Ce médicament fait l`objet d`une surveillance
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RCP 1 Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Valproate Sandoz 300 mg comprimés à libération prolongée Valproate Sandoz 500 mg comprimés à libération prolongée 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Valproate Sandoz 300 mg comprimés à libération prolongée Un comprimé à libération prolongée contient 200 mg de valproate de sodium et 87 mg d’acide valproïque, qui équivalent ensemble à 300 mg de valproate de sodium. Excipient à effet notoire: 28 mg de sodium Valproate Sandoz 500 mg comprimés à libération prolongée Un comprimé à libération prolongée contient 333 mg de valproate de sodium et 145 mg d’acide valproïque, qui équivalent ensemble à 500 mg de valproate de sodium. Excipient à effet notoire: 47 mg de sodium Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé à libération prolongée: Comprimé à libération prolongée oblong, de couleur blanche, pourvu d’une barre de cassure Les comprimés peuvent être divisés en deux demi-doses égales. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Epilepsie généralisée primaire - absences typiques et atypiques (petit mal) - crises myocloniques - crises tonicocloniques (grand mal) - formes mixtes de crises tonicocloniques et d’absences - crises atoniques Peut également être utilisé dans les expressions d’une épilepsie qui ne réagit pas bien à d’autres antiépileptiques, comme: Epilepsie partielle - avec symptômes élémentaires (focaux) ou complexes (psychomoteurs). - formes secondaires d’épilepsie généralisée, principalement crises akinétiques et atoniques. RCP 2 Souvent, la monothérapie est possible pour l’épilepsie généralisée primaire. Dans l’épilepsie partielle, il faudra plus souvent administrer un traitement combiné, tout comme dans l’épilepsie généralisée secondaire et dans les formes mixtes d’épilepsie généralisée primaire et d’épilepsie partielle. Traitement d’un épisode maniaque en cas de trouble bipolaire, lorsque le lithium est contre-indiqué ou n’est pas toléré. La poursuite du traitement après l’épisode maniaque peut s’envisager chez les patients qui ont répondu à Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée lors de la manie aiguë. 4.2. Posologie et mode d’administration Enfants de sexe féminin, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes Le traitement par Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée devrait être instauré et les patientes devraient être étroitement suivies par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’épilepsie et des troubles bipolaires. Le traitement doit uniquement être instauré si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir rubriques 4.4 et 4.6). Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué de nouveau lors d’examens périodiques du traitement. Le traitement par Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée doit de préférence être prescrit en monothérapie, à la dose efficace la plus faible et, si possible, en libération prolongée pour éviter d’atteindre le pic maximal de concentration plasmatique. La dose quotidienne devrait être divisée en deux doses uniques au minimum. Épilepsie La dose efficace et la durée du traitement à long terme doivent être déterminées individuellement, en veillant à utiliser la plus faible posologie possible pour contrôler l’épilepsie chez le patient, surtout s’il s’agit d’une femme enceinte. Il est recommandé de mettre le patient sous monitoring durant la période d’ajustement de la dose. Aucune bonne corrélation n’a été démontrée entre la dose quotidienne, le taux plasmatique et l’effet thérapeutique, mais on vise malgré tout le plus souvent une concentration plasmatique de 40 à 100 microgrammes de valproate de sodium par ml (300-700 micromoles/l). Néanmoins, il n’est pas exclu d’obtenir des résultats favorables avec une concentration plus faible ou plus forte, surtout chez l’enfant. Si l’on administre 35 mg ou plus de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour, il est conseillé de surveiller la concentration plasmatique. Dans certains cas, la réponse complète au traitement n’est atteinte qu’au bout de 4-6 semaines. Il ne faut dès lors pas augmenter trop vite la dose quotidienne au-delà des valeurs moyennes. La dose maximale de 60 mg de valproate de sodium/kg/jour ne doit pas être dépassée. Lors du passage d’un traitement par formes pharmaceutiques (à libération immédiate) à Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée, il convient de veiller au maintien de taux sériques adéquats. En règle générale, on peut appliquer le schéma d’administration ci-dessous: Monothérapie Dose initiale: Adultes et enfants Débuter avec 10-15 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour, à répartir sur deux prises ou plus et à prendre pendant les repas. Augmenter la posologie à un rythme hebdomadaire, en ajoutant 5-10 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour jusqu’à obtention de l’effet thérapeutique désiré. Dose d’entretien: RCP 3 En moyenne, la dose d’entretien est de 20-30 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour, avec l’intervalle suivant: Adultes: 9-35 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour Population pédiatrique 15-60 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour La dose d’entretien quotidienne optimale est habituellement répartie sur 1 à 2 prises, pendant les repas. Enfants dont le poids corporel est inférieur à 20 kg Chez ces patients, il convient d’utiliser une autre formulation de valproate afin de pouvoir adapter la dose. Les doses quotidiennes moyennes suivantes de valproate de sodium sont recommandées (tableau fourni exclusivement à titre d’illustration): Âge 3 – 6 mois 6 – 12 mois 1 – 3 ans 3 – 6 ans 7 – 11 ans 12 – 17 ans Adultes et sujets âgés Poids corporel (en kg) ≈ 5,5 – 7,5 ≈ 7,5 - 10 ≈ 10 - 15 ≈ 15 - 20 ≈ 20 - 40 ≈ 40 - 60 ≥ 60 Dose moyenne (en mg/j) 150 150 - 300 300 - 450 450 - 600 600 - 1 200 1 000 - 1 500 1 200 - 2 100 Traitement combiné Si Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée est administré en association avec ou en remplacement d’autres médicaments donnés précédemment, il convient d’envisager une réduction de la posologie du médicament prescrit antérieurement (surtout s’il s’agit de phénobarbital) afin d’éviter les effets indésirables (voir rubrique 4.5). Le cas échéant, le médicament précédent doit être arrêté progressivement. L’effet d’induction enzymatique d’autres anti-épileptiques – tels que phénobarbital, phénytoïne, primidone et carbamazépine – étant réversible, il convient de mesurer la concentration sérique d’acide valproïque environ 4-6 semaines après la dernière administration de ces anti-épileptiques et, si nécessaire, de revoir la dose quotidienne à la baisse. Épisodes maniaques en cas de trouble bipolaire: Chez les adultes: la posologie quotidienne doit être établie et contrôlée individuellement par le médecin traitant. La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg. En outre, dans les études cliniques, une dose initiale de 20 mg de valproate/kg de poids corporel a également montré un profil de sécurité acceptable. Les formulations à libération prolongée peuvent être administrées une ou deux fois par jour. La dose doit être augmentée le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique la plus faible qui produit l’effet clinique désiré. La dose quotidienne doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, pour établir la dose efficace la plus faible pour le patient individuel. La dose quotidienne moyenne est habituellement comprise entre 1 000 et 2 000 mg de valproate. Les patients recevant des doses quotidiennes supérieures à 45mg/kg de poids corporel/jour doivent être étroitement suivis. La poursuite du traitement des épisodes maniaques en cas de trouble bipolaire doit être adaptée individuellement, en utilisant la dose efficace la plus faible possible. Chez les enfants et adolescents: la sécurité et l’efficacité de Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée pour le traitement des épisodes maniaques en cas de trouble bipolaire n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. RCP 4 Populations particulières de patients Sujets âgés: Chez les patients âgés, la pharmacocinétique du valproate peut être variable. La posologie doit être ajustée jusqu’à ce que l’épilepsie soit sous contrôle (voir rubrique 5.2). Utilisation en cas d’insuffisance rénale: Chez les insuffisants rénaux, la dose doit éventuellement être revue à la baisse étant donné la possibilité d’une élévation de la concentration sérique d’acide valproïque libre (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il n’est pas strictement nécessaire de calculer la posologie au plus juste en mg/kg de poids corporel. Chez certains patients recevant des doses inférieures, la dose quotidienne peut même être administrée en une seule prise si elle est bien tolérée. Mode d’administration Les comprimés – ou les demi-comprimés si nécessaire – doivent être pris avec un verre d’eau plate (il ne faut pas utiliser de boissons gazeuses) et avalés sans les mâcher. S’il se produit une irritation gastrointestinale en début de traitement ou pendant le traitement, les comprimés doivent être pris avec ou après des aliments. 4.3. Contre-indications - hypersensibilité au valproate de sodium, à l’acide valproïque ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 - troubles du foie ou du pancréas - antécédents personnels ou familiaux de dysfonction hépatique sévère, principalement d’atteinte hépatique médicamenteuse - porphyrie hépatique - diathèse hémorragique Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4). 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Enfants de sexe féminin / Adolescentes / Femmes en âge de procréer / Grossesse: Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes – à moins que les autres traitements ne soient inefficaces ou non tolérés – en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque pour le fœtus exposé au valproate de présenter des troubles du développement. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué de nouveau lors d’examens périodiques du traitement, au cours de la puberté et immédiatement lorsqu’une femme en âge de procréer et traitée par Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée envisage de faire un enfant ou si elle tombe enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et doivent être informées des risques associés à la prise de Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Le prescripteur doit veiller à ce que la patiente obtienne des informations exhaustives sur les risques entraînés par la prise de ce médicament, en lui fournissant de la documentation pertinente; dont le RCP 5 livret d’information destiné aux patients, qui permet de mieux comprendre les risques associés à ce traitement. Le prescripteur doit notamment s’assurer que la patiente comprend: - la nature et l’ampleur des risques de l’exposition au médicament pendant la grossesse, et notamment les risques tératogènes et les risques de troubles du développement; - le besoin d’utiliser un moyen de contraception efficace; - le besoin de réexaminer régulièrement le traitement; - le besoin de consulter son médecin rapidement si elle envisage de faire un enfant ou pense qu’elle est enceinte. Chez les femmes qui envisagent de faire un enfant, tous les efforts devront être déployés pour passer à un autre traitement approprié, avant la conception de l’enfant, si possible (voir rubrique 4.6). Le traitement par valproate devra uniquement être continué après un nouvel examen du rapport bénéfice-risque de ce traitement chez la patiente, réalisé par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’épilepsie et des troubles bipolaires. Hématologie Il est conseillé de contrôler la NFS (y compris les plaquettes), le temps de saignement et les tests de coagulation avant d’instaurer le traitement, avant toute opération ou intervention de chirurgie dentaire, ainsi qu’en présence d’hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8). Lésions médullaires Les patients qui ont des antécédents de lésions médullaires doivent être placés sous surveillance stricte. Dysfonction hépatique On a rapporté des cas rares de dommage hépatique sévère faisant suite à la prise de valproate de sodium, parfois avec une issue fatale. Les nourrissons et enfants de moins de 3 ans souffrant d’épilepsie sévère, et surtout d’épilepsie associée à des lésions cérébrales, une arriération mentale, des maladies génétiques dégénératives et/ou des troubles connus du métabolisme –comme déficit en carnitine, déficit en enzymes du cycle de l’urée– et/ou des antécédents de dysfonction hépatique présentent le risque le plus élevé d’hépatotoxicité, surtout durant les 6 premiers mois du traitement. Après l’âge de 3 ans, le risque diminue au fil du temps. Le risque d’hépatotoxicité est plus élevé en cas d’association avec d’autres anti-épileptiques, principalement chez les très jeunes enfants. Chez les enfants de moins de 3 ans, l’utilisation concomitante de salicylates n’est pas recommandée en raison de la possibilité d’hépatotoxicité. Si l’on envisage de prescrire Valproate Sandoz à un enfant de moins de 3 ans, il est conseillé d’opter pour une monothérapie. Toutefois, dans cette catégorie d’âge, il convient d’évaluer le rapport entre les bénéfices potentiels et le risque de lésions hépatiques et de pancréatite avant d’instaurer le traitement. Valproate Sandoz ne peut normalement pas être utilisé en traitement de première ligne chez les enfants de moins de 3 ans. Valproate Sandoz ne peut être administré qu’avec prudence chez les petits enfants, uniquement dans la mesure où les bénéfices l’emportent sur les risques et, si possible, la monothérapie doit être préférée au traitement combiné. Symptômes cliniques Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic rapide. Il convient surtout d’accorder de l’attention aux troubles suivants, qui sont susceptibles de précéder une jaunisse: RCP • • • 6 symptômes aspécifiques comme asthénie, anorexie, apathie, somnolence, parfois accompagnés de vomissements répétés et de douleur abdominale récidive ou exacerbation des convulsions allongement du temps de saignement Il est également conseillé d’informer le patient ou ses parents sur ces symptômes et de les inviter, le cas échéant, à consulter immédiatement leur médecin. Contrôle de la fonction hépatique en dépistage d’une hépatotoxicité Il convient de contrôler la fonction hépatique avant l’instauration du traitement, puis régulièrement pendant les 6 premiers mois. Un allongement du temps de prothrombine est particulièrement important comme signe de désordre de la synthèse protidique. Si les tests de la fonction hépatique sont fortement perturbés (transaminases et/ou bilirubine et/ou fibrinogènes), il faut arrêter le traitement. Par sécurité, il faut aussi arrêter les salicylates (si le patient en prend) car l’hépatotoxicité de l’acide valproïque ressemble fortement au syndrome de Reye. Comme avec la plupart des anti-épileptiques, une élévation passagère et isolée des transaminases peut intervenir, sans symptômes cliniques, en début de traitement. Si tel est le cas, il est conseillé de procéder à de plus amples examens (y compris une mesure du temps de prothrombine); la posologie sera éventuellement adaptée et les examens seront répétés si nécessaire. Pancréatite On a rapporté des cas rares de pancréatite sévère, potentiellement fatale. Ce sont principalement les jeunes enfants qui courent ce risque. Le risque diminue avec l’âge. L’épilepsie sévère et les troubles neurologiques en association avec d’autres anti-épileptiques peuvent constituer des facteurs de risque. L’insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’issue fatale. Les patients qui développent une douleur abdominale aiguë durant le traitement par acide valproïque doivent dès lors être examinés immédiatement. En cas de pancréatite, il faut arrêter le traitement par valproate de sodium. L’arrêt immédiat du traitement doit être envisagé si les symptômes suivants apparaissent: détérioration inexpliquée de l’état général, signes cliniques de dommage au foie et/ou au pancréas, troubles de la coagulation, élévation supérieure à 2 ou 3 fois de la TGPS ou de la TGOS même sans signes cliniques (penser à l’induction des enzymes hépatiques due à l’administration concomitante d’autres médicaments), élévation modérée (1 à 1,5 fois) de la TGPS ou de la TGOS accompagnée d’une infection aiguë et de fièvre, troubles marqués de la coagulation, survenue d’effets indésirables dosedépendants. Hyperammoniémie avec symptômes neurologiques Si l’on soupçonne un désordre au niveau des enzymes du cycle de l’urée, il est indiqué de procéder à un test métabolique avant d’instaurer le traitement étant donné le risque d’hyperammoniémie associé à l’utilisation d’acide valproïque. Les patients recevant de l’acide valproïque qui développent une hyperammoniémie doivent également être évalués sous l’angle d’anomalies du cycle de l’urée. Si l’acide valproïque doit être arrêté brusquement en raison de symptômes de toxicité tels qu’apathie, somnolence, vomissements, hypotension et fréquence accrue des crises épileptiques, il convient d’administrer une dose adéquate d’un autre anti-épileptique. Diabétiques RCP 7 L’administration de Valproate Sandoz peut entraîner des réactions faussement positives lors de l’utilisation de la méthode standard au nitroprussiate de sodium pour mesurer les corps cétoniques dans l’urine. Hormone thyroïdienne Selon la concentration plasmatique, le valproate peut écarter les hormones thyroïdiennes des sites de liaison aux protéines plasmatiques et augmenter leur métabolisme, ce qui est susceptible d’entraîner un diagnostic erroné d’hypothyroïdie. Interaction médicamenteuse avec les carbapénèmes L’utilisation concomitante d’acide valproïque/valproate sodique et de carbapénèmes n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Insuffisance rénale Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale et une hypoprotéinémie. Une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire chez les patients insuffisants rénaux parce que le taux d’acide valproïque libre dans le sérum est augmenté (voir rubriques 4.2 et 5.2). Prise de poids Il convient d’informer les patients quant à la possibilité d’une prise de poids au début du traitement, et de les inviter à prendre les mesures nécessaires pour limiter au maximum cette prise de poids (voir rubrique 4.8). Comme il s’agit là d’un facteur de risque de polykystose ovarienne, il faut surveiller attentivement la prise de poids. Déclenchement de crises d’épilepsie Valproate Sandoz ne favorise pas la survenue de crises tonicocloniques ou complexes partielles, ce qui est important pour les patients qui ont des absences. Il se peut que des crises myoclono-astatiques se déclenchent, mais le cas est rare. Réactions du système immunitaire Dans de rares cas, l’acide valproïque peut déclencher un lupus érythémateux disséminé ou aggraver un lupus érythémateux disséminé existant. Chez les patients qui présentent un lupus érythémateux disséminé, il convient donc d’évaluer le rapport entre les bénéfices de Valproate Sandoz et les risques possibles. L’association de lamotrigine et d’acide valproïque augmente le risque de réactions cutanées (sévères), surtout chez l’enfant. Suicide/pensées suicidaires On a rapporté une idéation et un comportement suicidaires chez des patients traités par antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’études randomisées, contrôlées par placebo, portant sur les anti-épileptiques, a également montré une légère augmentation du risque d’idéation et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru avec la valproate. Dès lors, les patients doivent être suivis de près à la recherche de signes d’idéation et de comportements suicidaires et il faudra envisager un traitement approprié. Les patients (et leurs soignants) doivent être avertis de la nécessité d’un avis médical en cas d’apparition de signes d’idéation ou de comportement suicidaires. Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques d’une maladie mitochondriale sousjacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant la POLG. Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires RCP 8 neurométaboliques causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher. Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique 4.3). Chaque comprimé Valproate Sandoz 300 mg comprimés à libération prolongée contient 1,227 mmol (28 mg) de sodium. Il faut en tenir compte chez les patients sous régime hyposodé. Chaque comprimé Valproate Sandoz 500 mg comprimés à libération prolongée contient 2,045 mmol (47 mg) de sodium. Il faut en tenir compte chez les patients sous régime hyposodé. Remarque: La matrice du comprimé de Valproate Sandoz peut se retrouver dans les selles. 4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction Effets du valproate sur d’autres médicaments Antipsychotiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines L’acide valproïque est susceptible de potentialiser l’effet d’autres psychotropes tels que les antipsychotiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines. C’est pourquoi un monitoring clinique est conseillé. Si nécessaire, la posologie de ces médicaments doit être adaptée. Chez les sujets témoins en bonne santé, le valproate déplaçait le diazépam du site de liaison à l’albumine plasmatique et inhibait le métabolisme du diazépam. En cas d’administration concomitante, la concentration de diazépam non lié peut augmenter et la clairance plasmatique et le volume de distribution de la fraction libre du diazépam peuvent baisser (de 25% et 20%). Par contre, le temps de demi-vie ne change pas. Chez les sujets en bonne santé, l’administration concomitante de valproate et de lorazépam entraînait une baisse de la clairance plasmatique du lorazépam, et ce à concurrence de 40% maximum. Chez l’enfant, la concentration sérique de clonazépam peut augmenter en cas d’administration concomitante de clonazépam et d’acide valproïque. Phénobarbital L’acide valproïque élève la concentration plasmatique de phénobarbital (par inhibition du métabolisme hépatique), ce qui peut entraîner une sédation, surtout chez l’enfant. Un monitoring clinique est donc conseillé durant les 15 premiers jours de traitement combiné et, en cas de sédation, la dose de phénobarbital doit être immédiatement revue à la baisse. Si nécessaire, la concentration plasmatique de phénobarbital peut être mesurée. Primidone L’acide valproïque augmente la concentration plasmatique de primidone, ce qui implique une intensification de ses effets indésirables (tels que sédation). Ceux-ci disparaissent en cas de traitement prolongé. Le monitoring clinique est conseillé, surtout à l’instauration d’un traitement combiné. Si nécessaire, la posologie sera adaptée. Phénytoïne L’acide valproïque abaisse la concentration plasmatique totale de phénytoïne. De plus, l’acide valproïque augmente la forme libre de la phénytoïne, ce qui peut déboucher sur des symptômes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques RCP 9 et réduit son métabolisme hépatique). C’est la raison pour laquelle le monitoring clinique est recommandé. Lorsque les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont déterminées, il faut aussi en mesurer la fraction libre. Carbamazépine On a rapporté une toxicité clinique en cas d’administration concomitante de valproate et de carbamazépine. L’acide valproïque est susceptible de potentialiser l’effet toxique de la carbamazépine. Le monitoring clinique est recommandé, surtout à l’instauration d’un traitement combiné. Si nécessaire, la posologie sera adaptée. Lamotrigine L’acide valproïque est susceptible de diminuer le métabolisme de la lamotrigine. Si nécessaire, la posologie doit être adaptée (par une réduction de la dose de lamotrigine). Un traitement associant la lamotrigine et l’acide valproïque augmente le risque de réactions cutanées (sévères), surtout chez l’enfant. Felbamate L’acide valproïque est susceptible d’augmenter la concentration sérique de felbamate d’environ 3050%. Zidovudine L’acide valproïque est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de zidovudine, ce qui peut entraîner une toxicité de la zidovudine. Il peut s’avérer nécessaire de diminuer la dose de zidovudine. Codéine Le valproate affecte le métabolisme et la liaison protéique de la codéine. Effets d’autres médicaments sur l’acide valproïque Les anti-épileptiques à effet d’induction enzymatique (comme la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine) réduisent la concentration sérique d’acide valproïque. En cas d’administration concomitante, les posologies doivent être adaptées en fonction des concentrations sanguines. Le felbamate entraîne une augmentation linéaire de 18% des concentrations sériques d’acide valproïque libre, suivant la dose. La posologie de l’acide valproïque doit être adaptée. La méfloquine augmente le métabolisme de l’acide valproïque et peut déclencher des convulsions. Il se peut donc que des crises d’épilepsie interviennent lors d’un traitement combiné. Le taux sérique d’acide valproïque peut augmenter en cas d’utilisation simultanée de médicaments qui inhibent les enzymes hépatiques, comme cimétidine, érythromycine ou fluoxétine. Il y a cependant également eu des rapports de cas où la concentration sérique de l’acide valproïque était réduite après la prise concomitante de fluoxétine. La rifampicine peut diminuer le taux sérique de l’acide valproïque. Des diminutions des taux sanguins d’acide valproïque ont été rapportées lors de co-administration avec des carbapénèmes (par ex., méropénème, panipénème et imipénème), les taux d’acide valproïque diminuant de 60 à 100% en environ deux jours. En raison du début rapide et de l’importance de la réduction, la co-administration d’agents de type carbapénème chez des patients stabilisés sous acide valproïque n’est pas considérée comme gérable et devrait dès lors être évitée (voir rubrique 4.4). Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires RCP 10 En cas d’utilisation concomitante d’un antagoniste de la vitamine K, il convient de bien surveiller le temps de prothrombine (effet accru). L’acide valproïque est également susceptible de potentialiser l’effet de l’acide acétylsalicylique. Ces interactions peuvent entraîner une diathèse hémorragique. Cholestyramine L’absorption du valproate peut être réduite. Autres interactions L’acide valproïque n’exerce habituellement pas d’effet d’induction enzymatique. Chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal, on n’escompte dès lors aucune diminution de l’efficacité de l’œstroprogestatif. Topiramate L’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant bien toléré l’un ou l’autre médicament administré seul. Cette réaction indésirable n’est pas due à une interaction pharmacocinétique. Il peut être prudent d’examiner les taux sanguins d’ammoniaque chez les patients chez lesquels on a rapporté le début d’une hypothermie. Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes se sont atténués avec l’arrêt de l’un des deux médicaments. Lors de l’utilisation simultanée de valproate et de médicaments qui se lient fortement aux protéines (comme l’acide acétylsalicylique), les taux sériques de valproate non lié peuvent augmenter. L’administration concomitante de médicaments à base d’acide valproïque et d’acide acétylsalicylique doit être évitée en cas de fièvre et de douleur, surtout chez les nourrissons et les jeunes enfants. On a rapporté des cas d’état d’absence lors d’un traitement simultané de patients avec une anamnèse d’épilepsie associée à des absences par des médicaments contenant de l’acide valproïque et du clonazépam. Alcool Le valproate est susceptible de potentialiser l’effet de l’alcool. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, à moins que les autres traitements disponibles ne soient inefficaces ou non tolérés. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement. Chez les femmes qui envisagent de faire un enfant, tous les efforts devront être déployés pour passer à un autre traitement approprié, avant la conception de l’enfant, si possible. Grossesse Risque associé au valproate en cas d’exposition au médicament pendant la grossesse Le traitement par valproate est associé à des issues de grossesse anormales, qu’il soit pris seul ou en association. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique avec valproate est associée à un risque plus élevé d’anomalies congénitales, par rapport à la prise de valproate en monothérapie. Anomalies congénitales Des données issues d’une méta-analyse (y compris les registres et les études de cohortes) ont montré que 10,73% des enfants de mères épileptiques exposées à un traitement par valproate en monothérapie, au cours de la grossesse, souffraient d’anomalies congénitales (IC à 95% : 8,16 – 13,29). Le risque de malformations graves est plus important que celui de la population générale, chez laquelle le risque s’élève à 2-3%. Le risque dépend de la posologie, mais une dose seuil en dessous de laquelle aucun risque n’existe ne peut pas être déterminée. Les données disponibles montrent une incidence accrue des malformations légères et graves. Les RCP 11 types de malformations les plus fréquents comprennent des anomalies du tube neural, une dysmorphie faciale, des fentes labiales et palatines, des craniosténoses, des anomalies cardiaques, rénales et de l’appareil urogénital, des malformations touchant les membres (y compris une aplasie bilatérale du radius), et plusieurs anomalies touchant divers systèmes et appareils de l'organisme. Troubles du développement Des données ont montré que l’exposition au valproate in utéro peut avoir des effets indésirables sur le développement physique et mental de l’enfant exposé. Le risque semble dépendre de la posologie, mais une dose seuil en dessous de laquelle aucun risque n’existe ne peut pas être déterminée, selon les données disponibles. Il est difficile de savoir à quel moment de la grossesse est présent le risque de survenue de tels effets; il est donc important de tenir compte de l’éventualité du risque tout au long de la grossesse. Des études menées auprès d’enfants d’âge préscolaire, ayant été exposés au valproate in utéro, montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards de développement très tôt – comme le fait de savoir parler et marcher plus tard que la normale – des capacités intellectuelles plus limitées, de faibles capacités linguistiques (parler et comprendre), ainsi que des troubles de la mémoire. Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez les enfants d’âge scolaire (6 ans) avec des antécédents d’exposition au valproate in utéro, était environ 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Bien que la présence de facteurs confusionnels ne puisse être exclue, il a été constaté que chez les enfants exposés au valproate, le risque de déficience intellectuelle peut être indépendant du QI maternel. Les données portant sur les résultats sur le long terme sont limitées. Les données disponibles indiquent que les enfants exposés au valproate in utéro présentent un risque accru de troubles du spectre autistique (environ trois fois plus important) et d’autisme infantile (environ cinq fois plus important), par rapport à la population standard de l’étude. Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utéro peuvent être plus susceptibles de développer des symptômes du trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Enfants de sexe féminin, adolescentes et femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et rubrique 4.4) Si une femme envisage de faire un enfant • Pendant la grossesse, des crises tonico-cloniques et un état de mal épileptique avec hypoxie, chez la mère, peuvent entraîner un risque particulier de décès chez la mère et le fœtus. • Chez les femmes qui envisagent de faire un enfant ou qui sont enceintes, le recours à un traitement par valproate devra être reconsidéré. • Chez les femmes qui envisagent de faire un enfant, tous les efforts devront être déployés pour passer à un autre traitement approprié avant la conception de l’enfant, si possible. Le traitement par valproate ne doit pas être interrompu sans que le rapport bénéfice-risque du traitement par valproate n’ait été évalué de nouveau chez le patient, par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’épilepsie et des troubles bipolaires. Si, sur la base d’une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques, le traitement par valproate est continué pendant la grossesse, il est recommandé ce qui suit: utiliser la dose efficace la plus faible et diviser la dose quotidienne de valproate en plusieurs faibles doses, à prendre à différents moments de la journée. L’utilisation d’une formule à libération prolongée peut être préférable à d’autres formules de traitement, en vue d’éviter d’atteindre le pic maximal de concentration plasmatique. une supplémentation en folates avant la grossesse peut diminuer le risque d’anomalies du tube neural, fréquents dans toutes les grossesses. Toutefois, les données disponibles pour appuyer cette constatation ne suggèrent pas que cette supplémentation empêchera le développement d’anomalies ou de malformations congénitales associées à l’exposition au valproate. mettre en place une surveillance prénatale spécialisée afin de détecter la survenue éventuelle d’anomalies du tube neural ou de toute autre malformation. RCP 12 Risques chez les nouveau-nés - Des cas de syndrome hémorragique ont été très rarement rapportés chez les nouveau-nés dont les mères ont suivi un traitement par valproate au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est associé à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou à une diminution d’autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être dissocié d’une diminution des facteurs de la vitamine K, induite par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Ainsi, le nombre de plaquettes, la concentration de fibrinogènes dans le plasma sanguin, les tests de la coagulation et les facteurs de la coagulation devront être contrôlés chez les nouveau-nés. - Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez les nouveau-nés dont les mères ont suivi un traitement par valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse. - Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez les nouveau-nés dont les mères ont suivi un traitement par valproate au cours de leur grossesse. - Un syndrome de sevrage (entraînant des symptômes tels qu’une agitation, une irritabilité, une hyperexcitabilité, un énervement, une hyperkinésie, des troubles de la tonicité, des tremblements, des convulsions et des troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés dont les mères ont suivi un traitement par valproate au cours du dernier trimestre de leur grossesse. Allaitement Le valproate est excrété dans le lait maternel, avec une concentration allant de 1 à 10 % des taux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été rapportés chez les nouveau-nés/enfants allaités par les femmes sous traitement par valproate (voir rubrique 4.8). Il convient alors de décider s’il est nécessaire d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le traitement par Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Des cas d’aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes suivant un traitement par valproate (voir rubrique 4.8). L’administration du valproate peut également altérer la fertilité chez les hommes (voir rubrique 4.8). Les rapports de cas indiquent que les altérations de la fertilité sont réversibles suite à l’arrêt du traitement. 4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Valproate Sandoz a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Etant donné les effets indésirables possibles (vertige, fatigue et somnolence), il faut escompter un effet négatif, qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. L’épilepsie incite elle-même également à la prudence pendant ce type d’activités, surtout si le patient n’a pas connu de longue période sans symptômes. Un traitement combiné, impliquant entre autres les benzodiazépines, est susceptible de potentialiser cette influence (voir rubrique 4.5). 4.8 Effets indésirables Des troubles gastro-intestinaux (nausées, gastralgie, diarrhée) se produisent fréquemment en début de traitement, mais ils disparaissent habituellement après quelques jours sans arrêt du traitement. Ces problèmes peuvent habituellement être surmontés en prenant Valproate Sandoz avec ou après des aliments. Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence. Cette dernière a été définie comme suit: Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) RCP 13 Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Très rare (≤ 1/10 000), y compris cas isolés Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Légère myélosuppression totalement réversible, thrombocytopénie Peu fréquent Hémorragie Rare Réduction du fibrinogène; la plupart du temps sans symptômes cliniques et en particulier avec des doses élevées (l’acide valproïque a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l’agrégation plaquettaire). Très rare La myélosuppression prend occasionnellement des formes sévères, évoluant vers l’agranulocytose, l’anémie et la pancytopénie (lymphopénie, thrombocytopénie, leucopénie). Lymphocytose. Temps de saignement allongé résultant d’un trouble de l’agrégation plaquettaire et/ou d’une thrombocytopathie due à une déficience en facteur VIII/facteur de von Willebrand (voir rubrique 4.4). Hypernatrémie Affections du système immunitaire Rare Lupus érythémateux disséminé Très rare Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hyperammoniémie isolée, c’est-à-dire sans symptômes de dysfonction hépatique. Il n’est pas nécessaire d’arrêter le traitement. Pour l’hyperammoniémie non isolée, voir rubrique 4.4. Rare Syndrome de Fanconi (le mécanisme d’action n’est pas encore élucidé), taux accrus de testostérone Obésité Affections du système nerveux Fréquent Tremblements des mains, paresthésies, céphalées. De la fatigue et de la somnolence, de l’apathie et de l’ataxie ont été observées pendant un traitement combiné avec d’autres antiépileptiques. Peu fréquent Hyperactivité, irritabilité. Confusion, quelques cas de stupeur ou de léthargie évoluant vers un coma temporaire (encéphalopathie) ont été décrits pendant un traitement par acide valproïque. Il s’agissait de cas uniques isolés ou de cas associés à la survenue de convulsions pendant le traitement. Les symptômes ont disparu lorsque le traitement a été arrêté ou si la posologie était réduite. La plupart de ces cas ont été rapportés avec un traitement combiné (en particulier avec le phénobarbital) ou après une augmentation subite de la posologie. On a même rapporté des cas d’encéphalopathie chronique avec symptômes neurologiques, dont la pathogenèse n’a pas été suffisamment élucidée, principalement avec une posologie plus élevée ou avec RCP 14 un traitement combiné avec d’autres antiépileptiques. Rare Nystagmus et vertige. Hyperammoniémie associée à des symptômes neurologiques: dans ces cas, il faut envisager une investigation plus poussée. Très rare Enurésie nocturne, hallucinations Démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible Parkinsonisme réversible isolé Agressivité Fréquence indéterminée Sédation, troubles extrapyramidaux Affections de l’oreille et du labyrinthe Rare Perte de l’ouïe (réversible et irréversible, aucune relation causale n’a été établie) Très rare Bourdonnements d’oreilles Affections gastro-intestinales Peu fréquent Nausées, vomissements, hypersalivation et troubles gastro-intestinaux, habituellement transitoires et en début de traitement. Rare Pancréatite (avec parfois issue fatale) Affections hépatobiliaires Peu fréquent Dysfonction hépatique, parfois accompagnée d’hyperammoniémie et de somnolence. Ces troubles peuvent être très sévères et éventuellement fatals, en particulier chez les enfants. Cela peut se produire dans les six premiers mois de traitement. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Alopécie transitoire, éclaircissement du système pileux Troubles de l’ongle et du lit de l’ongle Rare Réactions cutanées telles qu’un rash exanthémateux; vascularite cutanée, érythème polymorphe Très rare Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, modifications de la structure des poils et cheveux Fréquence indéterminée Angio-oedème, rash médicamenteux avec éosinophilie et syndrome DRESS Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent Menstruations irrégulières RCP 15 Rare Aménorrhée, ovaires polykystiques Très rare Gynécomastie Affections congénitales, familiales et génétiques Malformations congénitales et troubles du développement (voir rubriques 4.4 et 4.6) Trouble généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Prise de poids (voir rubrique 4.4) ou perte de poids, augmentation de l’appétit ou manque d’appétit Peu fréquent Cas d’œdème périphérique sans gravité Rare Stomatite, porphyrie Très rare Hypothermie, réversible à l’arrêt du traitement Des rapports signalent une diminution de la densité minérale osseuse, de l’ostéopénie, de l’ostéoporose et des fractures chez des patients traités à long terme par du valproate sodique. Le mécanisme par lequel le valproate sodique affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected]. 4.9. Surdosage Symptômes Les symptômes cliniques d’un surdosage massif aigu (c.-à-d. avec une concentration plasmatique 10 à 20 fois supérieure aux concentrations thérapeutiques maximales) sont habituellement: coma et hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, confusion mentale, sédation, dysfonctionnement cardiovasculaire et respiratoire, acidose métabolique, hypernatrémie, œdème cérébral. Les symptômes peuvent toutefois varier, et on a rapporté des cas de crises convulsives en présence de concentrations plasmatiques très élevées. On a décrit certains cas de surdosage massif avec issue fatale. Chez l’adulte comme chez l’enfant, les concentrations sériques élevées peuvent occasionner des troubles neurologiques, comme une tendance accrue aux crises épileptiques et aux troubles comportementaux. Traitement Une intoxication se traite par l’instauration de mesures générales de soutien, tout en veillant à une bonne diurèse. Après un surdosage, l’absorption est généralement plus lente. Il peut donc être utile de prévenir l’absorption par un lavage gastrique, même longtemps après la prise du médicament (6- RCP 16 12 heures). Il faut par contre éviter l’aspiration. Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à une intubation et au nettoyage des voies respiratoires par broncho-aspiration. Dans les cas sévères, on peut avoir recours à l’hémodialyse ou à l’hémoperfusion. Le naloxone a été utilisé avec succès dans certains cas. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: anti-épileptiques, dérivés des acides gras, code ATC: N03A G01 L’acide valproïque est un anti-épileptique au même titre que son sel, le valproate de sodium. Son mécanisme d’action n’a pas encore été entièrement élucidé. On suppose, sur la base des expérimentations animales, que l’effet peut partiellement être attribué à une élévation des concentrations du neurotransmetteur GABA (acide gamma-amino-butyrique) dans le cerveau et le cervelet par inhibition de son métabolisme. Il se peut qu’il y ait un effet sur le récepteur GABA. L’effet thérapeutique se produit entre quelques jours et plus d’une semaine après le début du traitement. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Absorption L’acide valproïque est bien absorbé dans les intestins. La biodisponibilité s’élève à environ 100% après administration orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte 12 heures (intervalle de 3 à 24 heures) après administration orale. Après administration orale, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 3 ou 4 jours. La demi-vie plasmatique est de 10-15 heures chez l’adulte, et considérablement plus courte chez l’enfant: 6-10 heures. Chez le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu’à 18 mois, les demi-vies plasmatiques rapportées variaient de 10 à 67 heures. La demi-vie la plus longue a été observée immédiatement après la naissance. Après l’âge de 2 mois, la demi-vie se rapproche de celle observée chez l’adulte. Dans des cas de surdosage, on a rapporté des temps de demi-vie jusqu’à 30 heures. Pendant la grossesse, le volume de distribution augmente au cours du troisième trimestre, et les clairances hépatique et rénale augmentent également, ce qui peut entraîner une baisse de la concentration sérique si la posologie n’est pas adaptée. Il convient également de tenir compte du fait que la liaison aux protéines plasmatiques peut diminuer durant la grossesse et que la fraction (thérapeutiquement active) libre d’acide valproïque peut augmenter. Distribution La liaison aux protéines plasmatiques est de 80-95%. Si la concentration plasmatique est supérieure à 100 mg/l, la fraction libre augmente. Il existe une variation interindividuelle plus forte au niveau des concentrations plasmatiques avec un dosage donné. Il y a aussi de fortes variations intra-individuelles sur 24 heures. Le volume de distribution se limite au sang avec un échange extracellulaire rapide. La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien est assez similaire à la concentration plasmatique d’acide valproïque libre. L’acide valproïque passe dans le placenta. De très petites quantités sont excrétées dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration plasmatique totale). Biotransformation RCP 17 L’acide valproïque est fortement métabolisé dans le foie par β-oxydation (plus de 40% de la dose administrée) et conjugaison à l’acide glucuronique (jusqu’à 50% de la dose administrée). L’acide valproïque inhibe l’UDP-glucuronyl-transférase et le système enzymatique du cytochrome P450, essentiellement le CYP2C9. Il n’existe aucun signe indiquant que l’acide valproïque exerce un effet d’induction enzymatique. Elimination Après conversion par conjugaison avec l’acide glucuronique et bêtatransformation, les produits de la biotransformation sont principalement excrétés dans l’urine. Groupes de patients particuliers Sujets âgés: la pharmacocinétique de l’acide valproïque peut varier chez les patients âgés en raison d’une hausse du volume de distribution et d’une baisse de la liaison aux protéines, ce qui peut entraîner une élévation de la concentration d’acide valproïque libre. Patients avec insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l’acide valproïque peut varier chez les patients souffrant d’insuffisance rénale en raison d’une diminution de la liaison aux protéines, qui entraîne une hausse de la concentration d’acide valproïque libre. Patients avec dysfonction hépatique: la demi-vie d’élimination chez les patients cirrhotiques ou en phase de guérison d’une hépatite aiguë est significativement plus longue que chez les sujets témoins, ce qui atteste d’une clairance réduite chez les patients souffrant d’une atteinte hépatique. Propriétés spécifiques de Valproate Sandoz Par rapport à la forme gastrorésistante du valproate de sodium, Valproate Sandoz comprimés à libération prolongée possède, aux mêmes dosages, les propriétés suivantes: - pas de latence après administration, - absorption plus lente, - biodisponibilité comparable, - concentrations plasmatiques maximales libres et totales plus basses (Cmax environ 25% inférieure, mais avec un plateau relativement stable de 4 à 14 heures après administration). Les pics étant plafonnés, les concentrations d’acide valproïque sont plus uniformes et leur distribution sur 24 heures est plus homogène. - corrélation plus linéaire entre les doses et les concentrations plasmatiques (fraction libre et totale). 5.3. Données de sécurité préclinique L’acide valproïque s’est révélé tératogène dans les études animales. Il n’existe pas de données cliniques pertinentes autres que celles déjà mentionnées dans les autres rubriques du RCP. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Noyau du comprimé: Silice colloïdale anhydre Silice colloïdale hydratée Ethylcellulose Hypromellose Saccharinate de sodium (E954) Enveloppe du comprimé: Hypromellose Macrogol 6 000 Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1/1) dispersion à 30 % Talc RCP 18 Dioxyde de titane (E171) 6.2. Incompatibilités Sans objet. 6.3. Durée de conservation 3 ans. 6.4. Précautions particulières de conservation Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. 6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés se présentent sous plaquette aluminium-aluminium, dans une boîte en carton. Présentations: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 comprimés à libération prolongée Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6. Précautions particulières d’éliminiation et manipulation Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Sandoz n.v./s.a. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Valproate Sandoz 300 mg comprimés à libération prolongée: BE285993 Valproate Sandoz 500 mg comprimés à libération prolongée: BE286002 9. DATE DE PREMIERE L’AUTORISATION AUTORISATION / DE A. Date de première autorisation: B. Date de dernier renouvellement: 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE A. Date de dernière mise à jour du texte: 03/2016 B. Date de l’approbation du texte: 03/2016 RENOUVELLEMENT DE
