Gènes de fusion dans les cancers de la prostate : de la découverte

MISE AU POINT
Gènes de fusion dans
les cancers de la prostate :
de la découverte aux
perspectives thérapeutiques
Fusion genes in prostate cancer:
from the discovery to the therapy
P. Beuzeboc*, V. Molinie**, S. Oudard***
L’
* Département d’oncologie médicale,
institut Curie, Paris.
** Service d’anatomo-pathologie,
hôpital Saint-Joseph, Paris.
*** Service d’oncologie médicale,
hôpital européen Georges-Pompidou,
Paris.
identification d’altérations géniques impliquées dans le développement des cancers
constitue l’un des axes principaux de la
recherche fondamentale. Les réarrangements de
gènes observés sont généralement de deux types.
Dans le premier cas, des éléments promoteurs,
ou enhancers, sont situés de façon aberrante près
d’un proto-oncogène, entraînant l’expression
d’une protéine oncogénique (l’apposition de gènes
d’immunoglobuline, de récepteur T et de MYC
conduisant à l’activation de cet oncogène dans
des hémo­pathies B et T en constitue un exemple).
Dans le deuxième cas, la fusion de gènes génère
une activité nouvelle ou altérée (le prototype en
est la fusion BCR-ABL dans les leucémies myéloïdes
chroniques).
Les translocations et les fusions de gènes leur correspondant jouent un rôle important dans les étapes
initiales de la carcinogenèse. Plus de 350 fusions de
gènes ont été identifiées (1). Leur intérêt diagnostique et pronostique a été largement démontré dans
les hémopathies et les sarcomes des enfants.
Jusqu’à présent, les gènes de fusion étaient considérés comme des événements rares dans les
tumeurs épithéliales, qui se caractérisent habituellement par des altérations génétiques complexes,
non spécifiques. Ils ont néanmoins été décrits dans
des cancers de la thyroïde papillaires (RET-NTRK1)
et folliculaires (PAX8-PPARG), dans des cancers
310 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 muco-épidermoïdes (MECT1-MAML2) ou des
cancers du rein (TFE3-TFEB).
La mise en évidence récente de gènes de fusion
TMPRSS2-ETS dans une majorité des cancers de la
prostate représente une véritable révolution dans la
connaissance biologique de ces tumeurs. Le variant
le plus habituel implique 2 gènes situés sur le
chromosome 21 : TMPRSS2 et ERG.
Le gène TMPRSS2 code pour une sérine protéase
(sérine protéase transmembranaire 2) fortement
exprimée à la fois dans les cellules prostatiques
normales et dans les cellules prostatiques cancéreuses. L’expression de ce gène, qui possède dans
ses promoteurs des séquences androgéno-dépendantes, est régulée par les androgènes. Les gènes
de la famille ETS (ERG, ETV1, ETV4) codent pour
des facteurs de transcription qui interviennent dans
les voies de signalisation régulant la croissance
cellulaire, la différenciation et la cancérogenèse
(notamment dans les sarcomes d’Ewing).
De nombreux groupes ont confirmé ces travaux
et, actuellement, la recherche se concentre sur
les retombées biologiques et cliniques de cette
découverte. De nombreuses données expérimentales suggèrent que ces fusions représentent des
événements moléculaires clés dans le développement et la progression d’une classe unique de
cancers de la prostate, ce qui ouvre la voie à de
futurs traitements ciblés.
Résumé
D’importantes implications biologiques et cliniques découlent de l’identification récente de gènes de fusion récurrents
dans plus de la moitié des cas de cancer de la prostate. Ces réarrangements génétiques résultent de la fusion entre la
partie 5’ non traduite de TMPRSS2 (un gène spécifique de la prostate codant pour une sérine protéase transmembranaire
sous régulation androgénique) et des gènes de la famille ETS (codant pour des facteurs de transcription). La présence
de gènes de fusion TMPRSS2-ERG pourrait avoir une valeur pronostique péjorative dans les tumeurs localisées traitées
par prostatectomie totale. Cette découverte devrait pouvoir conduire, dans un avenir proche, à des traitements ciblés.
Circonstances de découverte
En 2005, S.A. Tomlis et al. (2) ont identifié des
gènes de fusion récurrents dans les cancers de la
prostate grâce à une approche bio-informatique
(3) en microarrays appelée COPA (Cancer Outlier
Profile Analysis), en recherchant des aberrations
chromosomiques oncogéniques à partir de l’analyse de profils d’expression génique se distinguant
des profils habituels.
Ils se sont concentrés sur l’analyse de l’expression de
gènes impliqués dans des cancers. Dans un premier
temps, ils ont identifié par des techniques de polymerase chain reaction (PCR) quantitative des lignées
cellulaires et des échantillons tumoraux qui surexprimaient ERG ou ETV1. En caractérisant les transcripts
ERG et ETV1, ils ont découvert que les parties terminales en 5’ de ces deux gènes étaient remplacées par
la région 5’ non traduite de TMPRSS2.
Par des techniques de FISH (fluorescence in situ
hybridization), ils ont confirmé qu’une majorité de
cancers de la prostate présentaient des gènes de
fusion TMPRSS2-ERG, plus rarement TMPRSS2ETV1.
Types et fréquence des gènes
de fusion dans les cancers
de la prostate
Ce sont des délétions introniques sur les chromosomes 21q22.2-3 qui sont à la base de ces fusions
récurrentes. Ces gènes de fusion impliquent la
région 5’ non codante de TMPRSS2 (21q22.3) et des
membres de la famille des facteurs de transcription
ETS qui sont soit ERG (21q22.2), soit ETV1 (7p21.2),
soit ETV4 (17q21). Ils entraînent la surexpression de
protéines tronquées ou normales.
Environ la moitié des 1 500 cas de cancer de la prostate localisés analysés dans plus de 12 séries publiées
jusqu’à maintenant présentent des gènes de fusion
TMPRSS2-ERG (4). Il existe environ 15 variants de
ce type de gène de fusion.
D’autres, comme TEMPRSS2-ETV1 ou TEMPRSS2ETV4, sont présents dans respectivement environ
5 % et 1 % des cas.
S.A. Tomlins et al. viennent de publier dans Nature
(5) quatre autres différentes classes de réarrangements chromosomiques.
Au vu de l’incidence des cancers de la prostate et de
la fréquence des gènes de fusion dans ces cancers,
les gènes TMPRSS2-ERG représentent les aberrations
géniques les plus répandues des tumeurs humaines
décrites jusqu’à présent.
Mise en évidence
Elle fait appel en pratique à des techniques de FISH
ou de reverse transcriptase PCR (RT-PCR).
Une équipe française de Nice vient de montrer, dans
une étude rétrospective (6), que la détection par RTPCR était réalisable sur des blocs fixés en paraffine
ou dans le formol, et a retrouvé la présence de gènes
de fusion dans 72 % des cas de cancers prostatiques
(40 cas sur 55).
Plusieurs transcripts ont été mis en évidence dans
différentes régions de la prostate, ce qui suggère que
des gènes de fusion peuvent être retrouvés indépendamment au sein d’une même prostate (7).
Des trancripts de fusion ont même été retrouvés par
PCR au niveau des cellules tumorales circulantes (8)
et dans les urines de patients atteints d’un cancer de
la prostate localisé après massage prostatique, leur
présence étant bien corrélée à celles des transcripts
détectés au niveau de la tumeur (9).
Mots-clés
Cancer de la prostate
Gènes de fusion
TMPRSS2-ETS
TEMPRSS2-ERG
Highlights
The identification of recurrent
gene fusions in up to half of
all human prostate cancers
has important biological and
clinical implications. These
genetic rearrangements result
in the fusion of the 5’ untranslated end of TMPRSS2 (a
prostate-specific, androgenresponsive, transmembrane
serine protease gene) and ETS
family genes (oncogenic transcription factors). Some data
suggest that TMPRSS2-ERG
fusion prostate cancers have
a more aggressive phenotype, which may affect cancer
progression and outcome in
localized tumors treated with
prostatectomy. This discovery
should pave the way towards
future targeted therapies.
Keywords
Prostate cancer
Fusion genes
TMPRSS2-ETS
TEMPRSS2-ERG
Gènes de fusion
et carcinogenèse, recherche dans
les néoplasies intra-épithéliales
prostatiques de haut grade
N. Cerveira et al. (10) ont été les premiers à montrer
que des gènes de fusion TMPRSS2/ERG pouvaient
être présents dans des néoplasies intra-épithéliales prostatiques de haut grade (NIPHG) [4/19,
soit 21 %] et que ces réarrangements moléculaires
étaient des événements précoces de la carcinogenèse ­prostatique.
D’autres auteurs (11) ont confirmé la présence de
gènes de fusion dans 16 % des cas sur 143 NIPHG
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 | 311
MISE AU POINT
Gènes de fusion dans les cancers de la prostate :
de la découverte aux perspectives thérapeutiques
analysés, ce qui suggère que cette présence
pourrait être un signe précurseur de lésions plus
­agressives.
Gènes de fusion
et caractéristiques cliniques,
histologiques et moléculaires
Les premières données ne suggèrent pas de différences raciales dans la prévalence des gènes de
fusion.
Les fusions avec les gènes ETS dans les cancers de
la prostate sont associées à des caractéristiques
morphologiques et pronostiques ainsi qu’à des signatures moléculaires spécifiques.
J.M. Mosquera et al. (12) ont identifié, sur 235 cas de
cancers prostatiques, cinq caractéristiques morphologiques associées significativement avec des fusions
TMPRSS2-ERG. Quand trois d’entre elles ou plus
étaient présentes, 93 % des tumeurs avaient des
gènes de fusion.
J.J. Tu et al. (13) ont aussi noté une fréquence plus
élevée de gènes de fusion TMPRRSS2-ETS en cas de
tumeurs mucine+.
Ces données, si elles étaient validées par de
larges études, pourraient avoir dans le futur des
implications diagnostiques, pronostiques et théra­
peutiques.
Androgènes
AR
Délétions
Réarrangements
AR
ARE
Facteur de transcription
ERG
TMPRSS2-ERG
HDAC1
WNT
TNF, FAS
Autres
(facteur oncogénique ETS)
Nouvelles perspectives thérapeutiques
Par exemple inhibiteurs HDAC1
Stimulation de la croissance cellulaire
Réduction de l’apoptose
Dérégulation épigénétique
Figure. Oncogenèse médiée par les androgènes après fusion/translocation TMPRSS2 dans
les cancers de la prostate. La fusion TMPRSS2-ERG est responsable, sous l’influence d’une
stimulation androgénique, de la surexpression de facteurs de transcription. L’activation
d’ERG par la fusion avec TMPRSS2 pourrait conduire à une surexpression d’HDAC1, une
reprogrammation épigénétique, une signalisation de WNT et une down-regulation des
voies de l’apoptose.
312 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 Gènes de fusion,
caractéristiques pronostiques
Des sous-types moléculaires distincts pourraient
définir des populations dont les risques de progression diffèrent.
La présence de TMPRSS2-ERG a fréquemment été
associée à une agressivité tumorale et à un mauvais
pronostic, sans qu’aucune conclusion définitive
puisse être formulée, du fait de l’effectif limité de
la plupart des études.
Les premières données rapportées par R.K. Nam à
Toronto (14) suggéraient que la présence du gène
de fusion TMPRSS2-ERG chez les patients traités
par chirurgie était un important facteur pronostique
de récidive. Leur dernière publication (15) confirme
cette impression dans une série plus conséquente
de 165 patients présentant une tumeur localisée
traitée par prostatectomie entre 1998 et 2006.
L’expression d’un gène de fusion était retrouvée
dans 81 cas (49,1 %). Le sous-groupe des patients
présentant un gène de fusion avait un risque de
rechute à 5 ans très significativement supérieur
(58,4 % versus 8,6 %, p < 0,0001), sa présence
constituant, en analyse multivariée, le facteur
pronostique le plus important (hazard-ratio
[HR] = 8,6 ; IC95 : 3,6-20,6), indépendant du grade,
du stade et du taux de PSA.
Signalons aussi que deux études de cohortes
de patients présentant une tumeur localisée
sous simple surveillance (watchful waiting) ont
retrouvé un impact négatif de ces gènes de fusion
sur la survie spécifique (16, 17). Dans la série de
G. Attard avec une étude par FISH de 445 cancers,
la survie spécifique à 8 ans était de 90 % en l’absence de gènes de fusion versus 25 % dans le cas
contraire.
A.B. Rajput et al. (18) ont relevé une fréquence
des gènes de fusion plus élevée en cas de tumeur
peu différenciée qu’en cas de tumeur bien différenciée.
Néanmoins, vu la complexité liée à la présence
de différents variants et le peu de puissance des
études, la valeur pronostique de ces transcripts
de fusion reste à déterminer.
Anomalies moléculaires
associées aux gènes de fusion
À partir de l’analyse des données d’expression
génique de 410 échantillons (178 témoins normaux,
232 tumeurs et métastases), K. Iljin et al. (19) ont
MISE AU POINT
montré une forte association entre les gènes de
fusion et l’expression élevée d’histone désacétylase 1 (HDAC1). La fusion TMPRSS2-ERG serait
responsable, sous l’influence d’une stimulation
androgénique, de la surexpression de facteurs de
transcription, qui pourrait conduire à une reprogrammation épigénétique, une signalisation de
WNT et une down-regulation des voies de l’apoptose (figure).
Une équipe du Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center (New York) a pu montrer à partir de modèles
murins surexprimant ERG que ce dernier jouait un
rôle majeur dans les tumeurs présentant des gènes
de fusion TMPRSS2-ERG, en agissant comme activateur direct de la transcription de gènes impliqués
dans la migration cellulaire (en particulier CXCR4 et
ADAMTS1), une propriété centrale de la tumorigenèse. Il existe de plus une coopération en cas de perte
de fonction de PTEN pour promouvoir l’accélération
et la progression tumorales (20).
Mécanisme d’action
et perspectives
Ces fusions de gènes conduisent à l’induction
androgénique de l’expression de gènes dépendant
d’ETS. Cependant, les fonctions biologiques d’une
surexpression d’ERG demeurent en grande partie
inconnues. Des données de transcriptomes et de
signatures d’expression de gènes ont pu très récemment révéler que ces altérations pouvaient activer en
particulier l’oncogène C-MYC et annihiler la différenciation épithéliale des cellules prostatiques (21).
Une meilleure connaissance des retentissements
biologiques de la présence de ces gènes de fusion
pourrait avoir d’importantes implications cliniques,
ouvrant la voie à de nouveaux traitements ciblés, des
traitements épigénétiques, comme avec les HDAC1
actuellement en cours de développement, ou de
petites molécules inhibitrices de l’activité d’ERG
ou de cibles en aval de l’expression d’ERG.
■
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