Antigène - Pôle de Biologie Pathologie Génétique

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1910
1950
1990
2000-12
PR (DR4)
Diabète (DR3)
Maladie cœliaque (DQ2)
Présentation d'Auto-antigènes
particuliers (PR et peptides citrullinés)
Mimétisme moléculaire
(Syndrome de Guillain barré)
HLA
Agression tissulaire
chronique
OncoHématologie
(Waldenström)
Excès d'apoptose
Défaut d’élimination de
cellules en apoptose
Défaut d'élimination
Défaut d'éducation
des lymphocytes
Défaut d'expression
du gène AIRE (APECED)
(Lupus, SAPL)
Défaut de régulation
Cellules
dendritiques
Molécules régulatrices
(CTLA-4)
Cytokines
TNF / IL-1 (PR)
INF (lupus)
Cellules
Régulatrices
(CD4+CD25+)
« Propriétés intrinsèques
de l’antigène »
Lymphocyte B
Récepteur ?
Antigène
Décoration
Conformation
Qualité de la présentation
Lymphocyte T
Présentation
« Préparation »
« Propriétés de la
Cellule présentatrice d’Ag »
Le système immunitaire nous
protège des antigènes extérieurs
(« étrangers »)
Le principe de reconnaissance
(« réponse ») est basé sur la
différence moléculaire entre
l’exo-Ag et l’auto-antigène
La notion du « soi » antigénique
Toute cellule reconnaissant
le soi est éliminée
Tout ce qui est différent d’un auto-antigène
déclenche un réponse immunitaire
Cellules régulatrices
(« contexte »)
Induction d’apoptose
Cytokines inhibitrices…
Récepteurs inhibiteurs
Antigène
Antigène = collections d’épitopes
« Préservations »
Épitopes « conformationnels »
//
Épitopes « séquentiels »
« Accessibilité »
Motifs répétitifs (épitopes répétés)
ITIM
Modifications post-traductionnelles
Inhibition de la réactivité
« Naturelles »
(physiologiques)
Co récepteurs
« Promotion » de la réactivité
Contexte de présentation
« Acquises »
(pathologiques)
ITAM
Antigène
Épitopes « séquentiels »
« Processing » (protéasome)
Présentation
Enchâssement dans la niche à peptide
Contraintes
Modifications post-traductionnelles
Contexte de présentation
L’antigène
- Concentration
- Ce qui le présente
- Ce qui le reconnait
CD
Forte avidité pour l'antigène
(longue durée de présentation)
Durée de présentation
(optimale)
Présentoir
Faible avidité pour l'antigène
(faible durée de présentation)
Ag
Récepteur
"Agoniste"
Faible ou très forte
avidité
Lc
Quantité "optimale"
Avidité moyenne
Quantité faible
ou très forte
Réponse
« Non Réponse »
NKT
Immunité innée
Contexte
«deL’environnement
»
"danger"
Souffrance
cellulaire
Chimiokines
+
Myéloïde
Absence de
contexte de "danger"
Immature
-
-
CD25 , CTLA-4, CD127
CD
TLR
CLR
Mature (?)
Durée de présentation
(optimale)
IL-10
Lymphoïde
FoxP3
Forte avidité pour l'antigène
(longue durée de présentation)
Présentoir
Faible avidité pour l'antigène
(faible durée de présentation)
Ag
Récepteur
"Agoniste"
Cytokines
Quantité "optimale"
Avidité moyenne
T reg "naturels"
Réponse
Lc
-
IL-10
TGF bêta
Quantité faible
ou très forte
Faible ou très forte
avidité
Il ne s’agit pas d’une
« non réponse » !!
La tolérance
« Non Réponse
» est un
Th3 ou Tr1
phénomène actif !
Anergie
"Effecteur terminal"
Cellulaire
(Th1)
Humorale
(Th2)
Cytokines
Mémoire
(Exportation de la tolérance ?)
Apoptose
Tolérance
Motif antigénique
Induit une réponse immunitaire
de rejet (profils Th1 ou Th17)
Modèle animaux de pathologies
auto-immunes
Nombre d’auto-antigènes potentiels :
20 – 60 000
Propriétés intrinsèques
Modifications post
traductionnelles
Nombre de cibles :
1 à 2% seulement
(2 000 – 12 000)
Conditions
environnementales
Propriétés
intrinsèques
Dégénérées
Infectées
Vieillissantes
Transformées
Les relations avec le système immunitaire
« Self Associated motif Patterns »
Une séquence hiérarchisée de signaux
Signaux « sécrétés »
Phospholipides de
membrane
CD200
CD 31
“Facteur” temps
+++
Phospholipides de
membrane
–
–
–
–
–
CD47
« Exprimés » ou « adsorbés »
En rouge, les molécules en relation
avec le système immunitaire
CD14
CD36
CD68
Lox 1
Complément : C1Q , MBL…
IgM
Pentraxine 3 (CRP)
CRP
…
Tolérance
NLRs
Caspase 1
« Damage Associated Motif Patterns »
RAGE
TLRs
Lésion primaire
Traumatique
Infectieuse
Métalloprotéases
Macrophages
Dérivés réactifs de
l’oxygène et du
nitrogène
Cellules gliales
Ischemique
Toxique
(Auto)immune
Cellules stromales
IL-1;TNF
Lésions dégénératives
Dégénérative
Déficit
énergétique
Glutamate
Perturbation des
fonctions
mitochondriales
Lésion primaire
Traumatique
Infectieuse
Métalloprotéases
Macrophages
Cellules gliales
Ischemique
Toxique
Dérivés réactifs de
l’oxygène et du
nitrogène
Cellules stromales
IL-1; TNF
(Auto)immune
Dégénérative
Réparation des tissus
Déficit
énergétique
Glutamate
Perturbation des
fonctions
mitochondriales
Chronicité
Metalloproteinases
Lésion primaire
Macrophages
Traumatique
Infectieuse
Cellules gliales
Dérivés réactifs de
l’oxygène et du
nitrogène
Ischemique
Toxique
Cellules stromales
IL-1;TNF
(Auto)immune
Lésions dégénératives
Dégénérative
Déficit
énergétique
Glutamate
Perturbation des
fonctions
mitochondriales
 Maladie auto-immune déclenchée par l’absorption de gluten
(extrait de l’amidon des céréales blé, son, seigle (avoine : non))
 Sujets génétiquement prédisposés (HLA DQ2, DQ8)
Epidémiologie : Sex ratio : 2 femmes / 1 homme.
Âge au diagnostic :
Enfants
Entre la quatrième et la cinquième décennie
Troubles digestifs : Triade clinique classique :
• Stéatorrhée
• Météorisme abdominal
• Amaigrissement
• (Conséquences des carences multiples)
Symptomatologie atypique
Forme clinique fruste : troubles digestifs banals
(colopathie fonctionnelle)
: Fratrie, maladies associées
Révélée par les carences : Anémie ferriprive ; atteinte
ostéoarticulaire (ostéopénie +++) ; troubles de la fertilité
Formes latentes : histologiques pures
Carences +++
Cancers
Le diagnostic de la maladie cœliaque est évoqué devant le contexte clinique
Le diagnostic de certitude se fait par l’histologie

Disparition des signes et restauration ad integrum de la qualité du tissu
avec le régime sans gluten (RSG)
La sérologie permet de poser l’indication de l’endoscopie
M.F. KAGNOFF, Gastroenterology, 2005;128:S10-18
Endocrinopathies auto-immunes :
• Diabète insulino-dépendant
• Dysthyroïdie
• Maladie d’Addison
Hépatopathies auto-immunes :
• Cirrhose biliaire primitive
Dermatoses :
• Dermatite herpétiforme
Syndromes malformatifs :
• Syndrome de Turner
• Trisomie 21
Déficit sélectif en
IgA
Affections neurologiques :
• Epilepsie et calcifications
• Polyneuropathies
• Ataxie
Transglutaminase
Gliadine
Gluten
Libération de
transglutaminase
Lymphocytes intra épithéliaux
Gliadine modifiée
Gliadine
Atrophie
villositaire
Cellules
dendritiques
Mastocytes
Neutrophiles
Lymphocytes
CD4
Macrophages
Lymphocytes
CD8
Maladie cœliaque
Inflammation
= signal de danger
Lymphocytes
B
Les anticorps
=
marqueurs biologiques
Action directe sur différents TLR/ NOD
Stress cellulaire
Libération de la transglutaminase
tissulaire (tTg 2)
Augmentation de la perméabilité
intestinale
Transformation
(dé-amidation)
de la gliadine
Gliadine
Résistance à la protéolyse
Présentation par
les cellules présentatrices d’Ag
(HLA DQ2/DQ8)
IgG
Activation du système immunitaire
Cellules
dendritiques
Production d’Ac
Macrophages
IgA
Lymphocytes
CD4
Lymphocytes
B
Lymphocytes
CD8
Chaîne
CIS
Chaîne
TRANS
Chaîne
Chaîne
Gliadine
Agents pathogènes
Transglutaminase
Lymphocytes intra épithéliaux
Gliadine modifiée
Cellules
dendritiques
Mastocytes
Cytokines pro-inflammatoires
(IFN alpha, IL-15)
Neutrophiles
Lymphocytes
CD4
Macrophages
Maladie cœliaque
Lymphocytes
B
Lymphocytes
CD8
HLA DQ2/ DQ8
Autres gènes (5% de l’héritabilité)
…
‐IL-18R
‐IL-1R
‐CCR1
‐CCR4
‐IL-12
‐CTLA-4
‐CD28
‐TLR7; TLR8
…
Risque « faible »
Induction MC lors du
traitement HVC par IFN
Syndrome de Down
TLR7/8
IL-21
TNF superfamily
Maturation
HLA
CTLA-4
CD28
ICOS
…
IL-2/ IL-21
PTPN2
IL-8R
IL-1R
…
CCR3/5
CCR4
…
ICOS
CD28
IL-21
…
IL-15 et IFN
Côlon
irritable
Quelles sont les conditions requises pour définir un bon épitope B :
Propriétés intrinsèques de l’antigène
Propriétés extrinsèques "
«
(incidences des modifications post traductionnelles)
Quelles sont les conditions requises pour engager un processus de tolérance immunitaire
Donner quelques éléments qui permettent d’évoquer la participation du système immunitaire
à la clairance des cellules en apoptose.
Donner quelques pistes expliquant la physiopathologie de la maladie cœliaque