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◆ Effets des Androgènes et Conséquences
Progrès en Urologie (2004), 14, 801-804
du Déficit Androgénique lié à l’Âge
V. ANDROGÈNES, HÉMATOPOÏÈSE ET IMMUNITÉ
Androgènes et immunité
J-C. GUERY1, J. TOSTAIN, D. ROSSI
1 Directeur de Recherche à l’INSERM U563, Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP),
Institut Claude De Préval, Toulouse, France
Toute maladie est une confession par le corps
O. V. de L. MILOSZ (Poèmes, Cantique de la connaissance)
1- Effecteurs de la réponse immune et contrôle de
l’autoimmunité
Il est bien connu qu’il existe des différences liées au sexe dans
la survenue de certaines pathologies du système immunitaire.
Ainsi, l’incidence des maladies autoimmunes est plus forte chez
les femmes que chez les hommes, suggérant que les hormones
sexuelles comme les œstrogènes, la progestérone et la testostérone. pourraient intervenir dans le contrôle de l’autoimmunité.
Les maladies autoimmunes sont dues à un dysfonctionnement
du système immunitaire qui reconnaît de façon inappropriée des
constituants du soi conduisant à des réponses immunitaires
humorales et/ou cellulaires anormales. Les lymphocytes T CD4
(auxiliaires ou Th pour “T helper“) jouent un rôle central dans
l’orchestration de la réponse immunitaire normale et dans l’autoimmunité. Ils reconnaissent via leur récepteur à l’antigène des
ligands constitués des molécules de classe II du complexe
majeur d’histocompatibilité (CMH), associées à un peptide dérivé de l’apprêtement d’une protéine antigénique. Ces complexes
sont exprimés à la surface des cellules présentatrices de l’antigène (CPA), et plus particulièrement par les cellules dendritiques. Ces cellules constituent une population rare de leucocytes qui jouent un rôle capital dans l’activation des lymphocytes
T naïfs et dans l’initiation de la réponse immunitaire. Deux
grandes populations de lymphocytes T CD4 ont été caractérisées
en fonction de leur profil de sécrétion de cytokines: IL-2 et IFNγ pour les Th1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 et IL-13 pour les Th2 [1].
Les cytokines produites par les lymphocytes Th2 coordonnent la
réponse immunitaire vis-à-vis des pathogènes extracellulaires
comme les helminthes, et interviennent également dans la cascade d’évènements qui va programmer les leucocytes responsables des réactions aiguës et chroniques de l’asthme allergique.
Les lymphocytes Th1 sécrètent des cytokines qui vont activer
les macrophages, l’immunité à médiation cellulaire cytolytique,
et favoriser la sécrétion de sous-classes d’immunoglobulines qui
fixent le complément. Ils interviennent dans la lutte contre les
pathogènes intracellulaires, mais sont également responsables
de certaines maladies autoimmunes [17]. La polarisation de la
réponse immune est contrôlée par les cytokines, comme l’IFNγ, IL-12 et l’IL-4, présentes dans le micro environnement [16],
Avant d’aborder les effets des androgènes sur le contrôle de la
réponse immunitaire et de l’autoimmunité, il est important de
comprendre les mécanismes de base de la réponse immunitaire.
I. INTRODUCTION
Des progrès considérables dans la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la réponse immunitaire ont eu lieu ces trente dernières années. Il est devenu alors
apparent que le système immunitaire interagissait avec de nombreux autres systèmes de l’organisme comme le système nerveux et le système endocrinien, contribuant ainsi au maintien de
l’homéostasie et de l’intégrité biologique de l’organisme, ainsi
qu’à une meilleure adaptation de l’individu à son environnement. Le contrôle de la réponse immune est en effet crucial pour
l’organisme, puisqu’une activation excessive peut conduire au
développement de maladies autoimmunes ou de réactions allergiques, alors qu’une immuno-suppression trop importante favorise les maladies infectieuses et le cancer. Il est admis, depuis
fort longtemps, que le système endocrinien joue un rôle considérable dans la régulation de la réponse immunitaire. De nombreuses observations faites dans les années 1970 grâce à des
modèles expérimentaux chez la souris ont clairement établi que
les femelles développent de plus fortes réponses immunitaires
que les mâles. Cette différence de réponse immune liée au sexe
pourrait expliquer la plus grande incidence des maladies autoimmunes chez les femmes par rapport aux hommes [23].
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communs à un certain nombre de maladies autoimmunes spécifiques d’organes. Au plan génétique d’autres similarités ont été
mises en évidence. Chez des familles de patients atteints de PR,
plusieurs régions génétiques ont été identifiées qui contribuaient
à l’augmentation du risque de développer d’autres pathologies
autoimmunes comme le LED, la SEP ou la spondylarthrite
ankylosante [13]. Cette dernière maladie constitue un cas à part
parmi les maladies autoimmunes, puisqu’elle touche de préférence les hommes (sexe ratio 6/1). La spondylarthrite ankylosante est une maladie multi-organes, qui est souvent associé à
d’autres pathologies comme le psoriasis, la maladie de Crohn ou
l’uvéite. Les mécanismes impliqués dans le déclenchement de
cette maladie ne sont pas bien compris, elle est due à un dysfonctionnement du système immunitaire et est fortement associée à l’expression de la molécule HLA-B27 [9]. Cependant, il
n’existe pas de preuve directe du rôle des androgènes dans son
étiologie.
et par d’autres facteurs comme le statut hormonal de l’hôte [10,
21]. De plus, ces deux populations de lymphocytes T auxiliaires
s’inhibent mutuellement par l’intermédiare des cytokines qu’elles sécrètent, renforçant la polarisation soit Th1, soit Th2 de la
réponse immune. L’IFN-γ sécrété par les Th1 possède un effet
anti-prolifératif sur les lymphocytes Th2, et joue un rôle important dans le contrôle de l’expression du récepteur à l’IL-12 dans
les lymphocytes T favorisant ainsi le développement Th1. L’IL10, sécrétée par les Th2, est une cytokine anti-inflammatoire qui
inhibe l’activation et la différenciation des lymphocytes Th1, en
inhibant la synthèse d’IL-12 par les cellules dendritiques.
Il existe une très grande diversité dans le répertoire du récepteur
à l’antigène des lymphocytes T. Cela permet au système immunitaire de développer des réponses immunitaires spécifiques visà-vis d’un grand nombre de pathogènes. Cependant cette grande diversité du répertoire T aboutit à l’émergence de cellules
capables de reconnaître des constituants du soi et donc potentiellement dangereuses pour l’intégrité de l’organisme. Il existe
donc des mécanismes de sélection des lymphocytes T dans le
thymus et en périphérie pour contrôler la tolérance au soi. Ainsi,
pour l’essentiel d’entre eux, les lymphocytes T auto agressifs
sont éliminés ou inactivés au cours de leur développement dans
le thymus. Cependant, des lymphocytes T autoréactifs existent
en périphérie et d’autres mécanismes ont été proposés pour
expliquer le contrôle de leur activation, comme l’ignorance clonale (incapacité des lymphocytes T à reconnaître l’antigène
séquestré dans un tissu particulier) ou la présence d’une autre
population de cellules T à potentialité régulatrice. Plusieurs
hypothèses pour expliquer l’activation anormale de ces lymphocytes T ont été avancées, comme l’existence d’un mimétisme
moléculaire entre un antigène du soi et un pathogène, la production anormale de cytokines pro-inflammatoires, l’expression
de molécules de costimulation ou un défaut de contrôle actif en
périphérie lié à l’absence de cellules T régulatrices.
II. ROLE DES ANDROGENES DANS LE
CONTRÔLE DE L’AUTOIMMUNITE
Le rôle respectif du système immunitaire et du tissu cible ainsi
que leur importance relative dans le déclenchement du processus autoimmun sont encore amplement controversés. Les androgènes pourraient donc moduler la réponse autoagressive au
moins de deux façons :
- en agissant comme une molécule immunomodulatrice sur les
acteurs de la réponse immunitaire que sont les cellules de
l’immunité innée (cellules NK, monocytes, cellules dendritiques) et les cellules de l’immunité acquise (lymphocytes T
et B)
- et/ou en agissant sur le tissu-cible en régulant l’expression de
certaines molécules pouvant conduire à l’autoimmunité ou en
rendant le tissu cible plus résistant ou sensible aux effecteurs
de la réponse immunitaire. Nous illustrerons ici par deux
séries d’exemples ces différents types d’effets des androgènes sur le contrôle de l’autoimmunité.
2- Prédisposition liée au sexe et autoimmunité
Bien que les mécanismes impliqués dans le déclenchement des
maladies autoimmunes soient multifactoriels et leur étiologie
complexe, il est clair qu’il existe une très forte prédisposition
liée au sexe pour un certain nombre d’entre elles. Ce fait a été
observé il y a déjà plus de 100 ans lors des premières descriptions cliniques de maladies autoimmunes [23]. Ainsi, plus de
80% des patients atteints de syndrome de Sjögren, de lupus érythémateux disséminé (LED) et de thyroïdite autoimmune sont
des femmes [22]. Pour d’autres maladies autoimmunes, comme
la myasthénie, la sclérose en plaques (SEP) et la polyarthrite
rhumatoïde (PR), la prédisposition liée au sexe féminin est de
60-75% [22]. Dans les années 1990, il a été montré que des
mécanismes immunitaires similaires pouvaient être impliqués
dans la pathogenèse de plusieurs maladies autoimmunes. Par
exemple, la polarisation des lymphocytes T CD4 auxiliaires vers
le phénotype Th1 joue un rôle clé dans la pathogenèse de la PR,
de la SEP et du diabète insulino-dépendant, même si dans ces
maladies les autoantigènes reconnus par les cellules T sont très
différents [17]. La production de cytokines par les lymphocytes
T, et plus particulièrement de cytokines de type-1 (IFN-γ, TNFα), la présence de cytokines pro-inflammatoires (IL-12) au sein
même du tissu cible sont donc des paramètres importants et
1- Effets directs des androgènes sur les cellules du système
imunitaire
Les différences liées au sexe dans la susceptibilité aux maladies
autoimmunes ont été étudiées dans de nombreux modèles expérimentaux chez la souris. Dans l’encéphalite autoimmune expérimentale (EAE), un modèle murin de sclérose en plaques, il a
été montré que la testostérone était capable d’inhiber le développement de la maladie en induisant un biais de la réponse
autoimmune vers le phénotype Th2 [6]. Cette hormone agirait
directement sur les lymphocytes T en augmentant la synthèse
d’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire [3, 14]. En effet, des
récepteurs fonctionnels à la testostérone ont été identifiés à la
surface de ces cellules et agiraient par des effets non génomiques [4]. Des résultats similaires concernant l’effet protecteur
de l’administration de testostérone ont été rapportés dans plusieurs modèles de maladies autoimmunes, dont le modèle de
diabète autoimmun spontané chez la souris NOD, l’EAE et le
lupus spontané chez les souris NZB x NSW [23]. La production
d’androgènes endogènes semble également contrôler le déve802
dendritiques, similaires à ceux observés chez les souris NOD
femelles normales. Comme nous l’avons vu précédemment, les
cellules dendritiques sont des cellules présentatrices de l’Ag
dites professionnelles, particulièrement efficaces dans l’activation des lymphocytes T. Elles seraient donc impliquées dans
l’initiation de la réponse autoimmune. Ces données, avec d’autres, suggèrent que la prédisposition liée au sexe dans le développement du diabète autoimmun chez la souris NOD serait due
à l’effet des hormones stéroïdes non seulement sur les cellules
du système immunitaire [2], mais également sur le tissu cible,
en l’occurrence ici les îlots de Langerhans [18].
loppement de l’autoimmunité, puisque la castration des souris
NOD mâles augmente l’incidence du diabète [12]. Il semble
donc que dans de nombreux modèles expérimentaux les androgènes, et notamment la testostérone, auraient un effet protecteur.
La DHEA a été également décrite comme étant capable d’influencer la réponse immunitaire in vivo. Son taux diminue au
cours du vieillissement et l’administration de DHEA est capable
de restaurer une réponse anticorps normale chez des souris
âgées [7]. Son mode d’action sur le système immunitaire n’est
pas connu, des effets contradictoires ont été décrits notamment
sur la régulation de la balance Th1/Th2 [15]. Il a été suggéré
qu’elle pourrait agir en modulant l’expression de cytokines
proinflammatoires. En effet, comme pour la testostérone, l’administration de DHEA peut avoir des effets bénéfiques dans le
traitement de maladies autoimmunes comme l’EAE chez la souris [8, 23]. Une étude clinique en double aveugle a montré que
l’administration de DHEA à des femmes atteintes de LED améliorait les signes cliniques de la maladie par rapport au groupe
placebo [5].
II. CONCLUSION
Les androgènes semblent exercer principalement des effets
inhibiteurs sur la réponse immune en général et l’autoimmunité en particulier par des mécanismes agissant directement sur des cellules du système immunitaire ou sur certains
organes cibles. Ces observations suggèrent qu’un déficit
androgénique pourrait être associé à l’apparition de manifestations immunopathologiques. Ainsi une étude clinique
chez l’homme a montré que le taux sérique de testostérone
était plus faible chez les patients atteints de PR que chez des
sujets normaux ou chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante [20]. Pour une autre maladie autoimmune, la myasthénie, qui est due à la production d’auto-anticorps dirigés contre le récepteur à l’acétylcholine et qui touche préférentiellement les femmes jeunes, il est connu
qu‘elle apparaît chez les hommes de préférence après 40
ans. Cependant il n’existe pas à notre connaissance d’étude
montrant que la survenue de cette maladie chez l’homme
était due à un déficit en androgènes. Il est cependant peu
vraisemblable qu’une baisse du taux d’androgènes soit à elle
seule responsable de la survenue de certaines pathologies
autoimmunes chez l’homme, étant donné l’importance de
nombreux autres facteurs environnementaux, génétiques et
immunologiques dans leur étiologie. Les interactions entre
système endocrinien et système immunitaire sont d’une formidable complexité, à laquelle s’ajoute une littérature souvent confuse et discordante. Avec les souris invalidées pour
les différentes familles de récepteurs aux hormones stéroïdes
nous possédons aujourd’hui les outils moléculaires qui permettront d’apporter des réponses nouvelles à de vieilles
questions qui demeurent d’une importance capitale en
physiopathologie humaine.
2- Effets des androgènes sur la régulation de l’expression des
molécules impliquées dans le processus pathologique au
niveau du tissu cible
Chez des patients atteints de thyroïdite autoimmune (maladie de
Graves), il a été récemment montré que les thyrocytes exprimaient le récepteur au fragment Fc des immunoglobulines
(FcγRIIB2) contrairement aux thyrocytes de sujets sains. Ces
récepteurs, qui sont normalement exprimés sur les CPAs tels
que les macrophages et les cellules dendritiques, jouent un rôle
important dans les processus d’internalisation et de dégradation
des complexes immuns Ag-IgG, favorisant ainsi la présentation
des complexes antigéniques CMH classe II-peptide aux lymphocytes T CD4. De façon très intéressante, l’expression de ce
récepteur était inhibée par la dihydrotestostérone, mais pas par
l’œstradiol. Il est connu que les molécules HLA de classe II,
ainsi que certaines molécules de costimulation, sont exprimées
par les thyrocytes de patients atteints de maladie de Graves.
Cela les rendraient alors capables de présenter efficacement
l’autoantigène aux lymphocytes T, notamment lorsqu’il est
internalisé sous forme de complexe immun par le FcγRIIB2. Les
androgènes, en régulant négativement l’expression de ces récepteurs Fcg, inhiberaient le déclenchement d’une réponse immunitaire anormale dirigée contre les constituants du soi. Ces résultats qui relancent le rôle des cellules de la thyroïde dans le processus auto-immun pourraient également expliquer pourquoi
certaines maladies auto-immunes de la glande thyroïde affectent
sept fois moins les hommes que les femmes. Cependant, il
n’existe pas de données expérimentales ou cliniques montrant
qu’un déficit androgénique pourrait être associé à la surexpression de cette molécule au niveau du tissu cible et à la survenue
de l’autoimmunité.
REFERENCES
Un effet spécifique d’organe des androgènes a également été
décrit chez la souris NOD. Il a été montré que les androgènes
endogènes influençaient l’hypertrophie des îlots de Langerhans
du pancréas [18, 19]. La castration des mâles, qui les rend plus
susceptible au développement du diabète [11], conduisait à la
formation d’îlots de Langerhans de grande taille. Ces “mégaîlots“ se caractérisaient par de nombreux infiltrats de cellules
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