29 Des premiers résultats très prometteurs pour Tedopi (OSE-2101) Dernière étape avant l’enregistrement de Tedopi : une ph. III internationale Vers le traitement d’autres cancers Propriété intellectuelle et savoir-faire Cash burn et trésorerie ............................................................................ 35 Valorisation ............................................................................................... 36 Calcul de la rNPV Comparables Répartition du capital Annexes ..................................................................................................... 44 Annexe 1 : Caractéristiques des antigènes tumoraux sélectionnés pour Tedopi Annexe 2 : Aperçu des antigènes généralement associés aux tumeurs Annexe 3 : Aperçu de quelques mAbs commercialisés Ose Pharma : Descente de comptes ....................................................... 47 3 OSE Pharma Page Blanche 4 OSE Pharma Une technologie éprouvée d’immunothérapie ciblée Jusqu’à très récemment, trois types de traitements étaient principalement utilisés en cancérologie : la chirurgie (retrait d’une tumeur localisée), la radiothérapie (utilisation des radiations pour détruire les cellules cancéreuses) et la chimiothérapie (usage de médicaments pour détruire les cellules cancéreuses). Depuis quelques années se dessine un nouvel axe thérapeutique : le recours à l’immunothérapie qui s’appuie directement sur les défenses naturelles pour détruire les cellules cancéreuses. Elle peut être passive (anticorps monoclonaux) ou active (administration d’un antigène). De nombreux essais cliniques sont en cours et de nombreux traitements sont déjà sur le marché (essentiellement des anticorps monoclonaux). Memopi, la technologie mise au point par Epimmune et désormais partie intégrante de OSE Pharma, permet de stimuler les défenses immunitaires spécifiquement contre une tumeur ciblée. Le premier développement Tedopi (OSE-2101), actuellement en phase III a déjà démontré des résultats très prometteurs en phase II, et a permis une survie à 4 ans pour 25% des patients traités (au stade IIIb et IV d’un cancer du poumon) contre une survie de 1% à 5 ans dans la littérature scientifique. Fruit de plus de 10 ans de Développement Memopi, technologie d’immunothérapie spécifique a été développée depuis 2001 par Emile Loria au sein de la société de biotechnologie américaine Epimmune dont il était le CEO. Le premier représentant de cette technologie est le vaccin thérapeutique OSE 2101 (Tedopi), développé chez Epimmune sous le nom de EP2101. En 2005, Epimmune a fusionné avec la biotech française IDM, avant d’être rachetée quatre ans plus tard par le groupe japonais Takeda pour 75 M$, afin de renforcer son pôle oncologie. A cette époque, le vaccin thérapeutique EP 2101 ne suscitait pas d’intérêt de développement pour Takeda. Le développement du Mepact dans le sarcome constituait à l’époque la motivation centrale du groupe Takeda, qui n’a ainsi affecté aucune ressource à EP-2101. Ainsi, le groupe japonais a accepté de céder l’intégralité des droits de propriété intellectuelle, de développement et de commercialisation de ce composé à OPI, une société suisse créée et majoritairement détenue par Emile Loria qui avait conservé des liens privilégiés avec tout un réseau d’experts dans ce domaine scientifique, notamment les anciens d’Epimmune. Situation avant et après le rapprochement juridique entre OPI et OSE Pharma Avant Après Source : OSE Pharma 5 OSE Pharma A sa création en 2012, OSE Pharma a d’abord acquis uniquement les droits européens de OSE 2101 à OPI puis en avril 2014, les deux sociétés ont fusionné afin de regrouper au sein d’une même structure l’ensemble des droits mondiaux de propriété intellectuelle. Par ailleurs, OSE Pharma dispose d’ores et déjà d’une équipe spécialisée en immunothérapie et basée à San Diego. C’est cette même équipe qui avait initialement mis au point la technologie de combinaison de peptides utilisée dans Tedopi (OSE-2101). La partie « Recherche » ayant déjà été réalisée au sein d’Epimmune (quelque 160 M$ ont déjà été investis pour le développement du premier composé), OSE Pharma se focalise désormais sur la partie « Développement » d’OSE 2101 dans le traitement du cancer du poumon. En effet, ce composé, en phase très avancée de développement devrait initier une phase III d’essai clinique au S2-2015 (recrutement du premier patient anticipé pour le début du S2-2015). Si la création ex-nihilo d’OSE Pharma est relativement jeune, les principaux actifs de cette société ont bénéficié des nombreuses années de développement et d’expertise au sein d’Epimmune. Stimuler les défenses immunitaires L’approche thérapeutique développée par OSE Pharma est une immunothérapie spécifique active ou vaccin thérapeutique, contre le cancer. Tedopi, le premier développement du groupe est un traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) mais, cette approche pourrait s’étendre à d’autres indications telles que le traitement du cancer de l’ovaire, du côlon ou du sein. L'immunothérapie spécifique a pour but de stimuler spécifiquement les défenses immunitaires du patient contre la tumeur. Le principe de base de cette immunothérapie repose sur l’identification d’épitopes (antigènes) spécifiques de la tumeur et présents à la surface des cellules cancéreuses. L’injection dans certaines conditions, de ces épitopes aux patients permet une activation spécifique du système immunitaire dirigée sur les cellules tumorales porteuses de l'antigène. La réponse immunitaire Médiée par les lymphocytes B Médiée par les lymphocytes T Source : CM-CIC Securities, Copstead & Banasik, 2000, RICE University Un antigène est formé d’une mosaïque d’épitopes. Les épitopes sont des parties de protéines présentes à la surface des cellules de l'organisme dans le but d'être reconnues par le système immunitaire. L'épitope, ou déterminant antigénique, correspond à la partie spécifique de l'antigène qui est reconnue par l’anticorps. Le premier développement d’OSE Pharma, Tedopi (OSE-2101) est composé de 10 épitopes ciblant les 5 principaux antigènes exprimés dans des tumeurs variées, et en particulier le cancer du poumon non à petites cellules, un cancer dont les besoins thérapeutiques demeurent insatisfaits. 6 OSE Pharma Le développement d’un pipeline prometteur… Le portefeuille d’OSE Pharma comporte un produit (OSE 2101) mais utilisable dans plusieurs indications thérapeutiques potentielles. Tedopi (OSE-2101) est actuellement en phase III dans le cancer du poumon, après des résultats de phase II prometteurs, avec un taux de survie de 25% à 4 ans chez des patients atteints d’un cancer du poumon en phase avancée, et en phase II dans le traitement d’autres cancers (côlon, ovaires et sein). Le pipeline d’OSE Pharma Source : OSE Pharma Le plus important développement d’OSE Pharma et celui qui va cristalliser toutes les attentions pour les années à venir, est OSE 2101 dans le traitement du cancer du poumon. OSE 2101 : un traitement original du cancer du poumon Le cancer du poumon est le cancer le plus létal (mortel) avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 1% en raison du stade généralement avancé auquel il est diagnostiqué (stade III ou IV) et des faibles alternatives thérapeutiques disponibles. Les résultats de phase II de Tedopi (OSE-2101) montrent des résultats très significatifs avec un taux de survie à 4 ans de 25% chez des patients atteints d’un cancer du poumon en phase avancée (stade IIIb ou IV). Des besoins thérapeutiques importants Le cancer du poumon ou carcinome bronchique est la principale cause de mortalité des cancers dans le monde. Aux Etats-Unis et dans l’UE, il est le 2ème cancer le plus fréquent chez l’homme et 3ème chez la femme. En effet, 1,6 million de nouveaux cas dans le monde sont diagnostiqués chaque année et 1,4 million de personnes en meurent. Ainsi, le cancer du poumon fait plus de décès que ceux du côlon, du sein et de la prostate réunis. Par ailleurs, le cancer du poumon est souvent diagnostiqué à un stade avancé (près de 80% des nouveaux diagnostics sont réalisés chez des patients de stades III ou IV), de telle sorte que le taux de survie à 5 ans est inférieur à 1% pour les patients diagnostiqués atteints de ce cancer. Les différents stades d’évolution du cancer du poumon Stades Evolution Stade I Cancer très localisé, qui n'a pas envahi les ganglions lymphatiques Stade II Cancer étendu aux ganglions lymphatiques de voisinage Extension à des organes voisins de sa localisation initiale. Le stade IIIb concerne l’invasion des ganglions lymphatiques localisés du côté opposé à la tumeur primaire Extension à un organe de localisation éloignée (métastase) Stade III Stade IV Source : CM-CIC Securities Le cancer du poumon est principalement causé par le tabagisme ou l'exposition à la fumée secondaire, mais il peut avoir d'autres causes. Sur le plan biologique, le cancer résulte de la survenue d'un dysfonctionnement au niveau de certaines cellules de l'organisme. Celles-ci se 7 OSE Pharma mettent à se multiplier de manière anarchique et à proliférer, d'abord localement, puis dans le tissu avoisinant, et enfin à distance où elles forment des métastases. D’après l’aspect des cellules à l’examen microscopique, on distingue deux types de cancer du poumon : - Les cancers non à petites cellules (« non-small cell lung cancer » ou NSCLC). Ce type de cancer du poumon se détecte et se traite mieux que le cancer à petites cellules. Il se développe également plus lentement. 85 à 88% des cancers du poumon sont de ce type. - Les cancers à petites cellules (« small cell lung cancer » ou SCLC). Il s’agit de la forme la plus dangereuse de cancer de poumon : le temps de multiplication des cellules cancéreuses est généralement très court. Au moment du diagnostic, ils ont souvent déjà formé des métastases. Ce type de cancer représente 12 à 15% des cancers du poumon. Les traitements actuels du cancer du poumon reposent sur des thérapies à base de taxane ou de carboplatine ainsi que quelques médicaments de chimiothérapie classique (agent alkylant type Gemcitabine). Quelques médicaments basés sur des anticorps monoclonaux (Avastin, Tarceva, Gemzar…) sont aussi utilisés mais avec une efficacité qui demeure encore limitée. Tedopi (OSE-2101) : des résultats de phase II encourageants sur une sous-population bien identifiée Le produit développé par OSE Pharma, Tedopi (OSE-2101), cible les patients ayant un cancer de type NSCLC et qui expriment le récepteur HLA-A2. Sachant que 85% des cancers du poumon sont de type « non à petites cellules » et que 45% des cancers du poumon non à petites cellules présentent le récepteur HLA-A2, la population cible de Tedopi représente une sous-population correspondant à près de 40% des patients atteints d’un cancer du poumon. La segmentation des patients ayant un cancer du poumon Source : CM-CIC Securities Tedopi (OSE-2101) est composé de 10 épitopes ciblant les 5 principaux antigènes exprimés dans des tumeurs variées1 dont le cancer du poumon non à petites cellules. Au cours du développement de ce projet chez Epimmune, plusieurs milliers d’épitopes ont été testés, évalués et seuls les plus immunogènes ont été sélectionnés puis optimisés afin d’accroître leur affinité aux récepteurs HLA-A2. L’induction de la réponse immunitaire est liée à leur force de liaison avec HLA. Les épitopes sélectionnés sont une combinaison d’épitopes naturels ou d’analogues modifiés augmentant la liaison aux récepteurs du HLA-A2. La composition de Tedopi contient : 1 - 2 Epitopes naturels : HER2 et MAGE2 - 7 Epitopes optimisés : Epitopes fixed anchor (ancrage fixe) et les hétéroclites ayant pour rôle respectif de renforcer les liaisons avec HLA-A2 et le récepteur des lymphocytes T (TCR) Voir Annexe 1 8 OSE Pharma - 1 Epitope T auxiliaire (T helper). Le rôle des lymphocytes T auxiliaires est essentiel pour établir et maintenir la réponse adaptative. Ces lymphocytes T auxiliaires activés vont sécréter des cytokines (messagers) qui amplifieront la réponse immunitaire. Après l'élimination du pathogène, une partie des lymphocytes T auxiliaires constituera une population de lymphocytes T mémoire, intervenant pour mobiliser l’ensemble des cellules T dans la réponse secondaire. - Un adjuvant immunitaire. Il s’agit d’une solution minérale (adjuvant huileux de vaccin, Montanide ISA 51) dans un flacon à usage unique (5mg/ml) pour injection sous-cutanée. Un adjuvant est une substance administrée conjointement avec un antigène, qui stimule, prolonge, renforce ou module le système immunitaire, permettant de renforcer l’immunogénicité. - Le vaccin est administré à 3 semaines d’intervalle (6 injections nécessaires) et par des doses de maintenance tous les 3 mois. Les 5 antigènes tumoraux2 visés par Tedopi (OSE-2101), qui ont un mauvais pronostic dans plusieurs cancers, sont : - HER-2/neu (human epidermal growth factor receptor 2) : un antigène impliqué dans la croissance de certaines cellules cancéreuses ; - p53 : intervient dans des processus aussi divers que la division cellulaire, la différenciation ou l'apoptose ; ce gène est muté dans tous les types de cancers connus à ce jour et pratiquement un individu sur deux atteint de cancer présente une altération du gène p53 ; - CEA (antigène carcino-embryonnaire) : glycoprotéine impliquée dans l’adhésion cellulaire, marqueur tumoral ; - MAGE-2 (melanoma-associated antigen 2) : exprimé dans de nombreuses tumeurs de plusieurs types, comme le mélanome, le cancer de la tête et du cou, le cancer du poumon et le cancer du sein ; - MAGE-3 (melanoma-associated antigen 3) : comme MAGE-2, cet antigène est exprimé dans de nombreuses tumeurs de plusieurs types, excepté dans les cancers du rein, les leucémies et les lymphomes. Ces 5 antigènes possèdent une fréquence élevée dans de nombreux cancers, dont le NSCLC. L’utilisation d’un « vaccin thérapeutique » multi-épitopes permet d’améliorer significativement la réponse immunitaire. La composition de Tedopi induit une réponse T cytotoxique synergique contre les 5 antigènes tumoraux. Ces épitopes deviennent ainsi capables de générer des cellules cytotoxiques pour attaquer les cellules cancéreuses de patients HLA-A2 positifs. Les résultats de phase II, évaluant l’efficacité de Tedopi chez des patients atteints de NSCLC à un stade avancé (IIIb et IV) et exprimant HLA-A2 ont montré une survie médiane de 17,3 mois versus 12 mois pour le placebo, une stabilisation de la maladie et un taux de survie à 4 ans de 25% des patients. Ces résultats déjà remarquables auraient pu être encore plus probants. En effet, le groupe contrôlé était composé uniquement de patients HLA-A2 négatif et il est clairement établi dans la littérature scientifique que les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules qui expriment le récepteur HLA-A2 affichent un moins bon pronostic en termes de survie que les patients HLA-A2 négatif (Nagata, 2009). Cette différence de pronostic entre les deux sous-groupes de patients (HLA-A2) est intéressante pour le design de l’étude clinique de phase III où l’ensemble des patients recrutés exprimera le récepteur HLA-A2. La prochaine étape du développement de Tedopi est le lancement d’une étude phase III multicentrique, en Europe et aux Etats-Unis, sur plus de 500 patients afin de confirmer son profil de tolérance (S2-2015). 2 Voir Annexe 2 pour le détail des antigènes tumoraux 9 OSE Pharma En juin dernier, OSE Pharma a reçu les avis favorables des agences américaine (FDA) et européenne (EMA) sur le protocole de cet essai de phase III. En outre, sur la base de ces résultats de phase II, Tedopi a obtenu le statut de médicament orphelin aux Etats-Unis (Orphan drug status) ce qui devrait permettre une accélération de son développement clinique. … basé sur un modèle d’externalisation des ressources OSE Pharma a récupéré dans de bonnes conditions financières les actifs liés à l’exploitation de Tedopi (faible royalties à reverser ultérieurement à Takeda, inférieure à 5% selon nos estimations). Si la société ne dispose aujourd’hui que de peu de salariés elle a mis en place une stratégie de développement légère en privilégiant le recours à des consultants/experts métiers qui travaillent ensemble depuis de nombreuses années. A la direction de l’entreprise Emile Loria (Chairman) et Dominique Costantini (Directrice Générale), deux professionnels réputés et compétents de l’industrie pharmaceutique et des biotechnologies où ils ont tous deux acquis une solide expérience de ces industries. En effet, ils ont respectivement créé, dirigé et introduit en bourse avec succès deux sociétés : la société américaine Epimmune (Nasdaq) et BioAlliance Pharma en France (Euronext). Par ailleurs, le Conseil d’Administration comprend 9 membres dont 6 membres indépendants dont le Pr Gérard Tobelem (Hématologue), actuel président exécutif de l’Etablissement Français du Sang (EFS), Jean Theron, ancien président de Hoeschst Marion Roussel ou encore JeanPatrick Demonsang, ancien Chairman du fonds VC Seventure (Natixis). L’externalisation des ressources confère à OSE Pharma une plus grande souplesse dans la gestion quotidienne de l’entreprise. OSE Pharma s’est entouré des meilleurs spécialistes mondiaux dans le domaine de l’immunothérapie spécifique et de la réalisation des essais cliniques pour mener à bien la dernière étape du développement de Tedopi (phase III). En outre, les intérêts de ses consultants/experts sont parfaitement alignés avec ceux de OSE Pharma puisqu’une très large majorité d’entre eux sont également actionnaires à titre individuel de OSE Pharma. Si l’entreprise ne compte que 2 salariés actuellement, à moyen terme, OSE Pharma prévoit d’engager une dizaine de personnes afin de mener à bien ses programmes et gérer les contractants cliniques et fabrication BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication). 10 OSE Pharma L’immuno-oncologie : 30 ans d’innovation L’immuno-oncologie est une approche qui active le système immunitaire du patient afin de combattre le cancer. Cette approche n’est pas nouvelle en soi, mais ce sont les moyens de stimulation du système immunitaire qui sont de plus en plus innovants. Déjà en 1890, William Colay, un chirurgien new-yorkais utilisait des toxines bactériennes pour traiter des patients atteints de sarcomes. Les progrès de la science ont permis l’identification de certaines cibles présentes à la surface des cellules tumorales. La synthèse d’anticorps (monoclonaux) ciblant préférentiellement ces cibles et capables de recruter des lymphocytes tueurs pour éliminer ces cellules tumorales a permis les premières avancées significatives dans le traitement ciblé des cancers. C’est l’immunothérapie passive. Les anticorps thérapeutiques qui combinent efficacité et spécificité sont devenus un des principaux piliers de l’industrie pharmaceutique en termes de volume et de contribution à la croissance du marché. Aujourd’hui, les nouvelles stratégies thérapeutiques d'immunothérapie anti-tumorale visent à stimuler l’activité du système immunitaire d’un patient soit de façon générale (stimulation globale de la prolifération des cellules immunitaires), soit spécifiquement en ciblant une tumeur et en rendant les cellules tumorales plus immunogènes. C’est l’immunothérapie active. Immunothérapie active et immunothérapie passive sont les deux versants des stratégies mises en œuvre dans les immunothérapies. Alors que la première se base sur la stimulation du système immunitaire pour initier ou restaurer une défense contre des cellules tumorales ou des agents infectieux, la seconde repose sur l’utilisation d’anticorps qui vont reconnaître spécifiquement des cellules cibles et induire leur destruction. L’immuno-oncologie : 30 ans d’innovation Source : Innate Pharma L’immunothérapie anti-tumorale a pris une place de plus en plus importante dans le traitement des cancers aux côtés du trépied thérapeutique classique que constituent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Le cancer : une dérégulation du système immunitaire Le système immunitaire est composé de cellules et protéines qui agissent pour protéger l’organisme contre les micro-organismes infectieux, ainsi que les cellules cancéreuses. Le système immunitaire reconnaît les cellules tumorales comme des éléments étrangers et 11 OSE Pharma déclenche une réponse complexe impliquant un ensemble de cellules (dont les lymphocytes et les cellules dendritiques) et de protéines spécialisées (anticorps, cytokines, etc.). L’action coordonnée de ces différents éléments doit parvenir à la destruction des cellules malades. Deux niveaux de défense caractérisent cette réponse, le premier est non spécifique, c’est l’immunité innée, le second, l’immunité acquise, est lui spécifique. Cette spécificité résulte d’un processus d’activation, au cours duquel certains des lymphocytes apprennent à reconnaître des antigènes tumoraux. Le fonctionnement du système immunitaire Source : CM-CIC Securities, La ligue contre le cancer Antigènes tumoraux : protéines et fragments de protéines spécifiques de la tumeur. Ils trahissent sa présence. Leur reconnaissance par le système immunitaire induit une réponse spécifiquement dirigée contre les cellules tumorales. Cellules dendritiques : ce sont des cellules « sentinelles » qui ont la capacité de présenter les antigènes tumoraux aux lymphocytes T pour les activer. Elles sécrètent également des substances, les cytokines, qui stimulent globalement la réponse immunitaire. Les cellules dendritiques jouent un rôle particulier dans l’activation de l’immunité acquise. Cytokines : des molécules qui jouent le rôle de messagers permettant la communication entre cellules. Ce sont les principaux régulateurs de la réponse immunitaire. Lymphocytes T : ces cellules assurent la réponse cellulaire spécifique. On distingue d’une part, les lymphocytes T8, activés en lymphocytes cytotoxiques qui vont directement attaquer les cellules tumorales et, d’autre part, les cellules T4 qui assurent principalement des fonctions de stimulation/régulation de la réponse immunitaire. Initialement naïves, ces cellules sont éduquées par les cellules dendritiques qui leur apprennent à reconnaître spécifiquement les antigènes tumoraux. Anticorps : ce sont des protéines produites par des cellules, les plasmocytes, issues de l’activation des lymphocytes B. Les anticorps sont spécifiquement dirigés contre les antigènes tumoraux. Ils se fixent sur ces derniers pour former un complexe immun. L’existence de ce complexe déclenche plusieurs mécanismes de défense, dont le recrutement de cellules dites immunocompétentes comme les macrophages ou les cellules NK. Lymphocytes NK : ces cellules de l’immunité innée peuvent reconnaître et tuer les cellules tumorales sans avoir été activées. Leur mécanisme de reconnaissance est non spécifique des antigènes tumoraux. Macrophages : variété de globules blancs chargés d’absorber et de détruire les corps étrangers (phagocytose). 12 OSE Pharma La présentation des antigènes tumoraux fait intervenir le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) ou HLA (Human Leucocyte Antigen). Chaque individu possède, à la surface des cellules, une série de protéines appelées antigènes d'histocompatibilité (antigènes HLA). Ces antigènes permettent au système immunitaire de différencier ce qui lui appartient, de ce qui lui est étranger. Le système de défense immunitaire est parfois défaillant. Une tumeur peut en effet déclencher des mécanismes de freinage de façon à empêcher une réponse immunitaire. Par ailleurs, certaines tumeurs ne sont parfois pas reconnues par le système immunitaire, et ne sont donc pas attaquées. Le freinage de la réponse immunitaire se fait en trois étapes (concept des 3E : Elimination, Equilibre, Echappement). Tout d’abord, au début de la phase de développement des cellules tumorales, ces dernières, immunogènes, sont reconnues par les cellules du système immunitaire qui sont capables d’enclencher une réponse anti-tumorale : c’est la phase d’Elimination. Dans le cas où l’élimination des cellules cancéreuses n’est pas totale, ces cellules vont rester dans l’organisme sous contrôle du système immunitaire. On parle alors d’Equilibre. Le maintien de cet équilibre grâce à des traitements d’immunothérapie permettrait de transformer le cancer en pathologie chronique (arrêt de l’évolution des cellules cancéreuses). En l’absence de traitement, cet équilibre ne dure pas : sous l’effet de mutations, les cellules cancéreuses peuvent échapper au système immunitaire et proliférer de manière incontrôlée. Il s’agit de la phase d’Echappement. Le freinage de la réponse immunitaire dans un cancer Source : Dendreon L’immunothérapie tire parti de nos défenses immunitaires en les stimulants pour qu’elles soient plus efficaces, on parle d’immunothérapie active, ou alors en utilisant directement certains « acteurs » du système immunitaire, c’est l’immunothérapie passive. L’immuno-oncologie : éduquer le système immunitaire Notre système immunitaire possède des « armes » (des cellules particulières) qui peuvent détruire les cellules tumorales. Malheureusement, ces armes ne fonctionnent pas toujours assez bien pour contrer la formation d'une tumeur, soit parce que des défenses immunitaires sont affaiblies, soit parce que la tumeur est suffisamment « furtive » pour ne pas être détectée par le système de surveillance de l’organisme. Le principe de l'immuno-oncologie est d'améliorer le fonctionnement du système immunitaire en agissant sur l’un ou l’autre de ces deux aspects. Ainsi, l’immunothérapie vise à mobiliser les défenses immunitaires du patient afin de lutter contre un cancer. L’immunothérapie recouvre plusieurs aspects. Elle peut être non spécifique (c’est-à-dire qui vise à stimuler le système immunitaire dans son ensemble) ou spécifique (qui vise à stimuler les défenses immunitaires contre une tumeur particulière). 13 OSE Pharma En immunothérapie spécifique, on distingue également l’immunothérapie active (administrer un antigène pour enclencher une réponse immunitaire) et l’immunothérapie passive (administrer des anticorps monoclonaux ou transférer des lymphocytes T). D’une façon générale, l’immunothérapie, plus ciblée que les traitements classiques utilisés en oncologie, s’impose comme une thérapie efficace avec un profil d’effets indésirables acceptable. Aujourd’hui, l’immunothérapie active spécifique (mode d’action de Tedopi, premier composé de OSE Pharma) ou non spécifique constitue un axe de développement majeur dans le traitement des cancers. Les différents types d’immunothérapie dans le traitement des cancers Anticorps monoclonaux (mAbs) CAR-T Vaccins thérapeutiques Immunomodulateur Cytokines Checkpoint inhibitors CAR-T : lymphocytes T ingénierés avec des Récepteurs Antigéniques Chimériques Source : Leem, CM-CIC Securities Actuellement, les traitements d’immunothérapie sont surtout représentés par les anticorps monoclonaux (mAbs) qui font partie de l’immunothérapie passive. Mais de plus en plus de recherches s’orientent vers l’immunothérapie active qui vise à restaurer la virulence des cellules immunitaires vis-à-vis des cellules cancéreuses. OSE Pharma mais aussi d’autres laboratoires pharmaceutiques ou sociétés de biotechnologie sont impliqués dans la recherche de ces nouvelles alternatives thérapeutiques qui ont le potentiel pour être transformationnelles dans le traitement du cancer avec une applicabilité à plusieurs types de tumeurs. Des anticorps monoclonaux aux « vaccins thérapeutiques » Si l’immunothérapie anti-tumorale a révolutionné le traitement des cancers, cette notion revêt des réalités et des mécanismes d’action bien différents. Immunothérapie passive L'immunothérapie anti-tumorale passive consiste à administrer une source d'anticorps spécifiques ou des immunomodulateurs. - Les anticorps monoclonaux Les anticorps monoclonaux (mAbs) sont des anticorps particuliers (des protéines) reconnaissant tous le même épitope (partie de l’antigène reconnu par l’anticorps) car issus d’une même lignée de plasmocytes (globules blancs). L’idée est d’apporter au malade des anticorps dirigés contre les cellules cancéreuses. Les anticorps monoclonaux ont pour but de détecter les antigènes tumoraux, situés à la surface des cellules cancéreuses, afin de déclencher une réponse immunitaire. 14 OSE Pharma Les anticorps monoclonaux sont conçus pour être spécifiques : ils reconnaissent un type unique d’antigène. Depuis quelques années, cette classe thérapeutique connaît un engouement sans précédent en raison de leur grande spécificité applicable à de nombreux types de cancers. Il existe deux grandes familles d’anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement des cancers : les mAbs nus, qui sont des anticorps qui agissent par eux-mêmes. Ces anticorps se fixent à des antigènes spécifiques situés sur les cellules tumorales, afin de bloquer leur croissance. Il n'y a pas de cytotoxique, de médicament ou de matières radioactives attachés à ce type d’anticorps monoclonaux. les mAbs conjugués ou anticorps-médicament ou ADC (Antibody drug conjugate), qui sont des anticorps monoclonaux auxquels peuvent être fixées des substances radioactives, des agents chimiothérapeutiques ou des cytotoxines. Mécanisme d’action général des anticorps monoclonaux Source : Dendreon, CM-CIC Securities Les anticorps monoclonaux (mAbs) qui sont des anticorps produits artificiellement à partir de clones de cellules contre un antigène spécifique. Il existe plusieurs types d’anticorps monoclonaux, classifiés selon leur nature : les anticorps murins, chimériques (constitués de domaines variables murins et de domaines constants humains), humanisés (toutes les séquences d’acides aminés provenant de la souris sont remplacées par des séquences humaines) et humains. Plus l’anticorps est d’origine murine, plus il est immunogène donc capable de provoquer une réponse immunitaire (effets indésirables). Nature des anticorps monoclonaux Source : CM-CIC Securities Les mAbs nus, ainsi que les mAbs conjugués, sont aujourd’hui largement utilisés dans une grande variété de cancers3. De nombreux anticorps monoclonaux sont actuellement approuvés par les agences réglementaires (EMA et FDA) : Rituxan de la société suisse Roche (6,3 MMCHF de ventes en 2013) a été le premier anticorps monoclonal à être commercialisé, en 1997. Depuis, de nombreux autres représentants de cette classe thérapeutique ont été approuvés et c’est aujourd’hui la plus importante classe thérapeutique utilisée dans le traitement des cancers. 3 Voir Annexe 3 15 OSE Pharma - Les cytokines Les cytokines (les "messagers" du système immunitaire) sont des glycoprotéines qui aident le système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules tumorales. Les cytokines sont des représentants de l’immunothérapie non spécifique. Mécanisme d’action des IL-2 Source : Dendreon, CM-CIC Securities Il existe plusieurs types de cytokines, et certaines sont particulièrement utilisées en oncologie. Il s’agit des interleukines 2 (IL-2), qui aident les cellules immunitaires à se développer plus rapidement (facteur de croissance des lymphocytes T), ainsi que des interférons alpha (IFN-α), qui ont pour caractéristique d’inhiber la prolifération tumorale et d’induire la différenciation des cellules tumorales. Exemple de cytokines utilisées en cancérologie Noms Laboratoires Indications Proleukin Novartis puis Prometheus Roféron-A Roche IL-2 analogue Adénocarcinome rénal métastatique Interféron α Cancer des reins, leucémies, sarcome… Lancement 2006 1986 Source : Laboratoires, CM-CIC Securities Si les cytokines ont été largement utilisées dans les années 80 pour traiter certains cancers, aujourd’hui cette option thérapeutique en oncologie est moins choisie en raison de leur moindre spécificité et d’effets indésirables importants (neutropénie, myalgie...). Immunothérapie active L'immunothérapie anti-tumorale active consiste à stimuler ou à moduler une réponse immunitaire spécifique. Aujourd’hui cette famille de traitements représente une part conséquente des efforts de R&D et concentre toutes les attentions de l’industrie pharmaceutique. Ainsi, lors de la dernière conférence de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) qui s’est tenue en juin 2014 à Chicago, une partie significative des publications exposait les avancées en Recherche de cette famille thérapeutique prometteuse. - Le blocage des checkpoints immunologiques Le système immunitaire joue un rôle double face au cancer : d’une part, il cherche à détruire les cellules tumorales et, d’autre part, il façonne l’immunogénicité de la tumeur. Une cellule cancérigène peut échapper au système immunitaire, notamment en inhibant l’activation des lymphocytes T. Sur la base de ce constat, de nouvelles immunothérapies anticancéreuses ont été développées pour cibler des modulateurs de l’activation lymphocytaire : ce sont les checkpoints immunologiques. 16 OSE Pharma Les développements les plus prometteurs et les plus étudiés concernent actuellement les inhibiteurs des récepteurs PD-1 et CTLA-4. Mécanisme d’action des checkpoints immunologiques APC : cellule présentatrice d’antigène Source : Dendreon, CM-CIC Securities Le principe de ce type d’immunothérapie active repose sur la sollicitation des lymphocytes T. Les cellules T expriment à leur surface de multiples récepteurs régulateurs. Il peut s’agir de récepteurs activateurs ou de récepteurs inhibiteurs. Les récepteurs activateurs peuvent être stimulés à l’aide d’anticorps agonistes tandis que les récepteurs inhibiteurs peuvent être bloqués à l’aide d’anticorps antagonistes. En inhibant ou activant ces récepteurs, il est possible de maximiser l’activité des cellules T pour déclencher une réponse anti-tumorale. Maximiser la réponse immunitaire en inhibant ou activant différents récepteurs Source : Leem, CM-CIC Securities A la suite de résultats cliniques très impressionnants, Yervoy (ipilimumab) de BMS (anti-CTLA4) a été le premier inhibiteur de checkpoint immunologique à être approuvé en mars 2011 dans le traitement du mélanome avancé. Il est actuellement évalué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules ainsi que dans le cancer de la prostate. Le blocage de CTLA-4, récepteur de surface des lymphocytes T, entraîne une activation immunitaire et une prolifération lymphocytaire T pouvant aboutir à une réponse anti-tumorale. Cette activation immunitaire peut aussi s’accompagner de réactions auto-immunes pouvant toucher différents organes (foie, peau, tube digestif…). Toutefois, après plusieurs années de traitement, 20% des patients étaient encore en vie alors que des manifestations tumorales persistantes ont été mises en évidence. 17 OSE Pharma Ce constat confirme l’idée selon laquelle l’immunothérapie active est un moyen de transformer le cancer, une pathologie mortelle, en une maladie chronique. Au regard de son efficacité, Yervoy (960 M$ de ventes en 2013) s’est rapidement imposé comme le traitement de référence du mélanome. D’autres immunomodulateurs (anti PD-1 et anti PD-L1) sont actuellement en phase d’essais cliniques avec des résultats prometteurs dans plusieurs indications (NSCLC, mélanome…). La molécule PD-1 (“programmed death” ou “mort programmée”) et son ligand PDL-1 ont pour caractéristique de freiner la réponse immunitaire. Ainsi, les immunomodulateurs PD1/PDL-1 ont pour objectif de bloquer ce type de molécules pour permettre au système immunitaire d’enclencher une réponse immunitaire. Quelques inhibiteurs de PD-1/PD-L1 actuellement en développement Noms Laboratoires Indications Stade de développement Nivolumab BMS/Ono Pharmaceuticals Mélanome, cancer du poumon, cancer des reins… Phase III (US) Approbation Japon 07/14 Pembrolizumab Merck Mélanome Phase III MEDI4736 AstraZeneca Cancer du poumon Phase III MPDL3280A (RG7446) Roche Cancer du poumon métastatique (2nde ligne) Cancer avancé des reins Tumeurs solides (BRAF mutation +) Phase III Phase II Phase I Source : CM-CIC Securities Le blocage des checkpoints immunologiques constitue actuellement un grand pan de recherche prometteur, comme en témoigne le potentiel de ventes de certains de ces représentants déjà commercialisés, ou en phase avancée de développement : Yervoy (ipilimumab) de BMS devrait générer des ventes de plus de 1,5 MM$ (peak sales) alors que les estimations pour Nivolumab se situent actuellement à plus de 6 MM$ (consensus). - Les « vaccins thérapeutiques » Les vaccins thérapeutiques, dont OSE 2101 (cancer du poumon non à petites cellules) est l’un des représentants en développement, constituent la classe de traitements d’immunothérapie anti-tumorale spécifique la plus prometteuse. A la différence de la vaccination préventive, la vaccination thérapeutique vise à traiter une population déjà malade. Les vaccins thérapeutiques ont pour but de stimuler les réponses immunitaires du patient contre les antigènes tumoraux. Il s’agit donc d’apprendre aux cellules immunitaires du patient à reconnaître et à détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. 18 OSE Pharma Les vaccins thérapeutiques recouvrent néanmoins des approches bien différentes. En effet, on distingue 5 grandes familles de vaccins thérapeutiques. Différents types de vaccins thérapeutiques – Positionnement des principaux acteurs Source : arcagy.org, CM-CIC Securities Différentes approches sont en cours d’évaluation clinique mais seul un médicament, Provenge de Dendreon, est aujourd’hui commercialisé. Vaccins utilisant les cellules dendritiques Les cellules dendritiques sont des cellules du système immunitaire présentatrices d'antigènes. Elles ont deux fonctions principales : le déclenchement de la réponse immunitaire adaptative (lymphocytes T et lymphocytes B) dirigée contre des antigènes du « non-soi » et le maintien de la tolérance centrale au « soi ». Dans le cadre de vaccins thérapeutiques, des cellules dendritiques sont éduquées ex vivo à reconnaître et cibler certaines cellules cancéreuses. Mécanisme d’action des vaccins à base de cellules dendritiques CTL : Lymphocyte T cytotoxique DC : cellule dendritique Source : CM-CIC Securities Des cellules souches du patient sont prélevées et mises en culture pour être différentiées en cellules dendritiques. Une fois matures, les cellules dendritiques sont mises en contact soit avec des cellules tumorales, soit avec des peptides issus d’antigènes présents dans la tumeur ciblée. 19 OSE Pharma Cette étape clé va permettre l’activation des cellules T et les rendre aptes à « attaquer » la tumeur. Après quelques jours, les cellules dendritiques « éduquées » vont alors être réinjectées et vont être en mesure d’engager une réponse immunitaire (activation in vivo des cellules T). Il s’en suit alors le processus classique de destruction tumorale (activation puis prolifération des lymphocytes T cytotoxiques et élimination de la tumeur). Les deux représentants principaux de cette technologie sont Provenge de Dendreon, déjà commercialisé dans le traitement du cancer de la prostate, et DCVax-L de Northwest Biotherapeutics en cours d’évaluation clinique (phase III) dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Provenge, commercialisé depuis 2010 aux Etats-Unis, est le seul vaccin thérapeutique approuvé par la FDA. Cette approbation est basée sur des résultats de phase III probants dans le traitement du cancer de la prostate : une augmentation significative de la survie médiane (25,8 mois vs 21,7 mois pour le traitement de référence) et du taux de survie à 3 ans dans le groupe ayant reçu le vaccin (31,7% vs 23%). Toutefois, le processus de production particulier de ce vaccin (nécessité d’avoir les patients à portée de main) constitue le principal frein au déploiement de cette thérapie. Ainsi, en l’absence d’alternatives thérapeutiques, moins de 1% des patients éligibles sont traités par ce vaccin compte tenu de ses contraintes de production. Vaccins à base de virus inactivés Cette famille de vaccins utilise un vecteur, généralement un virus, codant une protéine associée à la tumeur. L'utilisation de vecteurs augmente l'efficacité d'un vaccin en raison de leur capacité inhérente à stimuler le système immunitaire. Mécanisme d’action des vaccins à base de virus inactivés DC : cellule dendritique Source : CM-CIC Securities Dans le domaine des vaccins à base de virus inactivé, la société française Transgene est la plus avancée en termes de développement (phase IIb achevée). Transgene développe un vaccin thérapeutique, le TG4010, dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules. TG4010 utilise un virus de la vaccine recombinant (souche MVA, Modified Virus Ankara) qui exprime l'antigène MUC1 et la cytokine Interleukine-2 (IL2). Le vecteur utilisé, MVA, est une souche fortement atténuée et connue pour provoquer une forte réponse immunitaire innée et adaptative contre des antigènes. L’antigène MUC1 est lié à de nombreuses tumeurs cancéreuses (cancer du poumon, mais aussi du sein, du rein, de la prostate et colorectal). Les résultats préliminaires de la partie IIb de l’étude TIME, un essai clinique de phase IIb/III, évaluant TG4010 en combinaison avec une chimiothérapie dans le cancer du poumon n’ont pas atteint l’objectif principal de l’étude (amélioration de la survie sans progression de la maladie PFS). Toutefois, une analyse rétrospective des données a permis de mettre en évidence une réduction de plus de 25% du risque de progression ou décès chez les patients ayant reçu la combinaison 20 OSE Pharma TG4010/chimiothérapie en comparaison au groupe placebo mais uniquement sur une souspopulation de patients (les 75% de patients présentant les valeurs de TrPAL les plus basses). A la suite de ces résultats (avril 2014), Novartis, qui détenait une option de licence pour le développement et la commercialisation de ce médicament, n’a pas souhaité exercer son option de licence. Transgene discute actuellement avec les autorités réglementaires les données de l’étude TIME en vue de l’initiation d’une phase III. Vaccins à base de cellules tumorales Il s’agit d’utiliser des cellules entières de tumeur, inactives, pour induire une réponse immunitaire forte. Des cellules tumorales sont prélevées, puis irradiées et génétiquement modifiées, avant d’être réinjectées. Les cellules tumorales réinjectées sont désormais inactives, et elles ne peuvent plus proliférer. Toutefois, elles présentent toujours certains antigènes à leur surface, ce qui va induire une réaction immunitaire. Mécanisme d’action des vaccins à base de cellules tumorales CTL : Lymphocyte T cytotoxique Source : CM-CIC Securities Ces vaccins peuvent être fabriqués à partir de cellules tumorales prélevées chez le patient (on parle alors de vaccin autologue) ou bien à partir de cellules tumorales d’un ensemble de patients présentant la même pathologie (vaccin allogénique). Les sociétés les plus en avance dans ce domaine sont Aduro Biotech, Vaccentis ou encore NewLink Genetics. Vaccins à base de cellules tumorales en développement Noms Laboratoires Hyperacute NewLink Genetics GVAX Pancreas Aduro Biotech OncoVax* Vaccinogen Reniale* Vaccentis Indications Stade de développement Cancer du pancréas Cancer du poumon (avancé) Cancer du pancréas Cancer du côlon (stade 2) Cancer du côlon (stade 3) Phase III Phase II Phase II Phase IIIa Phase I Cancer du rein (traitement adjuvant) Phase III * vaccin allogénique Source : CM-CIC Securities 21 OSE Pharma Vaccins à ADN D’une façon générale, l’efficacité des vaccins anti-tumoraux s’amenuise avec le temps, le système immunitaire finissant par revenir à son état habituel d'activité (phénomène d’échappement). Dès lors, certaines recherches visent à utiliser des vaccins contenant l’ADN codant directement pour les antigènes tumoraux de façon à maintenir la réaction immunitaire plus longtemps. Mécanisme d’action des vaccins à ADN DC : cellule dendritique Source : CM-CIC Securities Il est possible d’utiliser de petits fragments d’ADN comportant l’information génétique d’un ou de plusieurs antigènes tumoraux pour la réalisation du vaccin. Une fois l’injection réalisée, les cellules du patient intègrent l’ADN qui va alors exprimer le ou les antigènes spécifiques des cellules cancéreuses. La réaction immunitaire classique va alors s’enclencher : activation puis prolifération des lymphocytes T cytotoxiques et élimination de la tumeur présentant les antigènes spécifiques. L'efficacité du vaccin à ADN peut être augmentée par l'addition de certaines séquences pathogènes adjacentes à la séquence de l'antigène ou par l'utilisation de systèmes de délivrance modernes tels que les nanoparticules. Toutefois, ces recherches sur les vaccins à ADN sont encore à un stade précoce et elles sont surtout effectuées au travers de la recherche académique (Universités, Centres de Recherche publics…). Quelques vaccins ADN actuellement en développement Noms Laboratoires Indications Stade de développement rhPSA Mammaglobin-A DNA vaccine Human gp100 Uppsala University Washington University School of Medicine Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Vaximm Cancer de la prostate Cancer du sein Phase I/II Phase I Mélanome Phase I Cancer du pancréas Phase I VXM01 Source : CM-CIC Securities 22 OSE Pharma Vaccins peptidiques Les vaccins peptidiques reposent sur l’identification d’antigènes spécifiques de tumeurs ou associés aux tumeurs pour inciter le système immunitaire à cibler les cellules tumorales présentant ces antigènes. Les peptides sélectionnés peuvent être issus du patient ou bien fabriqués artificiellement. Ces vaccins peuvent associer un ou plusieurs antigènes spécifiques de tumeur, sous forme d’antigènes entiers ou d’épitopes (fragments d’antigènes). Les peptides, associés à un adjuvant, sont ensuite réinjectés de façon à induire une réponse immunitaire spécifique. C’est dans cette catégorie de vaccins thérapeutiques qu’on retrouve OSE 2101 actuellement en développement pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules. L’approche d’OSE Pharma consiste en l’injection de 10 épitopes spécifiques de 5 antigènes tumoraux présents dans de nombreux cancers (en particulier le cancer du poumon), de façon à induire une réponse immunitaire spécifique. Mécanisme d’action des vaccins peptidiques CTL : Lymphocyte T cytotoxique Source : CM-CIC Securities Au-delà d’OSE Pharma, d’autres acteurs sont présents sur ce segment des vaccins peptidiques, dont les sociétés Immatics, Immunovaccine ou encore Vaxon Biotech. L’approche d’Immatics, une société de biotechnologie allemande qui vient de lever 22 M€ lors d’une série D en juillet 2014, semble proche de celle utilisée par OSE Pharma. La technologie d’Immatics repose sur l’injection d’une combinaison de peptides associés aux tumeurs (TUMAPs), pour induire une réponse immunitaire spécifique tournée vers les antigènes sélectionnés. Les TUMAPs sont identifiés à l’aide de la plateforme technologique XPresident d’Immatics. 23 OSE Pharma La technologie d’Immatics Vaccination. Les peptides issus de certains antigènes associés aux tumeurs sont dissous dans de l’eau et injectés en sous-cutané avec un adjuvant (par exemple GM-CSF). Priming. Les peptides injectés vont se lier aux cellules dendritiques, qui ont la capacité de présenter les antigènes aux lymphocytes T pour les activer en lymphocytes cytotoxiques. Prolifération. L’activation des cellules T cytotoxiques s’accompagne d’une prolifération de ces dernières. Elimination. Les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques vont reconnaître les cellules tumorales et être en mesure de les éliminer. Source : Immatics Le produit le plus avancé, IMA901, est en phase III de développement dans le traitement du cancer du rein. Comme pour Tedopi, le vaccin IMA901 s’accompagne d’une activation des cellules T cytotoxiques spécifiques (associée à chaque antigène sélectionné). Il s’en suit alors la destruction des cellules tumorales exprimant ces peptides. Les premières données de phase II montrent une amélioration significative de la survie globale (Nature Medicine, 2012). Des résultats intermédiaires de la phase III actuellement en cours sont attendus pour fin 2014 et les résultats finaux devraient être dévoilés courant 2015. Le pipeline d’Immatics inclut également d’autres vaccins visant des indications diverses, tels que le traitement du cancer colorectal (phase II), des gliomes (phase I), mais aussi le cancer gastrique, le NSCLC et le cancer de la prostate. Le développement de ces 3 dernières indications se fait conjointement avec Roche (leader mondial de l’oncologie), suite à un accord de collaboration établi en novembre 2013. Vaxon Biotech se positionne également sur le segment des vaccins peptidiques, selon une approche un peu différente d’OSE Pharma ou Immatics. En effet, les vaccins peptidiques (mono-antigène et multi-antigènes) développés par Vaxon Biotech sont constitués de peptides cryptiques optimisés, et non de peptides dominants. Les peptides, parties d’antigènes, peuvent en effet être des peptides dominants (ceux-ci présentent une grande affinité de liaison aux récepteurs HLA de classe I) ou cryptiques (qui, à l’inverse, possèdent une faible affinité de liaison aux récepteurs HLA de classe I et sont donc invisibles pour le système immunitaire). La particularité de Vaxon Biotech repose sur l’utilisation de peptides cryptiques issus d’antigènes associés aux tumeurs, qui sont optimisés afin d’accroître leur affinité aux récepteurs HLA, et ainsi favoriser la réponse immunitaire. Vaxon Biotech dispose à la fois de vaccins mono et multi-antigènes dans son pipeline. Le vaccin au stade le plus avancé, VX-001, se compose de deux peptides issus de l’antigène TERT (le peptide cryptique TERT572 natif ainsi que son variant optimisé) et cible les patients HLA-A2+. VX-001 est entré en phase IIb en août 2012 (résultats de l’essai attendus au T4-2016), après une phase I/II qui avait permis de valider la tolérance et l’immunogénicité du vaccin. D’autres 24 OSE Pharma vaccins multi-antigènes, actuellement à des stades moins avancés de développement, sont également à l’étude par Vaxon Biotech. Enfin, Immunovaccine est également présent sur le segment des vaccins peptidiques multiantigènes. Cette société dispose dans son pipeline de deux candidats-vaccins. Le premier, DPX-0907, est constitué de 7 antigènes associés aux tumeurs (tumor associated antigens – TAAs) ainsi que d’un adjuvant. Il vise le traitement du cancer du sein, de l’ovaire et de la prostate. Un essai clinique de phase I a été mené dans le cancer de l’ovaire et du sein ; un essai de phase II dans le cancer de l’ovaire est prévu pour 2015. Le second, DPX-Survivac, associe cinq fragments de l’antigène Survivin, un TAA notamment impliqué dans la croissance des cellules cancéreuses et surexprimé dans de nombreuses cellules tumorales (ovaire, sein, mélanome, glioblastome,…), ainsi qu’un adjuvant. Des essais de phase II dans le cancer de l’ovaire et le glioblastome vont être lancés, après des résultats de phase I dans le cancer de l’ovaire qui avaient permis de valider l’immunogénicité du vaccin. Il semblerait que l’injection de plusieurs antigènes simultanément offre de meilleurs résultats (stratégie d’OSE Pharma, d’Immatics, de Vaxon Biotech et d’Immunovaccine). GSK avait tenté de développer un vaccin antigénique dirigé spécifiquement et uniquement contre l’antigène MAGE-A3. En avril 2014, le groupe a stoppé son essai clinique de phase III qui évaluait ce vaccin dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (étude MAGRIT). Les raisons de cet arrêt sont liées à la non-atteinte des critères d’évaluations primaires (pas d’amélioration du temps sans progression de la maladie). GSK poursuit néanmoins le développement de son vaccin anti-MAGE-A3, seul et en association avec d’autres anti-cancéreux, dans d’autres indications, dont le traitement du mélanome (phase II) et le cancer de la vessie (phase II). Si le rationnel scientifique qui consiste à n’utiliser qu’un seul antigène pour stimuler spécifiquement le système immunitaire semble moins porteur, certaines sociétés de biotechnologies continuent d’explorer cette voie. C’est le cas d’Oncothyreon, une société américaine qui possède le vaccin Tecemotide (L-BLP25) développé en partenariat avec Merck-Serono. Ce vaccin, en phase avancée de développement, est en cours d’évaluation clinique (phase III) dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade III. Tecemotide (Stimuvax) contient un petit fragment de la protéine MUC1 (la même qui est ciblée par TG4010 de Transgene) qui est présente à la surface des cellules tumorales lors d’un cancer du poumon non à petites cellules, des reins ou de l’ovaire. Ce vaccin contient aussi un adjuvant afin de stimuler la réponse immunitaire. Les résultats de START (cancer du poumon), la première phase III (n=1,239) n’ont pas atteint le critère d’évaluation principal (amélioration de la survie globale). Cependant, les résultats d’une analyse rétrospective sur une sous-population (CRT patients : patients stabilisés après avoir reçu une chimiothérapie et une radiothérapie en même temps) ont montré des résultats encourageants (survie médiane de 30,8 mois chez ces atteints vs 20,7 mois pour le placebo). Une nouvelle étude de phase III (START 2) est en cours afin de confirmer ces premières données. Après les résultats décevants de Stimuvax, de MAGE et d’autres produits comme le vaccin cubain ciblant EGF (facteur de croissance épidermique) et induisant des anticorps, OSE Pharma a dû expliquer aux agences réglementaires, dans le cadre de la validation du design de son essai de phase III, la différentiation de Tedopi par rapport à ces approches thérapeutiques. OSE Pharma a dû montrer, en particulier à l’agence européenne du médicament (EMA), que la technologie multi-épitopes était très différente de l'approche vaccinale visant un seul antigène tumoral. En effet, les produits agissant sur un antigène ont été classés par l'agence dans le groupe des ASCI (Antigen Specific Cancer Immunotherapy). Ces composés qui ne visent qu’un seul antigène tumoral induisent des réponses certes spécifiques, mais ils obtiennent essentiellement une réponse anticorps ou mixte (Stimuvax, réponse T limitée à 20%). Par ailleurs, ils ont souvent besoin d'un seuil d'expression de l'antigène pour être efficace. OSE Pharma a expliqué à l'EMA, qui a validé cette approche, que la technologie multi-épitopes sélectionnés sur HLA-A2 (puis modifiés sur A2 et le TCR – Récepteur des cellules T) permettait une réponse immunitaire qui était d'emblée une réponse T spécifique contre les 5 antigènes visés. Par conséquent, Tedopi ne peut pas être considéré comme un simple antigène tumoral. 25 OSE Pharma Quelques vaccins peptidiques actuellement en développement (1) (2) Noms Laboratoires Indications Stade de développement OSE 2101 (2) (4) OSE Pharma NSCLC (poumon) Cancer de l’ovaire, du côlon, du sein Phase III Phase II Prophage (1) (3) Agenus Gliome Mélanome Phase II Phase I IMA901 (2) (4) IMA910 (2) (4) IMA950 (2) (4) Immatics Cancer des reins Cancer colorectal Gliome Phase III Phase II Phase I Stimuvax (1) (4) (licencié à Merck-Serono) ONT-10 (1) (4) Oncothyreon NSCLC (poumon) Phase III Tumeurs solides Phase I BioVaxID (1) (3) (développé en partenariat avec l’Institut National du Cancer-NCI) Biovest International Lymphome non-Hodgkinien, lymphome des cellules du manteau Phase III NeuVax (1) (4) Galena Biopharma Cancer du sein Phase III Vx-001 (1) (4) Vx-006 (2) (4) Vaxon Biotech NSCLC Plusieurs types de cancer Phase IIb Phase I/II DPX-0907 (2) (4) DPX-Survivac (1) (4) Immunovaccine Cancer du sein, de l’ovaire, de la prostate Multi-cancer Phase II Phase II mono-antigène multi-antigènes (3) (4) à partir de cellules du patient à partir de cellules obtenues artificiellement Source : CM-CIC Securities Un intérêt croissant de l’industrie pour l’immuno-oncologie D’une façon générale, l’immunothérapie représente un axe de développement prometteur dans le traitement des cancers. Face à un segment de l’immunothérapie passive plus « mature », les laboratoires pharmaceutiques et sociétés biotechnologiques investissent massivement le segment de l’immunothérapie active avec déjà certains succès scientifiques (résultats cliniques parfois impressionnants) et commerciaux (Yervoy, Provenge…). Par ailleurs, de nombreux accords de collaboration ont été signés dans ce domaine avec une accélération depuis le début de l’année 2014 (plus de 10 accords ont été signés). Ces partenariats, principalement signés entre grands laboratoires pharmaceutiques et sociétés biotechnologiques, permettent d’accompagner le développement de nouveaux produits immunothérapie. Un environnement concurrentiel déjà dense L’intérêt pour l’immunothérapie comme traitement des cancers ne se dément pas, à en voir les nombreuses études publiées sur ce sujet chaque année. En juin dernier, le 50ème congrès de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology), le plus important congrès international de cancérologie, a confirmé que l’immunothérapie représentait bien une nouvelle alternative thérapeutique crédible dans le traitement de multiples cancers. De fait, un nombre croissant d’acteurs entre chaque année sur le marché de l’immunothérapie, chacun cherchant à révolutionner à leur façon le traitement des cancers. 26 OSE Pharma Face aux géants de la pharmacie (Roche, GlaxoSmithKline, Merck et Novartis), présents depuis déjà de nombreuses années sur le segment de l’immunothérapie passive (anticorps monoclonaux et cytokines), de plus en plus d’autres laboratoires pharmaceutiques ou sociétés de biotechnologie commencent peu à peu à se différencier et à s’imposer sur le segment de l’immunothérapie active. C’est notamment le cas d’OSE Pharma positionné sur le segment de l’immunothérapie active spécifique ou vaccin thérapeutique. A ce jour, il n’existe qu’un seul vaccin thérapeutique commercialisé (Provenge, Dendreon), mais le nombre important d’essais cliniques actuellement menés dans ce domaine montre bien l’engouement actuel pour ce type d’immunothérapie, qui pourrait révolutionner plus encore le traitement de nombreux cancers. Les immunothérapies actives non-spécifiques, telles que les inhibiteurs de checkpoints, représentent également un segment très prometteur, caractérisé par de nombreux essais cliniques en cours. Yervoy de BMS a été le premier inhibiteur de checkpoint (anti CTLA-4) approuvé par la FDA en 2011 dans le traitement du mélanome. L’approbation récente (juillet 2014) d’un autre inhibiteur de checkpoint (anti PD-1) au Japon (Opdivo d’Ono Pharmaceuticals/BMS), toujours dans le traitement du mélanome, ne peut que conforter l’idée selon laquelle l’immunothérapie active représente un segment d’avenir et d’intérêt dans le traitement des cancers. Positionnement d’OSE Pharma sur le marché de l’immunothérapie Source : CM-CIC Securities De nombreuses transactions dans le domaine Les nombreuses opérations de rapprochement et collaboration opérées ces derniers temps vont également dans le sens d’un intérêt croissant porté par les laboratoires pharmaceutiques pour l’immunothérapie anti-cancéreuse. Ainsi, on compte un nombre important d’accords de collaboration entre géants pharmaceutiques et sociétés biotechnologiques dans le développement de nouveaux produits d’immunothérapie. Roche, leader mondial des traitements du cancer, a noué un accord de collaboration avec Immatics en 2013. Cet accord couvre le développement de nouveaux vaccins multipeptides dans le traitement de plusieurs cancers (gastrique, prostate et poumon). Si le premier développement IMA942, dans le traitement du cancer gastrique, va rentrer en phase I, les deux 27 OSE Pharma autres vaccins couverts par cet accord sont encore en phase précoce de développement (préclinique). Selon les termes de l’accord, Immatics a reçu un paiement initial de 17 M€. Des paiements d’étapes à hauteur de 1 MM€ ainsi que des royalties sur les ventes potentielles de ces produits pourraient également être versés par Roche. Plus récemment et dans un domaine connexe, Pfizer a signé, en juin 2014, un accord de collaboration avec Cellectis en vue du développement de produits immunothérapeutiques spécifiques, les CAR-T (cellules T exprimant un récepteur antigénique chimérique). Cellectis recevra un paiement initial de 80 M$ ainsi que des fonds pour couvrir les coûts de R&D liés aux cibles choisies par Pfizer. Par ailleurs, Cellectis sera éligible à des paiements d’étapes pouvant atteindre jusqu’à 185 M$ par produit. En outre, l’accord prévoit une entrée de Pfizer au capital de Cellectis à hauteur de 10%. Pfizer avait, par ailleurs, signé un accord de collaboration avec MD Anderson, en janvier 2014, pour le développement de nouvelles immunothérapies dans le traitement des cancers. En juillet 2011, Innate Pharma avait licencié le Lirilumab à Bristol-Myers Squibb. Ce produit singulier est un anticorps monoclonal anti-KIR qui vise à faciliter l’activation des cellules NK en bloquant leurs récepteurs inhibiteurs. A cette occasion, Innate Pharma avait perçu un paiement de 35 M$ à la signature de l’accord, et pourrait percevoir jusqu’à 430 M$ comme versements d’étapes au cours du développement ainsi que des redevances sur les ventes futures. Lirilumab est actuellement en phase II dans la leucémie aigüe myéloïde et en phase I dans d’autres indications (tumeurs solides). Il est notamment intéressant de voir que les accords de collaboration couvrent l’ensemble des approches d’immunothérapie active (vaccin thérapeutique pour Roche-Immatics, CAR-T pour Pfizer/Cellectis, inhibiteur de checkpoint pour BMS/Innate), ce qui confirme l’engouement pour toutes les approches d’immunothérapie. Certains accords récemment signés ont été très significatifs par les montants mis en jeu. Le tableau ci-dessous souligne la nette accélération du rythme depuis le début de l’année. Tous les laboratoires pharmaceutiques sont actifs sur ce domaine : Genentech (Roche), GSK, Pfizer ou encore AstraZeneca. Aperçu de quelques accords/partenariats signés récemment dans le domaine de l’immunothérapie Company Partner Details Indications Dates BMS 5 Prime Therapeutic Drug discovery and development ($41m up+ equity invest ; $9.5m research funding; $300m milestones) targets 2 immune-checkpoint pathways Multiple cancers 3/17/14 Novartis CoStim Acquisition, adding late-stage discovery immuno programs to Novartis pipeline Multiple cancers 2/17/14 Pierre Fabre Aurigene (India) Licensing deal for AUNP-12, a peptide-based PD-1 inhibitor Multiple cancers 2/13/14 Merck Ablynx (Belgium) Discovery and development of immune checkpoint–targeting nanobodies, including bi-& trispecific molecules Multiple cancers 2/3/14 Merck Pfizer Collaboration on ph.1/2 of PD-1 Inhibitor MK-3475 + tyrosine Renal cell carcinoma, kinase inhibitor Inlyta (axitinib); and MK-3475 + PF-05082566, multiple cancers a 4-1BB agonist 2/5/14 Merck Incyte (Delaware) Collaboration on ph.1/2 of MK-3475 + INCB24360, an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor Recurrent NSCLC + other advanced cancers 2/5/14 Merck Amgen Collaboration on ph.1/2 studies of MK-3475 + talimogene laherparepvec, an oncolytic virus Previously untreated advanced melanoma 2/5/14 Pfizer MD Anderson Collaboration on development of new immuno combinations Multiple cancers 1/6/14 AstraZeneca Immunocore Research collaboration & licensing agreement on Imm Tacs, high-affinity monoclonal T-cell receptors fused to anti-CD3 single-chain variable Ab fragment Multiple cancers 1/8/14 J&J MD Anderson Collaboration on development of new immuno combinations Multiple cancers 1/21/14 AstraZeneca Amplimmune Acquisition ($225m up+$275m milestones) + preclinical PD-1 inhibitor AMP-514,+ preclinical molecules targeting B7 pathway to AstraZeneca pipeline Multiple cancers 8/26/13 Source : CM-CIC Securities 28 OSE Pharma Investir pour préparer l’avenir L’essai clinique de phase II évaluant l’efficacité de Tedopi (OSE-2101) dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules chez les patients HLA-A2+ s’est conclu par des résultats très prometteurs. Les critères d’évaluation principaux, la tolérance et l’efficacité de Tedopi ont tous deux été validés. Par ailleurs, une amélioration significative de la durée de vie chez les patients traités par Tedopi a notamment été observée (+ 5 mois). Enfin, une corrélation entre le niveau de réponse aux épitopes et l’amélioration de la durée de vie a également été mise en avant. Face à de tels résultats, la FDA et l’EMA ont récemment donné leur accord pour le lancement d’un essai clinique de phase III (n=500) qui visera à confirmer l’efficacité et le profil de tolérance de Tedopi dans le traitement du NSCLC. Par ailleurs, OSE-2101 est aussi évalué pour le traitement d’autres cancers qui répondent aux mêmes antigènes comme le cancer de l’ovaire, du côlon ou encore du sein mais actuellement à des stades de développement plus précoces. Des premiers résultats très prometteurs pour Tedopi (OSE-2101) Les résultats de phase IIb ont montré une nette amélioration de la survie des patients sur 1 an et sur 4 ans ainsi qu’une immunogénicité (réponse immunitaire) importante et corrélée au nombre d’épitopes. Un profil d’efficacité et de tolérance intéressant Un premier essai clinique de phase I, réalisé par Epimmune, dans le NSCLC de stade IIb/IIIa et le cancer du côlon de stade III avait permis de valider la tolérance et l’immunogénicité d’EP 2101 (OSE 2101). A la suite à cette première étape franchie, une étude de phase IIb, ouverte, non-randomisée, multicentrique, évaluant l’efficacité d’OSE 2101 chez des patients atteints de NSCLC à un stade avancé (IIIb et IV) a été menée. Comparé aux autres immunothérapies, les résultats obtenus par Tedopi chez les patents atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et exprimant le récepteur HLA-A2 se révèlent très compétitifs au niveau de plusieurs indicateurs clés : OS 1 an, 2 ans et 4 ans, ainsi que la médiane de survie et tolérance. Seuls les résultats concernant l’ORR (proportion de malades dont la tumeur régresse ou n’évolue pas sous traitement) peuvent sembler en première approche surprenants. En effet, seuls 3% des patients traités par Tedopi voient leur tumeur régresser. Cette mesure semble indiquer que Tedopi contrôle bien la progression de l’évolution des cellules tumorales sans pour autant réduire la tumeur à l’inverse des inhibiteurs de checkpoint (ie Yervoy). Toutefois, l’ORR est un indicateur généralement regardé par les agences réglementaires comme un critère d’évaluation secondaire, et seuls les résultats se rapportant à la survie globale demeurent importants pour obtenir une approbation. Cet essai clinique de phase IIb impliquait 135 patients et a été conduit au sein de 10 centres aux Etats-Unis. Il comportait 64 patients HLA-A2+, qui ont reçu Tedopi (21 au stade IIIb, 43 au stade IV), et 71 patients HLA-A2 négatifs (groupe contrôle), qui ont reçu le traitement de référence. Les patients ayant reçu précédemment un vaccin ou un traitement d’immunothérapie passive non spécifique (interférons ou interleukines) le mois précédent le début de l’essai étaient notamment exclus de l’essai. Chaque patient sélectionné devait, par ailleurs, avoir un score de performance ECOG4 de 0 ou 1. Aucune restriction n’a été donnée quant à la ligne de traitement ; ainsi, près de 7 patients sur 10 avaient déjà reçu plus de 2 lignes de traitement avant cet essai clinique. 4 Score de performance ECOG : échelle de performance permettant de chiffrer l’état de santé général d’un patient. Elle est sous-divisée en 5 grades : de 0 (pleinement actif) à 5 (complétement handicapé) 29 OSE Pharma Le protocole était le suivant : 6 injections toutes les 3 semaines, puis tous les 2 mois au cours de la première année et enfin tous les 3 mois pendant la deuxième année de traitement, soit un total de 13 injections. Précisons également que chaque injection contenait 0,5 mg/ml de chaque peptide. Les critères de jugement principaux étaient la survie globale (OS) et la tolérance (AES). La durée de survie sans progression de la maladie (PFS) et l’immunogénicité constituaient les critères de jugement secondaires pour cette étude. Les résultats de cet essai de phase II, publiés en 2008, ont confirmé la tolérance ainsi que la bonne efficacité de Tedopi dans le traitement du NSCLC. Tedopi a été bien toléré par les patients. Réactions et douleurs au point d’injection, fatigue et fièvre ont été les seuls effets secondaires observés. Aucun effet secondaire affectant les fonctions hématopoïétique, gastro-intestinale, oculaire et neurologique n’a été déclaré. Les résultats sont tout aussi encourageants du côté de la survie globale. Sur le graphique cidessous (courbe de Kaplan-Meier comparant la survie globale des deux populations identifiées pour l’essai clinique). La courbe verte représente les patients traités par Tedopi (OSE-2101), tandis que la bleue représente le groupe contrôle. Evolution du taux de survie - Courbe de Kaplan-Meier (OS) Source : OSE Pharma Les patients traités par Tedopi (OSE-2101) affichent une meilleure survie globale que ceux n’ayant pas reçu Tedopi. La survie médiane globale s’établit en effet à 17,3 mois (583 ± 138 jours) chez les patients traités par Tedopi, contre 12 mois (536 ± 59 jours) au sein du groupe contrôle. La tendance est la même du côté du taux de survie à 1 an, qui s’établit à 60% chez les patients traités contre 49% chez les patients du groupe contrôle. Notons par ailleurs qu’il a été établi que les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules qui exprime HLA-A2+ affichent un moins bon pronostic que les HLA-A2 négatifs (Nagata, 2009). Sur 1 an, le taux de survie est plus élevé chez les patients de stade IIIb (74%) que les stades IV (48%). En revanche, dès 3 ans, ce taux de survie se stabilise autour de 25% des patients. Les résultats obtenus par Tedopi (OSE-2101) dans le traitement du NSCLC sont donc très encourageants, sachant que selon la littérature actuelle, les thérapies actuelles pour le NSCLC de stade avancé affichent une survie globale autour de 8 mois (contre plus de 17 mois pour les patients traités par Tedopi) et un taux de survie à 1 an d’environ 33% (contre 60%). 30 OSE Pharma Evolution du taux de survie chez les patients traités Paient Group N One Year Survival Estimate (95% CI) Two Year Survival Estimate (95% CI) Three Year Survival Estimate (95% CI) All 64 56% (44-68) 39% (26-51) 27% (15-39) Stage IIIb 21 74% (54-94) 48% (25-70) 24% (2-46) Stage IV 43 48% (33-63) 35% (20-50) 28% (14-43) Source : OSE Pharma En outre, ces résultats déjà remarquables auraient pu être encore plus probants. En effet, le groupe contrôle était composé uniquement de patients HLA-A2 négatif et il est clairement établi dans la littérature scientifique que les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules qui expriment le récepteur HLA-A2 affichent un moins bon pronostic en termes de survie, que les patients HLA-A2 négatif (Nagata, 2009). Une réponse immunitaire caractérisée Tedopi (OSE-2101) est constitué de 10 épitopes naturels ou analogues modifiés, parmi lesquels 9 sont des épitopes reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques. Le dernier, synthétique, est l’épitope PADRE, reconnu par les lymphocytes T auxiliaires, et vise à amplifier et prolonger la réponse immunitaire cytotoxique. Réponse immunitaire envers 9 épitopes Source : OSE Pharma La réponse immunitaire a été étudiée sur un échantillon de 33 patients. Les 11 premiers patients ont été testés sur les 9 épitopes naturels ou analogues modifiés. Pour les 22 autres patients, seule la réponse immunitaire vis-à-vis de 5 épitopes a été testée. Les 9 épitopes se sont avérés être immunogènes chez au moins un patient de l’échantillon. 91% des patients testés ont démontré une réponse immunitaire à au mois un épitope ; 85% à deux épitopes ou plus ; 64% à trois ou plus ; 39% à quatre ou plus ; et 18% à cinq ou plus. Une corrélation entre le niveau de réponse aux épitopes et la durée de survie a également été établie. Ainsi, les patients répondant à 0 ou 1 épitope affichent une durée de survie de 406 ± 58 jours. Ceux répondant à 2 ou 3 épitopes affichent une durée de survie de 778 ± 72 jours. Mieux encore, les patients répondant à 4 à 5 épitopes présentent une survie moyenne de 875 ± 67 jours. Il apparaît ainsi qu’une réponse à un maximum d’épitopes mène à une meilleure survie globale. 31 OSE Pharma Dernière étape avant l’enregistrement de Tedopi : une ph. III internationale S’appuyant sur des résultats de phase II encourageants, OSE Pharma a reçu, en juin 2014, l’accord de la FDA et de l’EMA sur le design et la détermination des critères d’évaluation primaires et secondaires de l’essai de phase III. OSE Pharma a démarré la production des lots cliniques de son vaccin nécessaires à la réalisation de cet essai clinique. Le recrutement des premiers patients pourrait débuter au cours du second semestre de l’année 2015. Le design de cet essai clinique a par ailleurs été précisé. Comme pour l’essai de phase II, l’essai de phase III portera sur des patients atteints de NSCLC à un stade avancé (IIIb invasif et IV métastatique) et qui expriment le récepteur HLA-A2 (45% de la population atteinte de NSCLC). Cet essai clinique multicentrique sera une étude ouverte, randomisée et devrait inclure 500 patients en Europe et aux Etats-Unis. Il évaluera l’efficacité et le profil de tolérance de Tedopi par rapport aux traitements de référence utilisés en seconde ligne du traitement du cancer du poumon (docetaxel ou pemetrexed, deux agents chimiothérapeutiques). Le critère d’évaluation principal sera la survie globale (OS). Les critères d’évaluation secondaires seront la durée de survie sans progression de la maladie (PFS), la qualité de vie (QOL), le taux de réponse global (ORR) ainsi que la tolérance. La majorité des nouvelles stratégies contre le cancer du poumon non à petites cellules sont basées sur des anti-PD-1, qui utilisent des anticorps monoclonaux humains. Ces approches sont évaluées en monothérapie ou en combinaison avec d’autres traitements (chimiothérapie, inhibiteur de tyrosine kinase, immunothérapie spécifique…). Benchmark avec les autres immunothérapies en développement Agent Nivolumab (Ono Pharmaceutical /Bristol Myers Squibb) Thérapie - Combinée : + 1ère ligne platine et chimiothérapie MPDL 3280A (Roche) Pembrolizumab (Merck) Tedopi (OSE-2101) (OSE Pharma) OS : taux de survie global Stade des patients Patients ORR Tolérance Anti PD-1: mAb humains IgG4 - Monothérapie : Multiples cancers Stade ph3 Anti-PD-L1: Fragments humains mAb inhibant la liaison PD1/PDL1 Multiples cancers Stade ph2 Anti PD-1: mAb humains IgG4. Multiple cancers. Monothérapie + combinaison Stade : 4 essais en ph3 Multi-épitopes optimisés Multiples cancers Stade ph3 Patients lourdement prétraités et avancés (extension locale et métastatique) Patients lourdement prétraités et avancés Patients lourdement prétraités et avancés Patients lourdement prétraités et avancés OS 1 an: 43%, 2 ans: 24% Médiane: 10 mois n=129 17% Bonne n = 43 + Gemcitabine/cisplatin:43% + Pemexetred/cisplatin: 40% + Carboplatin/paclitaxel:31% Moyenne 1 an: 87% Médiane:16 mois 23% Bonne NS 21% Réduction de la tumeur pour 58% des PDL-1+ contre 30% des PDL-1- Bonne NS 3% Bonne 1 an: 59%, 2 ans: 49% Médiane : 17 mois n=53 n=159 n=64 ORR: proportion de malades dont la tumeur régresse ou n’évolue pas sous traitement Source : CM-CIC Securities Le nivolumab (Opdivo) est déjà enregistré au Japon dans le traitement du mélanome avec des résultats cliniques très satisfaisants. Ono Pharmaceutical et BMS développent une extension d’indication de ce médicament au traitement du cancer du poumon non à petites cellules. Les résultats présentés lors de l’ASCO 2014 sont encourageants sur le plan de l’OS, ORR et de la PFS. Si les résultats en termes de survie globale restent en deçà de ceux obtenus par Tedopi, nivolumab bénéficie déjà d’un large dossier clinique supporté par la validation par les agences réglementaires de sa première indication (traitement des mélanomes). Comparé aux autres immunothérapies, les résultats obtenus par Tedopi chez les patents atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et exprimant le récepteur HLA-A2 se révèlent très compétitifs au niveau de plusieurs indicateurs clés : OS 1 an, 2 ans et 4 ans ainsi 32 OSE Pharma que la médiane de survie et tolérance. Seul l’ORR à 3% peut paraître surprenant mais ce dernier indicateur est moins primordial pour obtenir l’agrément des autorités réglementaires. En effet, il n’existe pas de corrélation clairement établie entre l’ORR et le taux de survie. OSE Pharma évalue initialement l’efficacité et la tolérance de Tedopi chez des patients atteints de NSCLC à un stade avancé. Comme pour tout traitement anti-cancéreux, une fois l’efficacité et la tolérance démontrées dans les phases avancées, l’enjeu est de parvenir à élargir la population cible en démontrant l’efficacité du traitement dans des phases plus précoces afin d’élargir progressivement la population cible. Par ailleurs, Tedopi actuellement évalué en monothérapie dans le traitement du NSCLC, pourrait être utilisé en combinaison avec d’autres traitements d’immunothérapies spécifique et/ou non spécifique (par exemple les inhibiteurs de checkpoint) ce qui pourrait permettre d’amplifier la réponse immunitaire. Vers le traitement d’autres cancers De nombreux cancers expriment les antigènes visés par OSE-2101. Ainsi, si Tedopi se focalise actuellement sur le cancer du poumon, des perspectives de développement dans d’autres indications se dessinent. La technologie propriétaire Memopi qui associe 5 antigènes associés à certaines tumeurs chez des patients HLA-A2+ pourrait donc être utilisée pour le traitement d’autres cancers tels que le cancer de l’ovaire, du côlon et du sein. Ces extensions d’indication permettent à OSE Pharma de se constituer un portefeuille de développement conséquent. Le pipeline d’OSE Pharma Source : OSE Pharma Si le développement de la technologie Memopi recèle de nombreuses opportunités, la décision d’investiguer son efficacité à d’autres types de cancers n’a pas encore été prise en raison des moyens financiers actuellement limités d’OSE Pharma. Propriété intellectuelle et savoir-faire OSE Pharma dispose d’un portefeuille de brevets protégeant Tedopi (OSE-2101). Ces brevets portent notamment sur les combinaisons multi-épitopes et la sélection d’épitopes. A l’origine, c’est la société américaine Epimmune qui a développé cette technologie de vaccin multi-épitopes avant d’être rachetée par Takeda, intéressé à l’époque par un développement dans le traitement du sarcome (cancer du tissu conjonctif). Par l’intermédiaire de sa filiale OPI SA, OSE Pharma a acquis auprès de Takeda, l’intégralité de la propriété intellectuelle de la technologie Memopi ainsi que l’ensemble des actifs et droits sur le vaccin Tedopi (OSE-2101). Le brevet OSE-2101 (PCT application WO2004094454) protège la combinaison de 10 épitopes aux Etats-Unis, Canada, Japon, Australie et Europe. La date de validité de ce brevet s’étend jusqu’en 2024 (dépôt du brevet en 2004) avec un certificat complémentaire de protection (CCP), soit jusqu’en 2029. 33 OSE Pharma La technologie Memopi utilise une combinaison d’épitopes dont certains sont naturels et d’autres sont modifiés. Ces derniers sont protégés par des brevets. Ils constituent des barrières à l’entrée solides en raison des modifications spécifiques apportées à ces épitopes. Ces barrières sont la résultante de la sélection, de l’identification et de la modification de certains épitopes sur la base de résultats d’immunogénicité et d’affinité avec le récepteur HLA-A2 dans le cadre de l’immunothérapie. Les savoir-faire d’OSE Pharma se situent dans le procédé de fabrication des compositions multi-épitopes en respect des normes pharmaceutiques (méthode et préparation, stabilité, tests immunitaires). Afin de sécuriser ce procédé, OSE Pharma s’est attaché les services d’experts initialement présents chez Epimmune lors du développement du vaccin OSE-2101. 34 OSE Pharma Cash burn et trésorerie A ce jour, quelque 160 M$ ont déjà été investis par Epimmune pour développer et mettre au point la technologie Memopi. L’essai de phase III à venir de Tedopi dans le traitement du cancer du poumon nécessitera un investissement de l’ordre de 17 M€. Ce montant correspond au coût de réalisation d’un essai clinique de phase III multicentrique (Europe, Etats-Unis), incluant 500 patients ainsi que les frais d’enregistrement auprès des autorités réglementaires (estimés à 3 M€). Le déploiement de la technologie Memopi pour son évaluation à d’autres types de cancers nécessitera la réalisation d’une phase II pour chaque nouvelle indication dont nous estimons le coût autour de 5 M€ par indication. Au-delà de la réalisation de ces essais cliniques, la structure de coût de l’entreprise est très légère puisque OSE Pharma a choisi un modèle d’externalisation des ressources ce qui permet une très grande souplesse dans la gestion financière de l’entreprise. En juillet 2014, OSE Pharma a réalisé une augmentation de capital de 3,2 M€ sur la base d’une valorisation pré-money de 61 M€. Ce montant est suffisant pour préparer l’essai clinique de phase III (notamment la fabrication des lots), avant le lancement effectif de l’étude et le recrutement du premier patient au début du second semestre de l’année 2015. En mars 2015, l’introduction en bourse d’OSE Pharma a permis de lever 21 M€. Désormais avec une trésorerie nette plus de 21 M€, OSE Pharma a les moyens financiers pour réaliser son essai de phase III évaluant Tedopi dans le NSCLC (HLA-A2+). 35 OSE Pharma Valorisation Notre valorisation s’appuie sur le calcul de la rNPV (NPV ajustée du risque de développement) du produit au stade le plus avancé d’OSE Pharma, Tedopi comme vaccin thérapeutique dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) chez les patients en stade avancé et exprimant le récepteur HLA-A2. Le calcul de la rNPV de Tedopi en Europe et aux Etats-Unis ressort à 92 M€, soit une valorisation pour OSE Pharma, en intégrant la trésorerie disponible, de 113 M€. Cette valorisation s’appuie sur une commercialisation de Tedopi en Europe et aux Etats-Unis sur la base d’une licence exclusive conférée à une big pharma (en 2019). Nous avons modélisé une deal value de 120 M€ (upfront plus milestones) associée à des royalties de 20% sur les deux zones géographiques. Nous ne prenons pas en compte le potentiel en Asie, car des essais cliniques spécifiques seront requis pour une commercialisation sur cette zone. Ce développement en Asie constitue donc un upside additionnel en considérant qu’OSE Pharma pourrait signer avec un partenaire pour un développement spécifique en Asie. En outre, bien que la société puisse étendre la technologie Memopi à d’autres indications (cancer de l’ovaire, du sein et du côlon), nous n’avons pas intégré dans notre valorisation le potentiel de ces éventuels vaccins, qui sont à un stade de développement plus précoce (les phases II restent à mener). Calcul de la rNPV Nous avons modélisé les revenus que devrait commercialiser Tedopi en Europe et aux EtatsUnis. Ces revenus sont ajustés en fonction du risque de développement, qui dépend du stade d’avancement clinique. Des tables statistiques nous donnent la probabilité de succès d’un médicament en fonction de son stade d’avancement. Le vaccin Tedopi s’apprête à rentrer en phase III, sa probabilité de succès est donc de 66%. Evaluation de la probabilité de succès d’un médicament Développement Probabilité Développement Probabilité Entrée préclinique 5% Entrée phase IIb 45% Entrée phase I 15% Entrée phase IIb/III 55% Entrée phase I/II 20% Entrée phase III 66% Entrée phase IIa 30% Dossier déposé (filing) 83% Entrée phase II 33% Approbation 100% Source : CM-CIC Securities Les principales hypothèses sur lesquelles se base notre scénario central sont : 1) Une estimation du marché total adressé par Tedopi en Europe et aux Etats-Unis. Pour évaluer la taille du marché, nous avons choisi de prendre en compte l’incidence du cancer du poumon, c’est-à-dire le nombre de nouveaux cas par an, plutôt que la prévalence. Celleci prend en considération l’incidence ainsi que le nombre de patients précédemment diagnostiqués encore en vie un an après le diagnostic. Compte tenu d’une forte mortalité liée à un diagnostic souvent tardif du cancer du poumon (environ 70% des patients nouvellement diagnostiqués sont à un stade avancé, i.e. stade III ou IV, sachant que le taux de survie des patients atteints de NSCLC au stade IV métastatique n’est que de 1%), la prévalence est, dans les faits, relativement proche de l’incidence. Nous considérons que l’incidence du cancer du poumon aux Etats-Unis devrait augmenter à un rythme annuel de +2% (données Datamonitor). De même, nous tablons sur une croissance annuelle de l’incidence de +1,5% en Europe (données Datamonitor pour les 5 principaux pays européens, que nous appliquons par extension à l’ensemble des pays européens). 36 OSE Pharma Pour rappel, Tedopi (OSE-2101) cible les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (soit 85% des cancers du poumon) qui expriment HLA-A2+ (soit 45% de la population) et à un stade avancé (stade III ou IV). Pour cette dernière variable, nous nous sommes basés sur une proportion de 80% aux Etats-Unis (cf. Datamonitor) et de 70% en Europe (Datamonitor indique 70% pour l’Italie, un taux que nous appliquons à l’ensemble de l’Europe). 2) Un début de commercialisation en 2020 aux Etats-Unis et en Europe. En effet, la phase III initiée en 2015 devrait s’étaler sur 3 à 4 ans en incluant la compilation des données et l’analyse des résultats. Nous estimons un dépôt de dossier pour fin 2018 et l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2019 avec un début de commercialisation en 2020, aux Etats-Unis et en Europe. Sachant que le brevet qui protège Tedopi expire en 2029 (fin de la validité en 2024, plus un certificat complémentaire de protection de 5 ans, soit jusqu’en 2029), nous avons modélisé les flux de revenus uniquement jusqu’à cette échéance (2029). 3) Un taux de pénétration relativement prudent. D’une façon générale, l’adhésion aux nouvelles thérapies est plus rapide et plus importante aux Etats-Unis qu’en Europe. Nous estimons une part de marché de 15% à terme aux Etats-Unis. Nous sommes plus prudents en Europe, où nous considérons une part de marché de 10% à terme. 4) Un prix de vente du vaccin différent en fonction des marchés considérés. Le prix des médicaments est généralement beaucoup plus important aux Etats-Unis par rapport à l’Europe. Nous prenons comme hypothèse un prix de traitement de 40 000 € en Europe et de 75 000 $ aux Etats-Unis. Ces chiffres sont cohérents avec le prix actuel des traitements d’immunothérapie en particulier Yervoy de BMS commercialisé au prix de 70 000 € le traitement annuel en Europe et de 120 000 $ aux Etats-Unis. 5) Une commercialisation par des partenaires. Nous considérons que OSE Pharma se tournera vers des partenaires pour la commercialisation de Tedopi. Notre scénario central prend en compte des royalties de 20% aux Etats-Unis et en Europe et un upfront et des milestones cumulés à hauteur de 120 M€, que nous avons répartis entre l’Europe et les Etats-Unis. Nous avons par ailleurs considéré un upfront correspondant à la moitié de la deal value et perçu au moment de l’enregistrement du produit. 6) Des royalties à reverser à Takeda, que nous estimons à hauteur de 3%. Ces royalties sont calculées sur la base du total des royalties perçues par OSE Pharma. 7) Une probabilité de succès de 66%, qui reflète le risque associé au stade de développement de Tedopi : OSE Pharma devrait initier une phase III au second semestre 2015. 8) Des coûts de phase III et d’enregistrement de 17 M€ répartis sur la période d’évaluation (2015-2018), dont 6 M€ dès 2015. En effet, le démarrage d’un essai clinique nécessite davantage de frais au début, en raison du coût d’inclusion des patients dans l’étude et du coût de fabrication des lots cliniques. Ces 17 M€ intègrent également 3 M€ planifiés en 2018 et correspondant aux coûts liés à l’enregistrement du produit en vue de l’AMM. 9) Un taux d’IS de 30%. Précisons cependant que OSE Pharma devrait théoriquement bénéficier d’un déficit reportable en raison des pertes estimées jusqu’en 2018. Néanmoins, pour des raisons de simplification, nous n’avons pas intégré les effets du déficit reportable dans le calcul de notre rNPV. 10) Un taux d’actualisation de 20%, qui prend en compte le niveau de risque du vaccin en cours de développement. 37 OSE Pharma Calcul de la rNPV de Tedopi OSE 2101 - NSCLC Hypothèses 2014 2015 0% ETATS-UNIS Incidence cancer du poumon (en milliers) Croissance incidence moyenne annuelle % NSCLC % HLA-A2+ % Stade III/IV Marché total (NSCLC HLA-A2+ Stade III/IV) PDM (volume) Prix de vente CA Etats-Unis (M€) Milestones Royalties percues 2,00% 85% 45% 80% 15% $75 000 60 20% 2016 2017 2018 10% 40 000 € 60 20% 2021 2022 AMM Phase III 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 Commercialisation 227 232 236 241 246 251 256 261 266 271 277 282 288 294 300 189 85 68 68 193 87 69 69 197 89 71 71 201 90 72 72 205 92 74 74 209 94 75 75 213 96 77 77 217 98 78 78 222 100 80 80 226 102 81 81 231 104 83 83 235 106 85 85 240 108 86 86 245 110 88 88 250 112 90 90 255 115 92 92 0% 0% 0% 0% 0% 0% 2% 5% 7% 9% 11% 12% 14% 14% 14% 12% 0 0 0 0 0 100 203 503 586 739 635 0 0 0 20 41 85 101 117 673 15 135 725 0 311 15 62 423 0 0 30 0 145 148 127 322 327 332 337 342 347 353 358 363 369 374 380 386 391 397 403 274 123 86 86 0% 278 125 88 88 0% 282 127 89 89 0% 287 129 90 90 0% 291 131 92 92 0% 295 133 93 93 0% 300 135 94 94 1% 304 137 96 96 2% 309 139 97 97 4% 313 141 99 99 5% 318 143 100 100 6% 323 145 102 102 7% 328 147 103 103 9% 333 150 105 105 10% 338 152 106 106 10% 343 154 108 108 9% 0 0 0 0 0 38 77 240 285 404 367 0 0 0 8 15 39 48 57 351 15 70 398 0 136 15 27 197 0 0 30 0 80 81 73 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -6 -4 -4 100% 100% 100% -0,5 -0,5 -0,5 -7 -5 -5 -2 -1 -1 -5 -3 -3 0 0 0 0 0 0 -3 66% -0,5 -2 -6 -4 60 0 60 0 60 40 0 27 27 -1 27 18 0 56 56 -2 54 36 30 89 119 -3 117 77 0 124 124 -4 120 79 0 149 149 -4 144 95 0 174 174 -5 169 112 30 205 235 -6 229 151 0 225 225 -7 218 144 0 229 229 -7 222 146 0 200 200 -6 194 128 40 12 28 18 5 12 36 11 25 77 23 54 79 24 56 95 29 67 112 33 78 151 45 106 144 43 101 146 44 102 128 38 90 AMM Phase III 1,50% 85% 45% 70% 2020 223 EUROPE (EU28) Incidence cancer du poumon (en milliers) Croissance incidence moyenne annuelle % NSCLC % HLA-A2+ % Stade III/IV Marché total (NSCLC HLA-A2+ Stade III/IV) PDM (volume) Prix de vente CA Europe (M€) Milestones Royalties perçues 2019 Commercialisation TOTAL (ETATS-UNIS + EUROPE) Total milestones Total royalties perçues Total milestones + royalties perçues Royalties à verser à Takeda Total général Total probabilisé Coûts OSE - phase III Probabilité Autres coûts G&A "EBIT" probabilisé IS "FCF" probabilisé Parité €/$ Taux d'actualisation 3% 66% 30% 0 0 0 0 0 0 1,3 20% rNPV 92 Source : CM-CIC Securities Au final, la rNPV (NPV ajustée du risque de développement) de Tedopi ressort à 92 M€. Tableau de sensibilité en fonction du prix de vente et du WACC Taux d'actualisation T a b l e a u 10% 216 15% 133 20% 84 25% 54 30% 35 -5% 227 139 88 57 37 0% 238 146 92 60 39 +5% 249 153 97 62 41 +10% 261 S o Source : CM-CIC Securities 160 101 65 43 Prix de vente 104 -10% 38 OSE Pharma Tableau de sensibilité en fonction de la part de marché et du WACC PDM Taux d'actualisation 104 75% 10% 183 15% 112 20% 71 25% 46 30% 30 90% 216 133 84 54 35 100% 238 146 92 60 39 105% 249 153 97 62 41 110% 261 160 101 65 43 Source : CM-CIC Securities Tableau de sensibilité en fonction des royalties et du WACC Royalties Taux d'actualisation 104 75% 10% 183 15% 112 20% 71 25% 46 30% 30 90% 216 133 84 54 35 100% 238 146 92 60 39 105% 249 153 97 62 41 110% 261 160 101 65 43 Source : CM-CIC Securities Notre scénario central repose sur une commercialisation de Tedopi uniquement en Europe et aux Etats-Unis. Néanmoins, une commercialisation de Tedopi en Asie est aussi envisageable à terme, ce qui constituerait un upside additionnel que nous ne prenons pas en compte. Nous avons donc également modélisé la valorisation de Tedopi dans le cancer du poumon sur le marché asiatique. L’obtention d’une AMM en Asie (Chine et Japon) nécessite la réalisation d’études cliniques dédiées sur une population asiatique même si le médicament est déjà enregistré en Europe et/ou aux Etats-Unis. Les principales hypothèses retenues pour l’Asie sont : 1) OSE Pharma n’a pas communiqué à ce sujet mais nous pensons qu’un accord avec un partenaire asiatique sera envisageable. Il aura en charge la réalisation des études supplémentaires avant la commercialisation sur ces marchés. Compte tenu du coût de ces essais cliniques, nous considérons que le taux de royalties sera inférieur à celui obtenu en Europe et aux Etats-Unis. Nous avons modélisé des royalties de 10% et une deal value de 50 M€ dont 10% versés à la signature (estimée en 2019) et 40% versés au moment de l’enregistrement du produit (2022). Nous anticipons ainsi un début de commercialisation en 2023. 2) Une prise en compte de la Chine et du Japon, représentant à eux deux une bonne partie du marché asiatique. Nos hypothèses reposent sur un taux de croissance de l’incidence de +2,2% au Japon (Datamonitor) et de +2,5% en Chine (légèrement en dessous des estimations de Globocan sur l’évolution de l’incidence du cancer du poumon sur la période 2012-2030 en Chine). Le pourcentage de patients diagnostiqués aux stades III et IV est de 40% au Japon (Datamonitor). Nous appliquons ce taux par extension à l’ensemble de la région asiatique. 3) Une part de marché de 10% et un prix de vente de 25 000 $. Cette hypothèse prend en compte un prix de vente estimé à 20 000 $ en Chine et à un prix de vente plus élevé au Japon (60 000 $), qui se rapproche des niveaux de prix observés en Europe et aux EtatsUnis. 39 OSE Pharma Calcul de la rNPV de Tedopi en Asie OSE 2101 - NSCLC Hypothèses 2014 2015 2016 2017 2018 2019 ASIE (Chine+Japon) 2021 Phase III Incidence cancer du poumon Chine (en milliers) Croissance incidence moyenne annuelle Incidence cancer du poumon Japon (en milliers) Croissance incidence moyenne annuelle % NSCLC % HLA-A2+ % Stade III/IV Marché total (NSCLC HLA-A2+ Stade III/IV) PDM (volume) Prix de vente CA Asie (M€) Milestones Royalties perçues rNPV (Asie) 2020 2022 2023 2024 AMM 2025 2026 2027 2028 2029 Commercialisation 686 703 721 739 757 776 795 815 836 857 878 900 922 946 969 993 99 101 103 106 108 110 113 115 118 121 123 126 129 131 134 137 667 300 120 120 0% 684 308 123 123 0% 700 315 126 126 0% 718 323 129 129 0% 735 331 132 132 0% 754 339 136 136 0% 772 347 139 139 0% 791 356 142 142 0% 811 365 146 146 0% 831 374 149 149 1% 851 383 153 153 2% 872 392 157 157 3% 893 402 161 161 5% 915 412 165 165 6% 938 422 169 169 8% 961 432 173 173 9% 0 0 0 0 0 0 0 59 190 0 0 0 0 4 9 21 29 260 13 39 299 0 91 13 14 139 0 0 20 0 29 0 0 5 0 2,5% 2,20% 85% 45% 40% 10% $25 000 50 15% 45 11 Source : CM-CIC Securities Au final, nous obtenons une rNPV de 11 M€ pour Tedopi dans le traitement du cancer du poumon en Asie. Notre Base case scenario ne valorise que le potentiel de Tedopi en Europe et aux Etats-Unis dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules. Cependant des sources d’upside existent, en particulier une commercialisation en Asie (+11 M€). Nous avons aussi modélisé l’impact d’un meilleur deal avec le partenaire (amélioration des royalties de +3% en Europe et aux Etats-Unis), une part de marché plus importante en Europe et aux Etats-Unis (+10%) ou encore un prix de vente plus important (+10%). Le graphique ci-dessous fait le lien entre notre base case scenario et les différentes sources d’upside. Base case vs Best case scenario (M€) Source : CM-CIC Securities En prenant en considération ces différentes sources d’upside, la valorisation de OSE Pharma dans notre best case scenario ressort à 157 M€ (vs. 113 M€ pour notre scénario central). 40 OSE Pharma Comparables Il n’y a pas de réels comparables d’OSE Pharma étant donné que les sociétés du secteur affichent toutes des business différents. Néanmoins, il existe quelques sociétés de biotechnologie qui développent des produits d’immunothérapie active contre le cancer, en particulier des vaccins thérapeutiques. Certaines tentent, comme OSE Pharma, de développer des vaccins multi-antigènes dans le traitement du NSCLC, mais elles sont actuellement à des stades de développement bien moins avancés (cas d’Immatics, encore au stade préclinique dans le NSCLC). D’autres sociétés en sont à des stades plus avancés de développement dans le NSCLC mais avec des approches différentes (cas de Vaxon Biotech avec son vaccin mono-antigène utilisant des peptides cryptiques optimisés ou d’Oncothyreon, en phase III avec son vaccin mono-antigène). Nous n’avons pas identifié de réelles sociétés comparables à OSE Pharma. Les sociétés qui affichent le plus de similarités avec OSE Pharma sont Immatics, Vaxon Biotech et Immunovaccine. - Immatics, dont la technologie semble s’apparenter le plus à celle d’OSE Pharma, est actuellement en phase III dans le cancer du rein, en phase II dans le cancer colorectal, en phase I dans le gliome et au stade préclinique dans le traitement du NSCLC. A ce jour, la société a levé près de 150 M€ auprès d’investisseurs privés. - Vaxon Biotech, société française, mène une phase IIb dans le NSCLC, mais utilise une technologie un peu différente. En effet, Vaxon Biotech utilise des peptides cryptiques optimisés, ce qui la différencie d’OSE Pharma. Par ailleurs, son vaccin au stade le plus avancé, étudié dans le traitement du NSCLC, est un vaccin mono-antigène. La société se penche également sur le développement de vaccins multi-antigènes. - Immunovaccine mène aussi un développement de vaccin multi-antigènes, mais dans d’autres indications (sein, ovaire et prostate) et à un stade moins avancé (phase II). Cette société cotée sur le Toronto Stock Exchange (TSX-V) est valorisée 64 MCAD soit 45 M€. Nous avons également identifié quelques autres sociétés ayant des similarités avec OSE Pharma. De nombreuses sociétés cotées et impliquées dans le développement de nouveaux traitements d’immunothérapie sont actuellement valorisées entre 200 M$ et 300 M$. A titre d’information, la société américaine Oncothyreon, qui mène une phase III pour son vaccin mono-antigène Stimuvax visant à traiter le NSCLC est cotée sur le Nasdaq et capitalise 165 M$. Galena Biopharma, une autre société cotée sur le Nasdaq, mène une phase III pour son vaccin mono-antigène NeuVax dans le traitement du cancer du sein HER2+ et capitalise 282 M$. 41 OSE Pharma Quelques sociétés “comparables” Technologie Pipeline OSE Pharma (France) Société Vaccin multi-antigènes composé de 10 épitopes issus de 5 antigènes associés aux tumeurs (MAGE 2, MAGE 3, CEA, HER2/neu, p53) OSE 2101 : phase III (NSCLC HLA-A2+), phase II dans d’autres indications (côlon, ovaire, sein) 160 M$ depuis la création Valorisation/Cash levé Immatics (Allemagne) Vaccin multi-antigènes composé de 8-12 TUMAPS Vaxon Biotech (France) Vaccins mono-* et multiantigènes** (TERT, HER-2, MAGE, CEA), composé de peptides cryptiques optimisés IMA 901 : phase III (cancer du rein) IMA 910 : phase II (cancer colorectal) IMA 950 : phase I (gliome) Cancer gastrique, de la prostate : phase I (collaboration avec Roche) NSCLC : stade préclinique (collaboration avec Roche) VX-001* (TERT): phase IIb (NSCLC HLA-A2+) VX-006**: phase I/II (multi-cancer HLA-A2+) VbX-016**: stade préclinique (HLA-B7) VbX-026** : recherche (HLA-A24) 2004/2005: €14 mn Series A 2007: €40 mn Series B 2010: €54 mn Series C 2013: €34 mn Series D Non-equity funding total: €6 mn Soit un total de 148 M€ En 2010, Vaxon Biotech avait levé 16M€. Transgène (France) Vaccin à base de virus inactivé TG4010: virus de la vaccine exprimant l’antigène MUC1, phase IIb (NSCLC) Pexa-Vec : phase II (carcinome hépatocellulaire et autres tumeurs solides) 321 M€ (Euronext) Agenus (US) Oncothyreon (US) Vaccin peptidique Prophage : phase II (gliome), phase I (mélanome) 196,8 M$ (Nasdaq) Vaccin mono-antigène Stimuvax (L-BLP25) : phase III NSCLC ONT 380: phase I (cancer du sein HER2+) ONT 10: phase I (tumeurs solides) Provenge : autorisation FDA en 2010 (cancer de la prostate) DN24-02 : phase II (HER2+ urothelial carcinoma), phase I (cancer du sein, de l’ovaire et colorectal exprimant HER2/neu) ACI candidates: préclinique 165,7 M$ (Nasdaq) Dendreon (US) Vaccin à base de cellules dendritiques 211,4 M$ (Nasdaq) Galena Biopharma (US) Vaccin mono-antigène NeuVax : phase III (cancer du sein HER2+) GALE-301: phase II ongoing (cancer de l’ovaire), phase II (cancer gastrique) 282,5 M$ (Nasdaq) Immunovaccine (Canada) Vaccins mono-* et multiantigènes** (7 TAAs) 65 MCAD (CDNX) NewLink Genetics (US) Vaccin à base de cellules tumorales Northwest Biotherapeutics (US) Vaccin à base de cellules dendritiques DPX-0907**: phase II (cancer de l’ovaire, du sein et de la prostate) DPX-Survivac*: phase II (multi-cancer) + infectious diseases vaccines : préclinique Algenpantucel-L : phase III (cancer du pancréas) Tergenpumatucel-L: phase IIb/III (NSCLC) Dorgenmeltucel-L: phase II (mélanome) HyperAcute prostate: phase I/II (cancer de la prostate) Hyperacute renal: phase I (cancer du rein) DCVax-L : phase III (tumeurs du cerveau), phase I (cancer de l’ovaire) DCVax-Direct : phase I/II (tumeurs solides), phase I/II (cancer du côlon) DCVax-Prostate : phase III (cancer de la prostate) Stemline Therapeutics (US) Celldex Therapeutics (US) Vaccin antigénique SL-701: phase I/II (tumeurs du cerveau) 145 M$ (Nasdaq) Vaccin antigénique Rindopepimut (CDX-110): phase III (front line glioblastoma – EGFRvIII-expressing tumors), phase II (recurrent GBM EGFRvIII) CDX-1401: phase I (tumeurs solides) + autres produits d’immunothérapie (ADC, mAbs) 1,4 MM$ (Nasdaq) 725 M$ (Nasdaq) 350 M$ (Nasdaq) Source : CM-CIC Securities 42 OSE Pharma Nous ne pouvons pas tirer de conclusion chiffrée quant à l’étude des comparables. Néanmoins, le nombre important de sociétés présentes sur le marché de l’immunothérapie active ainsi que leurs niveaux de valorisation (souvent élevés au regard de leur stade de développement) confirment l’intérêt porté par les scientifiques et les investisseurs pour ce segment prometteur. Répartition du capital Actionnariat * Emile Loria, Guy Chatelain, Dominique Costantini, MS Medical Synergy Source : OSE Pharma 43 OSE Pharma Annexes Annexe 1 : Caractéristiques des antigènes tumoraux sélectionnés pour Tedopi Antigènes HER-2 Caractéristiques - Récepteur transmembranaire constitué de glycoprotéines Surexpression→ baisse de la reconnaissance par HLA-A2→ empêche la reconnaissance du peptide HLA-A2 par CTL + inhibition d’IFN γ apoptotique pour les cellules tumorales Alors que la cellule normale produit 20 000 protéines, la cellule cancéreuse en produit 1,5 million. Les tumeurs grandissent plus vite, sont plus agressives (que les autres types de cancer du sein) et sont beaucoup moins sensibles à la chimiothérapie ou à l’hormonothérapie. Fréquence : NSCLC : 22-50% ; Ovaires : 30-40% ; Sein : 30-40% P53 - Protéine constituée de 6 domaines fonctionnels, chacun ayant une fonction spécifique Facteur de transcription régulant des fonctions cellulaires clés : mitose/ apoptose En cas de stress cellulaire, P-53 intervient pour réparer l’ADN ou induire l’apoptose. Agent important de la protection cellulaire contre la cancérisation. 50% des cancers ont une P-53 mutée qui a perdu ses capacités antiprolifératives et apoptotiques. Fréquence : NSCLC : 40-50% ; Ovaires : élevée ; Mélanome : élevée MAGE - Famille des antigènes tumoraux spécifiques : MAGE Pouvoir immunogène élevé. Cible idéale pour une vaccination antitumorale. Facteur de pronostic: diminution de la survie chez les porteurs d'une tumeur exprimant plusieurs cancer-testis antigènes et notamment MAGE-A4. Fréquence : NSCLC : 20-60% ; Ovaires : MAGE 1,3:54% ; Sein: élevée ; Mélanome, A3 : 71,4 % CEA - Antigène Carcino-Embryonnaire : Glycoprotéine de la superfamille des immunoglobulines. Rôle : Adhésion cellulaire + Marqueur tumoral (suivi de cancer diagnostiqué ou dépistage). Surexprimé dans plusieurs carcinomes : poumon, ovaires, colorectal, sein, glandes salivaires, œsophage, estomac, vésicule biliaire, pancréas, thyroïde, col de l’utérus. Fréquence : NSCLC : 25-100% ; Ovaires > 25% ; Sein et mélanome : élevé Source : CM-CIC Securities, OSE Pharma 44 OSE Pharma Annexe 2 : Aperçu des antigènes généralement associés aux tumeurs Group Description Examples Cancers Frequency 1 Random somatic mutations None known 2 Tumor specific mutations P 53 K-ras ß-catenin Most Frequently Altered Gene in Human Cancers (Vogelstein 2010); (Chien 2009) significance of p53 established in carcinogenesis and significant involvements of cell cycle and immune response in ovarian cancer; High levels of p53 expressed in the majority of melanoma (Houben 2011). 40%–50% NSC; 70% SC 17%–40% NSC; not SC overexpressed in 17% NSC 3 Usually silent genes Mage/ Cancertestis Antigens Frequently detected in patients at a high risk of tumor recurrence - aero digestive cancers ( 47% Fihlo 2009) ; lung & breast cancers In ovarian cancer, MAGE-1 and MAGE-3 highly expressed, expression rates of 53.7% (Zhang 2010). MAGE-A3 expression: 71.4% in Melanoma (Trezfer 2010) 20%–60% NSC; 50%–70% SC 4 Antigens shared with normal tissues EGFR Her-2/neu CEA MUC-1 WT-1 Breast, ovarian cancers 30 to 40%; all human ovarian cancers express immunologically-detectable levels of HER2 (Lanitis 2012); HER2 expression in a wide range of human melanoma cells (Ma 2013) expression of CEA upregulated in many types of carcinoma: in Lung cancers, ovarian cancer, colorectal adenocarcinoma salivary glands, eosophagus, stomach, biliary tract, pancreas, small intestine, thyroid carcinoma, uterine cervix 26%–73% NSC; not SC 22%–50% NSC, 25%–100% NSC 75%–100% NSC; 80% SC 45% NSC & SC lines Source : OSE Pharma 45 OSE Pharma Annexe 3 : Aperçu de quelques mAbs commercialisés Nom Avastin (bevacizumab) Laboratoire Roche Type de mAb Nu Indications Cancer colorectal, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein, cancer rénal, glioblastome Stade de développement CA 2013 2006 : approbation FDA 6,3 MMCHF 1997 : approbation FDA 6,9 MMCHF 2012: approbation FDA 882 M€ 1998 : approbation FDA 6,1 MMCHF 2009 : approbation FDA 75 M£ 2002 29,4 M$ 2003 n/d >250 M$ Le bevacizumab inhibe l’angiogenèse tumorale en bloquant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) Rituxan (rituximab) Roche Erbitux (cetuximab) Merck Nu Lymphome non-Hodgkinien, leucémie lymphoïde chronique Cible l’antigène CD20 Nu Squamous cell carcinoma of the head and neck, cancer colorectal Cible le récepteur de l’EGF (epidermal growth factor receptor - EGFR) Herceptin (trastuzumab) Roche Nu Cancer du sein, cancer de l’estomac Arzerra (ofatumumab) GSK Zevalin (Ibritumomab tiuxetan) Spectrum Pharmaceuticals ADC radiomarqué Lymphome non-Hodgkinien Bexxar (Tositumomab) GSK ADC radiomarqué Lymphome non-Hodgkinien Adcetris (Brentuximab vedotin) Seattle Genetics (droits de commercialisation US et Canada) – Takeda (Row) ADC chimiomarqué Lymphome de Hodgkin CD30 positif, lymphome anaplasique à grandes cellules systémiques CD30 positif 2011 : autorisation FDA Se compose d’un anticorps monoclonal (anti CD30) et d’un agent chimiothérapeutique (monométhylauristatine E) 2012 : autorisation conditionnelle EMA Kadcyla (Adotrastuzumab emtansine) Genentech/Roche ADC chimiomarqué Cancer du sein métastatique 2013 Cible l’antigène HER2+ Nu Leucémie lymphoïde chronique (LLC) Cible l’antigène CD20 Se compose d'un anticorps monoclonal (qui cible l’antigène CD20) et d’un radio-isotope (yttrium-90) Se compose d’un anticorps monoclonal (qui cible l’antigène CD20) et d’un radio-isotope (iodine-131) n/d Se compose d’un anticorps monoclonal (trastuzumab/Herceptin, qui cible HER2) et d’un agent chimiothérapeutique Source : CM-CIC Securities 46 OSE Pharma Ose Pharma : Descente de comptes COMPTES DE RESULTAT (M€) Chiffres d'affaires Coût des Ventes & Charges Op. récurrentes Produits/Charges opérationnels non récurrents EBITDA EBITDA retraité* Amortissements EBITA EBITA retraité* Dépréciations EBIT EBIT retraité* Résultat financier net Pertes et gains de change & autres SME Autres éléments non récurrents Résultat avant impôts (EBT) Impôts Taux d'imposition Résultat des actifs cédés ou en cours de cession Minoritaires RNPG publié (dont impairment test) RNPG retraité 2012 0,0 -1,4 0,0 -1,4 -1,4 0,0 -1,4 -1,4 0,0 -1,4 -1,4 0,0 0,0 0,0 0,0 -1,4 0,0 0,0% 0,0 0,0 -1,4 0,0 2013 0,0 -0,3 0,0 -0,3 -0,3 0,0 -0,3 -0,3 0,0 -0,3 -0,3 0,0 0,0 0,0 0,0 -0,3 0,0 0,0% 0,0 0,0 -0,3 0,0 2014e 0,0 -1,1 0,0 -1,1 -1,1 0,0 -1,1 -1,1 0,0 -1,1 -1,1 0,0 0,0 0,0 0,0 -1,1 0,0 0,0% 0,0 0,0 -1,1 0,0 2015e 0,0 -6,7 0,0 -6,7 -6,7 0,0 -6,7 -6,7 0,0 -6,7 -6,7 0,3 0,0 0,0 0,0 -6,4 0,0 0,0% 0,0 0,0 -6,4 0,0 CASH FLOW (M€) Cash flow Variation du BFR Cash flow opérationnel Investissements industriels nets Investissements financiers nets Cash flow libre d'exploitation Dividendes Autres (dont aug. de capital et Share Buy Back) Variation de la dette NOPLAT 2012 -1,4 0,0 -1,4 0,0 0,5 -0,9 0,0 0,0 -0,9 -1,0 2013 -0,2 0,0 -0,2 0,0 0,0 -0,2 0,0 0,0 -0,2 -0,2 2014e -1,0 -0,1 -1,1 0,0 0,0 -1,1 0,0 3,6 2,5 -0,8 2015e -6,4 0,0 -6,4 0,0 0,0 -6,4 0,0 20,1 13,7 -4,5 BILAN & AUTRES ELEMENTS (M€) Immobilisations corporelles nettes Immobilisations incorporelles (avec survaleurs) Immobilisations financières & autres Immobilisations nettes totales Stock Bilan Compte Clients Autres créances courantes Trésorerie (-) Total Actif Courant Total Actif Fonds propres part du groupe Intérêts minoritaires Total fonds propres Dette long terme Provisions Autres Total Passif Long Terme Dette court terme Compte fournisseurs Autres passif courant Total Passif courant Total Passif et Fonds Propres Capitaux Employés Nets Besoin en Fonds de Roulement 2012 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,1 -0,2 0,3 0,3 -0,6 0,0 -0,6 0,8 0,0 0,0 0,8 0,0 0,1 0,0 0,1 0,3 0,1 0,0 2013 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 -0,3 0,3 0,3 -0,9 0,0 -0,9 1,1 0,0 0,0 1,1 0,0 0,1 0,0 0,1 0,3 0,1 0,0 2014e 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,1 -2,7 2,8 2,9 1,5 0,0 1,5 1,2 0,0 0,0 1,2 0,0 0,2 0,0 0,2 2,9 0,1 0,0 2015e 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,1 -16,5 16,5 16,6 15,2 0,0 15,2 1,2 0,0 0,0 1,2 0,0 0,2 0,0 0,2 16,6 0,1 0,0 MARGES ET RATIOS Variation du CA Variation de l'EBITDA retraité Variation de l'EBITA retraité* Variation de l'EBIT retraité Variation de RNPG retraité 2012 2013 2014e 2015e +chg +chg +chg -chg -chg -chg -chg -chg -chg 47 OSE Pharma MARGES ET RATIOS Marge d'EBITDA Marge d'EBITDA retraité Marge d'EBITA retraité EBIT (adj)* margin 2012 ns ns ns high 2013 ns ns ns high 2014e ns ns ns high 2015e ns ns ns high RATIOS 2012 2013 2014e 2015e Gearing (dette financière nette / fonds propres) -102,1% -100,5% -107,9% -100,8% Dette nette/EBITDA -0,4 -3,5 1,4 2,3 Couverture des frais financiers (EBITDA / Rés. Fin.) ns ns ns ns Investissement industriels/Amortissements ns ns ns ns Investissement industriels/CA ns ns ns ns BFR/CA ns ns ns ns ROE (FP moyens 2 ans) 0,0% 0,0% 0,0% ROCE retraité ns -598,2% ns ns CMPC 20,0% 20,0% 20,0% 20,0% ROCE retraité/CMPC ns ns ns ns Source: Société, No ESN coverage estimates. Notes * Avec EBITDA retraité ou EBITA retraité ou EBIT retraité = EBITDA (ou EBITA ou EBIT) +/- Autres produits/charges non récurrentes Description de la société OSE Pharma est une société de biotechnologie basée en France, développant des produits d’immunothérapie contre les cancers au stade invasif. Sa technologie, appelée Memopi, réapprend au système immunitaire à attaquer les cellules tumorales en augmentant la réponse spécifique T cytotoxique. La mémoire immunologique est retrouvée. 48 OSE Pharma Méthodes de valorisation Ce document peut faire référence aux méthodes de valorisation suivantes : DCF : La méthode des cash flows actualisés consiste à déterminer la valeur actuelle des flux de trésorerie que la société dégagera à l’avenir. Cette méthode s’appuie sur des estimations établies sur la base d’un certain nombre d’hypothèses. Nous prenons comme taux d’actualisation le coût moyen pondéré du capital, qui représente le coût de la dette de la société et le coût des fonds propres estimés par l’analyse, pondérés par le poids de chacun dans le financement de la société. Somme des parties : Cette méthode consiste à valoriser séparément les différentes activités de la société, sur la base de méthodes appropriées à chacune d’entre elles, et puis à les additionner. Comparaisons boursières : Cette méthode consiste à comparer les ratios de la société à ceux d’un échantillon de sociétés présentes dans la même activité ou présentant un profil similaire (les « comparables). La moyenne de l’échantillon permet de fixer une référence de valorisation. L’analyste applique par la suite une prime ou une décote en fonction de sa vision de la société (perspectives de croissance, niveau de rentabilité, etc.). ANR : L’actif net réévalué permet d’estimer la valeur de marché des actifs au bilan d’une société, sur la base de méthodes appropriées à chacun d’entre eux. Eclaircissement sur les points de conflits d’intérêt possibles L’analyste ou les analystes responsables de la préparation de cette étude ont-ils été employés par l'émetteur en tant que manager ou membre du conseil d’administration ? NON CM-CIC Securities ou le groupe CM-CIC détient-il plus de 5 % de la totalité du capital émis de l'émetteur, et réciproquement ? NON CM-CIC Securities, seul ou avec d'autres personnes morales, est-il lié avec l'émetteur par d'autres intérêts financiers significatifs ? NON CM-CIC Securities est-il un teneur de marché ou un apporteur de liquidité sur la valeur ? NON CM-CIC Securities, seul ou avec d'autres personnes morales, est-il intervenu, au cours des douze derniers mois, en qualité de chef de file ou de chef de file associé d'une offre portant sur des instruments financiers de l'émetteur rendue publique ? NON CM-CIC Securities a-t-il fourni les services d'investissement tels que la négociation pour compte propre (dans le cadre de programmes de rachat d'actions par exemple), la prise ferme, le placement garanti ou les services connexes tels que la fourniture de conseil aux entreprises (en matière de structure de capital ou de stratégie industrielle par exemple) ou les services liés à la prise ferme, à condition que cela n'entraîne pas la divulgation d'informations commerciales confidentielles et que l'accord ait été en vigueur au cours des douze derniers mois ou ait donné lieu au paiement ou à la promesse d'une rémunération au cours des 12 derniers mois ? NON CM-CIC Securities et l'émetteur sont-ils convenus de la fourniture par le premier au second d'un service de production et de diffusion de la recommandation d'investissement sur ledit émetteur ? NON Cette étude a-t-elle été présentée à l’entreprise avant sa parution ? Si oui, les conclusions de l’analyste ont-elles été changées ? OUI NON 49 Disclaimer CM-CIC Securities, Groupe Crédit Mutuel-CIC, entreprise d’investissement agréée par l’ACPRR. CM-CIC Securities est membre du réseau ESN (European Securities Network) et sous la tutelle de l’AMF (Autorité des Marchés Financiers française). CMCIC Securities a mis en place une organisation et des procédures (ou Muraille de Chine) destinées à garantir l’indépendance des analystes financiers et la primauté des intérêts des clients. Il est notamment interdit aux analystes financiers de négocier des instruments financiers pour leur propre compte en relation avec les émetteurs et les secteurs qu’ils suivent. Le présent document a été préparé et publié par les membres d’European Securities Network LLP (« ESN »). Ni ESN, ni ses membres ou filiales (ainsi que les directeurs et employés de ceux-ci) ne sauraient être tenus comme responsables de la transmission correcte et intégrale de ce document, ni de tout retard dans sa distribution. Toute utilisation, communication, reproduction ou distribution non autorisée du présent document est interdite. Les informations et explications reproduites dans cette étude sont l’expression d’une opinion ; elles sont données de bonne foi et sont susceptibles d’être changées sans préavis. Il est strictement interdit de reproduire le présent document intégralement ou en partie ou de le transmettre à des tiers sans autorisation. Le présent document a été préparé et publié par les membres d’ESN. Les informations contenues dans le présent document proviennent de différentes sources. Ni ESN, ni ses membres ou filiales (ainsi que les directeurs et employés de ceux-ci) ne garantissent leur exactitude ni leur intégralité, et ni ESN, ni ses membres, ni les filiales de ses membres (ainsi que les directeurs et employés de ceux-ci) ne sauraient être tenus comme responsables d’éventuelles erreurs ou omissions, ni de toute perte ou perte indirecte liée à de telles erreurs ou omissions. Les informations contenues dans le présent document, et toute opinion exprimée dans celui-ci ne constituent en aucun cas une offre, une invitation à faire une offre d'achat, de vente ou de souscription d'instruments financiers de quelque genre que ce soit. ESN, ses membres ou filiales (ainsi que les directeurs et employés de ceux-ci) peuvent rendre des services d’investissement ou des services connexes, ou solliciter des mandats pour des services d’investissement ou des services connexes aux sociétés ou personnes ou autres entités mentionnées dans le présent document. ESN, ses membres et leurs affiliés peuvent soumettre un projet d’étude au Département des Relations Investisseurs de l’émetteur qui en fait l’objet (sans mentionner ni la recommandation ni l’objectif de cours / juste valeur), avant sa publication, à la seule fin de faire corriger toute inexactitude matérielle commise par inadvertance. Comme tous les salariés des membres d’ESN, les analystes perçoivent une rémunération qui est impactée par la rentabilité globale de l’entreprise. Pour plus d’informations sur les risques spécifiques de l’entreprise et sur les méthodes d’évaluation utilisées pour déterminer les objectifs de cours affichés dans cette étude / note, veuillez vous reporter à la dernière publication pertinente sur la valeur en question ou contacter directement l’analyste nommé en première page de la présente étude / note. La recherche est disponible auprès de votre vendeur. ESN fournira périodiquement des mises à jour consacrées aux entreprises ou aux secteurs, basées sur des développements ou des annonces spécifiques à la société, sur les conditions de marché ou sur toute autre information accessible au public. Sauf accord écrit avec un membre d’ESN, cette recherche est destinée exclusivement au destinataire. Ni le présent document ni aucune copie de celui-ci ne peut être publié ou transmis en Australie, au Canada ou au Japon, ou distribué, directement ou indirectement, en Australie, au Canada ou au Japon ou à tout résident desdits pays. La distribution de ce document au Royaume-Uni doit se limiter (i) aux personnes ayant une expérience professionnelle en matière d’investissements relevant de l’article 19(5) du Financial Services and Markets Act 2000 (Financial Promotions), Order 2005 (le « règlement ), ou (ii) aux personnes relevant de l’article 49(2)(a) à (d) du règlement, à savoir des « high net worth companies », des « unincorporated associations », etc. (toutes ces personnes étant désignées ensemble comme les « personnes concernées »). Ce document ne doit pas être utilisé ou invoqué par des personnes qui ne sont pas des personnes concernées. Seules les personnes concernées peuvent avoir accès aux placements ou activités d’investissement relevant de ce document. La distribution de ce document dans d’autres juridictions ou à des résidents d’autres juridictions peut également être restreinte par la loi, et les personnes en possession du présent document doivent s’informer de telles restrictions et s’y conformer. En recevant cette étude, vous acceptez d’être lié par les dispositions précédentes. Vous devez indemniser ESN, ses membres et leurs sociétés affiliées (et tout administrateur, dirigeant ou employé de celles-ci) contre tous dommages, réclamations, pertes ou inconvénients résultant de ou lié à l’utilisation non autorisée de ce document. Pour obtenir des renseignements sur les « conflits d’intérêts » sur les entreprises couvertes par l’ensemble des membres d’ESN et sur chaque « historique de recommandation société », veuillez vous reporter au site d’ESN (www.esnpartnership.eu). Pour plus d’informations et pour des avertissements individuels, veuillez vous reporter au site www.esnpartnership.eu et au site de chaque membre d’ESN : www.bancaakros.it regulated by the CONSOB - Commissione Nazionale per le Società e la Borsa www.bekafinance.com regulated by CNMV - Comisión Nacional del Mercado de Valores www.caixabi.pt regulated by the CMVM - Comissão do Mercado de Valores Mobiliários www.cgdsecurities.com.br regulated by the CVM – Comissão de Valores Mobiliários www.cmcics.com regulated by the AMF - Autorité des marchés financiers www.degroof.be regulated by the FSMA - Financial Services and Markets Authority www.equinet-ag.de regulated by the BaFin - Bundesanstalt für Finanzdienstleistungsaufsicht www.ibg.gr regulated by the HCMC - Hellenic Capital Market Commission www.pohjola.com regulated by the Financial Supervision Authority www.snssecurities.nl regulated by the AFM - Autoriteit Financiële Markten France Santé Membres d’ESN (European Securities Network LLP) Banca Akros S.p.A. Viale Eginardo, 29 20149 MILANO Italy Phone: +39 02 43 444 389 Fax: +39 02 43 444 302 Equinet Bank AG Gräfstraße 97 60487 Frankfurt am Main Germany Phone:+49 69 – 58997 – 410 Fax:+49 69 – 58997 – 299 Bank Degroof Rue de I’Industrie 44 1040 Brussels Belgium Phone: +32 2 287 91 16 Fax: +32 2 231 09 04 Investment Bank of Greece 24B, Kifisias Avenue 151 25 Marousi Greece Phone: +30 210 81 73 000 Fax: +30 210 68 96 325 BEKA Finance C/ Marques de Villamagna 3 28001 Madrid Spain Phone: +34 91 436 7813 Pohjola Bank plc P.O.Box 308 FI- 00013 Pohjola Finland Phone: +358 10 252 011 Fax: +358 10 252 2703 Caixa-Banco de Investimento Rua Barata Salgueiro, nº 33 1269-057 Lisboa Portugal Phone: +351 21 313 73 00 Fax: +351 21 389 68 98 CM - CIC Securities 6, avenue de Provence 75441 Paris Cedex 09 France Phone: +33 1 4596 7940 Fax: +33 1 4596 7748 SNS Securities N.V. Nieuwezijds Voorburgwal 162 P.O.Box 235 1000 AE Amsterdam The Netherlands Phone: +31 20 550 8500 Fax: +31 20 626 8064
