La glande pinéale et le système Veille-Sommeil

Académie nationale de Pharmacie, Paris, le 2 décembre 2015
La glande pinéale
et le système
Veille-Sommeil
Applications thérapeutiques
Jean-Bernard FOURTILLAN, Pharmacien,
Professeur honoraire de Chimie Thérapeutique
FONDS SOEUR JOSEFA MENÉNDEZ
Le système Veille-Sommeil :
3 hormones sécrétées simultanément par la glande pinéale
1958
MLT
A.B. LERNER découvre
la mélatonine
première hormone identifiée
dans la glande pinéale
1961
6-MH
W.M.Mc ISAAC et coll. découvrent
le 6-méthoxy-harmalan
deuxième hormone identifiée
dans la glande pinéale
1994
VLT
J-B. FOURTILLAN découvre
la Valentonine
véritable hormone du sommeil
dans la glande pinéale
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 2
Rôle de la mélatonine :
Hormone neuro-protectrice par piégeage des radicaux libres
H
N
H
COOH
N
H
Tryptophane
1) Hydroxylase
2) Décarboxylase
HO
H
N
H
N
H3CO
3
1
N
H
Sérotonine
CH3
H
C
O
3
1) NAT
1
N
2) 5-HIOMT
H
Mélatonine
Hormone neuro-protectrice
Réduction
des radicaux libres
(•OH,O2 , H2O2)
H3CO
CH3
H
N
C
O
N
O
H
Légende
2-oxo-mélatonine
NAT : enzyme N-acétyltransférase ;
5-HIOMT : enzyme 5-hydroxyindole-O-méthyltransférase.
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 3
Dosage de la mélatonine endogène dans le plasma
Méthode de dosage par couplage CG-SM
(sensibilité : 0,5 picogramme de MLT / ml de plasma)
1 pg / ml = 1 picogramme / ml de plasma = 10-12 grammes de MLT par millilitre de plasma
Référence : Fourtillan, J.B., Gobin, P., Faye, B. & Girault, J. A highly sensitive assay of melatonin at the femtogram level in human plasma
by gas chromatography / negative ion chemical ionization mass spectrometry. Biol. Mass Spectrom., 23, 499-509 (1994).
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 4
Découverte de la Valentonine
Dérivatisation de la mélatonine pour son dosage par couplage CG-SM
PFPA : anhydrine de
l’acide pentafluoro
propionique
T°
PFPA
Dérivé pentafluoro-acylé
Spiro-dérivé
imino-indole instable
N-pentafluoro acyl
3,4-dihydro ß-carboline
Réactivité chimique
Mélatonine
NAT
NAT : Sérotonine N-acétyltransférase
HYPOTHÈSE
Spiro-dérivé
imino-indole instable
Valentonine
N-acétyl
3,4-dihydro ß-carboline
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 5
Biosynthèse de la mélatonine à partir de la sérotonine
Acétylation enzymatique par la N-acétyltransférase (NAT)
H
N
H
COOH
N
H
Tryptophane
1) Hydroxylase
2) Décarboxylase
HO
H
N
H
N
H3CO
3
1
N
H
Sérotonine
CH3
H
C
O
3
1) NAT
1
N
2) 5-HIOMT
H
Mélatonine
Hormone neuro-protectrice
Réduction
des radicaux libres
(•OH,O2 , H2O2)
H3CO
CH3
H
N
C
O
N
O
H
Légende
2-oxo-mélatonine
NAT : enzyme N-acétyltransférase ;
5-HIOMT : enzyme 5-hydroxyindole-O-méthyltransférase.
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 6
Hypothèse d’acétylation enzymatique de la mélatonine
par l’enzyme sérotonine N-acétyltransférase (NAT)
PFPA : anhydrine de
l’acide pentafluoro
propionique
T°
PFPA
Dérivé pentafluoro-acylé
Spiro-dérivé
imino-indole instable
N-pentafluoro acyl
3,4-dihydro ß-carboline
Réactivité chimique
Mélatonine
NAT
NAT : Sérotonine N-acétyltransférase
HYPOTHÈSE
Spiro-dérivé
imino-indole instable
Valentonine
N-acétyl
3,4-dihydro ß-carboline
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 7
La découverte de la Valentonine : l’hormone du sommeil
Clé de la découverte du système Veille-Sommeil
H
N
H
COOH
N
H
Tryptophane
1) Hydroxylase
2) Décarboxylase
HO
H
N
H
N
H3CO
3
1
N
H
Sérotonine
C
O
3
1) NAT
NAT
1
N
2) 5-HIOMT
H
Mélatonine
Hormone neuro-protectrice
Réduction
des radicaux libres
(•OH,O2 , H2O2)
H3CO
CH3
H
N
C
O
N
?
CH3
H
O
H3CO
NAT
N
N
H
CH3
C
O
CH2
Valentonine
Hormone du sommeil
La Valentonine :
Clé du système
Veille-Sommeil
H
Légende
2-oxo-mélatonine
NAT : enzyme N-acétyltransférase ;
5-HIOMT : enzyme 5-hydroxyindole-O-méthyltransférase.
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 8
La Valentonine : l’hormone de la nuit
La Valentonine (VLT)
H3CO
N
N
H
CH3
C
O
CH2
Diminue la vigilance, abaisse la Pression Artérielle, la Fréquence Cardiaque
et provoque le relâchement musculaire
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 9
569 valentonergiques, succédanés de synthèse de la Valentonine
issus des corrélations structure-activité
LA GLANDE
LA GLANDE
PINÉALE
PINÉALE
ET LEETSYSTÈME
LE SYSTÈME
VEILLE-SOMMEIL,
VEILLE-SOMMEIL,
PROFESSEUR
PROFESSEUR
JEAN-BERNARD
JEAN-BERNARD
FOURTILLAN
FOURTILLAN
- 10
La découverte de l’hormone de la veille : le 6-méthoxy-harmalan
H
N C
H3CO
CH3
Proposition d'un mécanisme
de biosynthèse de la Valentonine
O
Mélatonine
N
H
Acétyltransférases
H+
N C
H3CO
H3COC
CH3
OCOCH3
H3CO
Méla 3
N
N C
CH3
H
Méla 3
N
1 Ac Méla
COCH3
H
H
H3CO
H3CO
NH
N+
CH3
N+
H
OR
COCH3
2 Ac Méla
H3CO
H3CO
NH
H
N
H3CO
+
N
OH
H
CH3
O
CH3
H
H3CO
N C
H3CO
NCOCH3
OCOCH3
CH3
O
O
N
H
N C
H3CO
NCOCH3
N
N
Acétyltransférases
H
6-méthoxy-harmalan
N
OR
H
R=H , COCH3
N C
N
H
CH2
CH3
O
Valentonine
Mc Isaac, W.M., Khairallah, P.A. & Page, I.H. 10-Methoxyharmalan,
a potent serotonin antagonist which affects conditioned behavior.
Science, 134, 674-675 (1961)
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 11
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH) : L’hormone du jour
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH)
H3CO
4
3
6
2N
N
H
1
CH3
Augmente la vigilance, élève la Pression Artérielle, la Fréquence Cardiaque
et provoque la contraction musculaire
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 12
Le système Veille-Sommeil : 3 hormones pinéales
formées par 3 acétylations successives de la sérotonine
H
N
H
COOH
N
H
Tryptophane
1) Hydroxylase
2) Décarboxylase
HO
H
N
H
N
H3CO
3
1
N
H
Sérotonine
CH3
H
C
O
3
1) NAT
NAT
1
N
2) 5-HIOMT
H3CO
4
6
Mélatonine
N
Réduction
des radicaux libres
(•OH,O2 , H2O2)
H3CO
N
NAT
1
CH3
6-méthoxy-harmalan
Hormone neuro-protectrice
H3CO
2N
H
H
3
Hormone de la veille
N
H
CH3
C
O
CH2
Valentonine
Hormone du sommeil
CH3
H
N
C
O
N
Légende
O
H
2-oxo-mélatonine
NAT : enzyme N-acétyltransférase ;
5-HIOMT : enzyme 5-hydroxyindole-O-méthyltransférase.
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 13
Rôles de la sérotonine
Les deux fonctions de la sérotonine
Neurotransmetteur
dans les neurones sérotoninergiques
Précurseur des 3 hormones
du système Veille-sommeil dans la glande pinéale
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 14
Sérotonine : neurotransmetteur des signaux
dans les neurones sérotoninergiques
Tryptophane
Neurone
pré-synaptique
Sérotonine
RECAPTAGE
Récepteurs 5-HT2C
Neurone
post-synaptique
Synapse sérotoninergique
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 15
La Valentonine et le 6-méthoxy-harmalan :
modulateurs des récepteurs 5-HT2C, α2, et D1 et/ou D2
Configurations stériques et dimensions moléculaires des neuroamines,
de la Valentonine et du 6-méthoxy-harmalan
d
d
HO
HO
H
H
Dopamine
H
HO
Dopamine
H
HO
HO
H
Sérotonine
H
H
N
HO
HO
H
Configuration 5-HT2C
H
N
Sérotonine
H
H3CO
Valentonine
(VLT)
H
HO
Noradrénaline
N
N
H
HO
H
Configuration α2
N
HO
N
HO
H
H
Noradrénaline
H
Configuration D1 et/ou D2
N
HO
H
N
H
H
H
H3CO
N
N
H
CH2
O
C
CH3
Ligand allostérique
6-méthoxy-harmalan
(6-MH)
N
N
H
CH3
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 16
Modulation allostérique des récepteurs 5-HT2C, α2, et D1 et/ou D2
par la Valentonine et les valentonergiques
Ligands
allostériques
Ligands
complémentaires
du récepteur
O
Liaisons
peptidiques
H
C
N
O
H3CO
N
Liaison hydrogène
C
O
H
CH3
N
N
C
CH2
H
Valentonine
Liaison hydrogène
C
R1
N
H
N
N
C
C
N
N
R2
Imidazo
R4
R3
carboline
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 17
Modes d’actions de la Valentonine et du 6-méthoxy-harmalan sur la vigilance
par modulation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C
Comment la Valentonine diminue la vigilance ?
Par activation allostérique des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C
Tryptophane
Comment le 6-méthoxy-harmalan augmente la vigilance ?
Par blocage des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C
Neurone
pré-synaptique
Tryptophane
Sérotonine
Neurone
pré-synaptique
Sérotonine
RECAPTAGE
RECAPTAGE
Valentonine
Récepteurs 5-HT2C
Liaisons
hydrogène
Activation
par déformation
allostérique
Neurone
post-synaptique
Synapse sérotoninergique
Récepteurs 5-HT2C
6-méthoxy
harmalan
Blocage
par antagonisme
compétitif
Neurone
post-synaptique
Synapse sérotoninergique
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 18
Modalités des sécrétions des 3 hormones
du système Veille-Sommeil par la glande pinéale
?
Comment les 3 hormones
pinéales sont-elles sécrétées
au cours des 24 heures
du nycthémère ?
Seules les concentrations de MLT sécrétées
dans le plasma, par la glande pinéale,
peuvent être mesurées.
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 19
Étude de la sécrétion de mélatonine par la glande pinéale chez l’homme
Courbes d’évolutions
des concentrations plasmatiques de MLT
sécrétée par la glande pinéale pendant 24 h :
chez 12 sujets
jeunes adultes sains
chez 12 sujets
âgés en bonne santé
• mai-juin 1994 •
• octobre 1994 •
Référence : Fourtillan, J.B., Brisson, A. M., Gobin, P., Fourtillan, M., Ingrand, I., Decourt, J.Ph. & Girault, J. Melatonin secretion occurs
at a constant rate in both young and older men and women. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 280, E11-E22 (2001).
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 20
Sécrétion de mélatonine par la glande pinéale
étude chez 12 sujets jeunes adultes sains en mai - juin 1994
Concentrations plasmatiques
de mélatonine (pg/ml)
100
10
Sécrétion pinéale
nocturne de mélatonine
1
0
(22h)
2
4
6
8
(06h)
10
12
Temps (h)
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 21
La mélatonine est sécrétée entre 22 h et 6 h du matin,
22
06
h
Mai / Juin (sujets jeunes)
21h40
h
06h00
Nuit
Concentrations
plasmatiques
de mélatonine
(pg/ml)
F
22h30
22h00
H
06h20
06h05
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 22
La mélatonine est sécrétée entre 22 h et 6 h du matin,
... quelle que soit la saison !
22
06
h
18h55
h
Octobre (sujets âgés)
08h20
Nuit
Concentrations
plasmatiques
de mélatonine
(pg/ml)
F
22h05
22h10
H
06h10
06h50
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 23
Biosynthèse des 3 hormones dans la glande pinéale
à partir de la sérotonine, entre 22h et 6h du matin
H
N
H
COOH
N
H
Tryptophane
1) Hydroxylase
2) Décarboxylase
HO
H
N
H
N
H3CO
3
1
N
CH3
H
C
O
3
1) NAT
NAT
1
N
2) 5-HIOMT
4
H
Mélatonine
H3CO
2N
N
N
NAT
1
CH3
6-méthoxy-harmalan
Hormone neuro-protectrice
Réduction
des radicaux libres
(•OH,O2 , H2O2)
H3CO
3
6
H
H
Sérotonine
H3CO
Hormone de la veille
N
H
CH3
C
O
CH2
Valentonine
Hormone du sommeil
CH3
H
N
C
O
N
O
H
2-oxo-mélatonine
22
h
06
h
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 24
Les pharmacocinétiques de la Valentonine et du 6-méthoxy-harmalan
sont identiques chez tous les mammifères à sommeil nocturne
Les pharmacocinétiques de la Valentonine
et du 6-méthoxy-harmalan sont identiques
chez l’homme et chez le chien
MLT
VLT
6-MH
1/2
1 heure
0,70 heure
2,27 heures
Vd
1 litre / kg
10 litres / kg
36 litres / kg
T
z
Pour une même quantité sécrétée par la glande pinéale,
les concentrations plasmatiques de la VLT et du 6-MH
sont respectivement 10 fois et 36 fois plus faibles
que celles de la MLT
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 25
Prédiction des courbes de sécrétions de la VLT et du 6-MH
chez le chien, l’homme et les mammifères à sommeil nocturne
Concentrations
plasmatiques
Mélatonine
T1/2z = 1 h, Vd = 1 l/kg
D’après les résultats
des pharmacocinétiques
Valentonine
chez le chien
T1/2z = 0,70 h, Vd = 10 l/kg
(administrations intraveineuses
de MLT, VLT et 6-MH)
6-méthoxy-harmalan
T1/2z = 2,27 h, Vd = 36 l/kg
22
h
06
h
22
h
06
h
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 26
La fonction endocrine de la glande pinéale
chez les mammifères à sommeil nocturne
5-HT
MLT
H
H
N
HO
H
N
H3CO
3
1
N
6-MH
CH3
C
O
3
1) NAT
2) 5-HIOMT
H
1
N
NAT
H3CO
4
VLT
3
6
H3CO
2N
N
H
N
NAT
1
CH3
N
H
CH3
C
O
CH2
H
MLT
Concentrations
plasmatiques
VLT
6-MH
22
h
Temps
06
h
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 27
Déclenchement de la fonction endocrine de la glande pinéale
La transduction photo-neuro-endocrine, de 22h à 6h du matin
Glande
pinéale
Projection
rétino-hypothalamique
(Épiphyse)
Rétine
hν
Noyau suprachiasmatique
(Chiasma optique)
Fibres sympathiques
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 28
La barrière du sommeil :
déclenchement des états de veille et de sommeil
Vigilance
État de veille
Prévalence du 6-MH
BARRIÈRE DU SOMMEIL
État de sommeil
Prévalence de la VLT
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 29
Fonctionnement du système Veille-Sommeil
pendant 24 heures à partir de 22h (« primum movens »)
MLT
6-MH
Tryptophane
22
h
5-HT
NAT
MLT + 6-MH + VLT
22
h
06
noradrénergiques
VLT
VLT
06
prévalente
h
06
h
Tyrosine
Noradrénaline
Activation
allostérique
Récepteurs α2
h
22
6-MH
prévalent
Antagonisme
par blocage
noradrénergiques
PA et FC
PA et FC
Tryptophane
Sérotonine
noradrénergiques
Récepteurs 5-HT2C
RECAPTAGE
sérotoninergiques
vigilance
vigilance
(sommeil)
(veille)
Tyrosine
Dopamine
Noradrénaline
Récepteurs D1 et D2
dopaminergiques
Tyrosine
Relaxation
musculaire
Contraction
musculaire
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 30
h
MLT
Diagnostics et traitements des affections neurologiques
La mélatonine est le MARQUEUR de la synthèse
des 3 hormones du système Veille-Sommeil.
Sécrétion insuffisante
Sécrétion excessive
DIAGNOSTIC
Dosage de la mélatonine
à partir de 1h du matin
VLT
6-MH
PATCH à 2 réservoirs
appliqué au coucher
et enlevé le matin
au réveil
VLT
PATCH à 1 réservoir
appliqué le matin au réveil et enlevé
le soir au coucher
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 31
Les troubles du sommeil proviennent d’une insuffisance des sécrétions pinéales
Traitements par une association (VLT / 6-MH) (4/1), par voie transdermique
MLT
6-MH
Tryptophane
22
h
5-HT
NAT
22
h
VLT
VLT
prévalente
06
Biosynthèse
MLT + 6-MH + VLT
h
insuffisante
noradrénergiques
06
06
h
Tyrosine
Noradrénaline
Activation
allostérique
Récepteurs α2
h
22
6-MH
prévalent
Antagonisme
par blocage
noradrénergiques
PA et FC
PA et FC
Tryptophane
Sérotonine
noradrénergiques
Récepteurs 5-HT2C
RECAPTAGE
sérotoninergiques
vigilance
vigilance
(sommeil)
(veille)
Tyrosine
Dopamine
Noradrénaline
Récepteurs D1 et D2
dopaminergiques
Tyrosine
Relaxation
musculaire
Contraction
musculaire
Traitement hormonal substitutif par voie transdermique
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 32
h
Dans les dépressions nerveuses, le système Veille-Sommeil doit être renforcé
par administration de l’association (VLT/6-MH) (4/1), pendant la dépression
MLT
6-MH
Tryptophane
22
h
5-HT
NAT
MLT + 6-MH + VLT
22
h
VLT
VLT
06
prévalente
h
Biosynthèse insuffisante
pendant la dépression
noradrénergiques
06
06
h
Tyrosine
Noradrénaline
Activation
allostérique
Récepteurs α2
h
22
6-MH
prévalent
Antagonisme
par blocage
noradrénergiques
PA et FC
PA et FC
Tryptophane
Sérotonine
noradrénergiques
Récepteurs 5-HT2C
RECAPTAGE
sérotoninergiques
vigilance
vigilance
(sommeil)
(veille)
Tyrosine
Dopamine
Noradrénaline
Récepteurs D1 et D2
dopaminergiques
Tyrosine
Relaxation
musculaire
Contraction
musculaire
Traitement hormonal substitutif par voie transdermique
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 33
h
Les mécanismes des affections neurologiques et leurs traitements actuels où à venir
procèdent du système Veille-Sommeil
Inhibition du recaptage de la noradrénaline
au niveau des récepteurs noradrénergiques des pinéalocytes
MLT
6-MH
Tryptophane
5-HT
NAT
VLT
MLT + 6-MH + VLT
noradrénergiques
Inhibition du recaptage de la sérotonine
au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C
Tryptophane
IRS
Inhibiteur
du recaptage
de la sérotonine
Sérotonine
RECAPTAGE
noradrénergiques
RECAPTAGE
IRN
Inhibiteur
du recaptage
de la noradrénaline
Récepteurs 5-HT2C
sérotoninergiques
Noradrénaline
Tyrosine
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 34
Traitements futurs des maladies neurologiques dues à une insuffisance pinéale
par administration transdermique de l’association (VLT/6-MH) (4/1)
Troubles
Les maladies
neurologiques
Parkinson
Alzheimer
Dépressions
Troubles
Neuro-dégénérative
Troubles du sommeil
Maladie de Parkinson
et syndromes parkinsoniens
Maladie d’Alzheimer
Dépressions nerveuses
Troubles psychotiques
Maladies neuro-dégénératives
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 35
F I N D E L A P R É S E N TAT I O N
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN
La Valentonine et les antiparkinsoniens dérivés de l’ergoline :
activateurs allostériques des récepteurs 5-HT2C, α2, et D1 et/ou D2
Configurations stériques et dimensions moléculaires
des antiparkinsoniens dérivés de l’ergoline et de la Valentonine
H
H
N H
N H
Dopamine
Dopamine
HO
HO
HO
HO
Sérotonine
N
N
H
H
H
HO
N
C
O
N
H
H 3C
H
O C
N
CH3 OH
N
O
H
C O
N
C
CH3
O
H
N
CH3
H3 C
N CH
3
H
N
H
H
N
H
Bromocriptine
Br
H
O
N CH
3
H
H
O
N C
H3CO
: Ligand allostérique
C
O
N
Valentonine
Lisuride
Métergoline
CH3
N
CH2
N
H
d
H3C
d
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 22bis
La Valentonine et le 6-méthoxy-harmalan :
modulateurs des récepteurs α2 noradrénergiques centraux
Configurations stériques et dimensions
moléculaires de la Clonidine,
de ses analogues,
et de la Valentonine
HO
HO
HO
Noradrénaline
N
HO
Cl
Guanoxabenz
N
H
H3 C
N
N
Cl
Cl
H3CO
C
N
Valentonine
N
H
d
CH2
N
C
H
Moxonidine
N
H
N
Rilménidine
H
H
H
N
N
H
N
H
H
O
C
N
N
H
Cl
Cl
OMe
N
H
Clonidine
H
H
N
OH
C
N
H
H
H N
N
Sérotonine
N
Cl O
C
N
O
H
C
CH3
d
H
N
H
Guanfacine
Cl
: Ligand allostérique
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 23bis
Propriétés pharmacodynamiques du 6-MH et du LSD
Configurations stériques et dimensions moléculaires
du 6-méthoxy-harmalan et du LSD
Sérotonine
Sérotonine
HO
H
N
H
HO
N
H
N
HO
N
H3CO
CH3
N
N
H
H
Sérotonine
Sérotonine
N
H
O
H
N
C
O
N
C
Lysergide
N CH NLysergide
CH3
3
(LSD)
H
H (LSD)
CH3
H
N
d
N
H
N
Psychostimulation
•
Augmentation
du tonus sympathique
( PA et FC)
•
Contraction
des muscles lisses
N
et squelettiques
H
6-méthoxy-harmalan
6-méthoxy-harmalan
(6-MH) (6-MH)
H
H
HO
N
H
H3CO
H
N
d
H
N
d
H
d
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 19bis
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH) :
antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C
Rd
Rc
H3CO
N
Rb
N
R1
N
Ra
R5 R4
N
R2
H
R3
Formule générale de 117 dérivés de ß-carboline
antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT
CH3
6-méthoxy-harmalan
(Brevet 2 797 644 d’ADIR et compagnie, publié en 2001)
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 20bis
Propriétés pharmacodynamiques du 6-MH et du LSD
Configurations stériques et dimensions moléculaires
du 6-méthoxy-harmalan, du LSD et de l’ergométrine
H
N H
Dopamine
Dopamine
HO
H
N H
N H
HO
HO
HO
HO
HO
Sérotonine
Sérotonine
HO
H
N
H
HO
N
N H Dopamine
Dopamine
HO
HO
O
N
H
H
N
C
H
OH
N
C
O
OH
N CH N CH
Méthylergométrine
Méthylergométrine
3
3
®
®
H
H (Méthergin
)
)
(Méthergin
H
N
H
H
N
H
Psychostimulants
•
Augmentation
N
N
6-méthoxy-harmalan
6-méthoxy-harmalan
du tonus sympathique
(6-MH) (6-MH)
H3CO
H3CO
CH3
CH3 ( PA et FC)
•
N
N
Contraction
H
H
des muscles lisses
d
d
et squelettiques
N
O HC
N
O
N
C
N CH N CH
3
3
H
H
Lysergide
Lysergide
(LSD)
N
H
(LSD)
N
d
H
d
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 17bis
La Valentonine et le 6-méthoxy-harmalan
Modulateurs des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C
Configurations stériques et dimensions moléculaires
du 6-méthoxy-harmalan, du LSD, de la Valentonine et du Lisuride
H
H
N H
Dopamine
N H
HO
Dopamine
HO
HO
HO
Sérotonine
N
H
N
H
H
HO
N
C
O
N
H
N CH
3
H
Lisuride
O
N C
H3CO
Valentonine
CH3
N
H
CH2
N
O
H
N
C
N CH
3
H
N
H3CO
6-méthoxy-harmalan
(6-MH)
CH3
N
N
H
d
H
d
Lysergide
(LSD)
: Ligand allostérique
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 21bis
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH) : l’hormone du jour
antagoniste des récepteurs 5-HT2C, α2, et D1 et/ou D2
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH)
H3CO
4
3
6
2N
N
H
1
CH3
Augmente la vigilance, élève la Pression Artérielle, la Fréquence Cardiaque
et provoque la contraction musculaire
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 24bis
La Valentonine (VLT) : l’hormone de la nuit
activateur allostérique des récepteurs 5-HT2C, α2, et D1 et/ou D2
La Valentonine (VLT)
H3CO
N
N
H
CH3
C
O
CH2
Diminue la vigilance, abaisse la Pression Artérielle, la Fréquence Cardiaque
et provoque le relâchement musculaire
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 25bis
Comment fonctionne notre organisme
pendant la période de sécrétion des 3 hormones pinéales ?
...débute à
22
Primum
h
La MLT va piéger les radicaux libres
et assurer la protection des neurones.
Les concentrations de VLT dans le cerveau
sont supérieures à celles du 6-MH.
movens
et s’arrête à
• RÉDUCTION DE LA VIGILANCE
• RÉDUCTIONS DE LA PRESSION ARTÉRIELLE
ET DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE
• RELAXATION MUSCULAIRE
06
h
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 37bis
Comment fonctionne notre organisme
entre 6h du matin et 22h ?
Arrêt de la
sécrétion des
3 hormones
06
h
L’élimination de la VLT étant beaucoup plus
rapide que celle du 6-MH,
en quelques minutes les concentrations
de 6-MH dans le cerveau deviennent
supérieures à celles de la VLT
• AUGMENTATION DE LA VIGILANCE
• AUGMENTATION DE LA PRESSION ARTÉRIELLE
ET DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE
• CONTRACTION MUSCULAIRE
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 38bis