Lundi 30 septembre Lovato Jean Baptiste L2 Tissus sanguin

TISSUS SANGUIN ET SYSTÈME IMMUNITAIRE Différenciation et fonctions immunitaires des lymphocytes
Lundi 30 septembre
Lovato Jean Baptiste L2
Tissus sanguin et système immunitaire-bases générales
Professeur OLIVE Daniel
12 pages
Différenciation et fonctions immunitaires des lymphocytes
Plan
A. Introduction
I. Maladies congénitales et virales
II. Les différentes réponses immunitaires et cinétique
III. Rôle des cytokines et lymphocytes T
IV. Différentes réactions aux agents infectieux
B. Cytokines et Interleukines
I. Définitions
II. Mécanisme
C. Lymphocytes T
I. Récepteur T
II. Formation LT
III. Activation LT
IV. Rôle des LT
A. Introduction
I. Maladies congénitales et virales
Les diapo sont là pour aider à
comprendre le cours, elles ne sont pas
à apprendre par cœur!
Les maladies congénitales sont déjà
présentes chez l'enfant, et leurs noms
sont basés sur leurs modèles
moléculaires. Elles ont pour origine une
modification (mutations, anomalie)
importante et engendrent une déficience
de la population immune. Ces
déficiences peuvent être «caricaturale»
comme une absence totale de
lymphocytes T (LT) ou B (LB), ou plus
spécifiques, comme une absence de LT
CD8 ou de LT CD4. La conséquence de
ces déficiences est que l'ensemble des
pathogènes
présents
dans
notre
environnement
sont
susceptibles
d'amener une infection.
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Certaines maladies virales entraînent
elles aussi une modification de la
population immune, comme par
exemple le SIDA. Sur cette diapo, on
peut voir que la population de LT
CD4 diminue au cours
du
développement de l'infection virale,
jusqu’à un point critique, où la
réponse immunitaire ne peut plus être
pris en charge, laissant donc la porte
ouverte à tout pathogène, amenant le
décès du patient.
II. Les différentes réponses immunitaires et cinétique de la réponse
Il existe 2 types de réaction immunitaire, l'immunité innée et l’immunité adaptative :
•
L’immunité innée est pré existante à l’interaction avec le pathogène, elle est donc présente
naturellement et n'a pas besoin d'éducation et peut fonctionner immédiatement. Il existe 2 niveaux de
réponse : rapide (0 à 4h après l'entrée du pathogène) et une plus lente (de 4 à 96h).
•
L’immunité adaptative/acquise n'est pas présente au moment où le pathogène est là. Il y a besoin d'une
phase de mise en route et ne fonctionne pas immédiatement (>96h). C'est là que les LB et LT
interviennent. Cependant, les lymphocytes sont déjà présents dans les organes lymphoïdes mais ne
sont pas actifs et nécessitent une interaction avec les éléments de la réponse innée pour être efficace.
La mise en route est plus longue car les antigènes (ag) doivent être transférés vers les organes
lymphoïdes et doivent entrer en contact avec les LB et LT pour les activer.
Précédemment à leur activation, les lymphocytes sont dits «naïfs» car ils ne sont pas encore différenciés. Une
fois différenciés, ils doivent proliférer (l’expansion clonale) pour donner des cellules effectrices.
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L'entrée du micro organisme est le point
de départ de la réponse car il rompt
l’équilibre de l'organisme. La quantité du
micro organisme est importante:
•
lorsqu'il est en quantité faible : le
micro organisme ne se développe
pas, il est peu agressif => absence
de réponse, l'infection est abortive.
Il apparaît donc une notion de seuil
(le fond bleu clair sur la diapo) Le
système immunitaire ne se met en
route qu'à partir un certain niveau
d'alerte.
•
Lorsqu'il est en quantité suffisante :
l'immunité innée se met en route,
puis
l'immunité
adaptative
(différenciation, prolifération..)
•
si l'organisme réussit à contrôler
l'infection, le micro organisme disparaît : c'est la clairance.
La durée des phases peut varier d'un organisme à un autre, mais également si le système immunitaire a déjà
eu à combattre le micro organisme. En effet, le système immunitaire T et B a une capacité de mémoire, qui le
distingue de l'immunité innée. L'élimination sera donc beaucoup plus rapide et plus efficace (cf la vaccination).
III. Rôle des cytokines et lymphocytes T
Par exemple, si on a une infection qui se développe sous la muqueuse intestinale, l'immunité innée se
déclenchera si le seuil est suffisant : on aura l’intervention des cytokines très tôt, qu'on retrouvera également
dans le sang. Elles ont un rôle de messager. Elles activeront la réponse innée et participeront à la destruction de
l'infection.
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Ontogénie : différentes étapes de la création d'un LT à partir de précurseurs issues de la moelle osseuse. Elle se
déroule dans le thymus.
Les LT naïfs passent ensuite dans le sang et vont recirculer : c'est-à-dire qu'ils vont «visiter» les différents
organes où les antigènes pourraient se retrouver. En cas de reconnaissance d'un Ag dans un organe lymphoïde,
un phénomène de costimulation va se déclencher : les LT vont s'activer et le processus de différentiation, pour
créer des cellules effectrices, se met en route. Beaucoup de LT vont mourir par apoptose, et d'autres se
transformeront en LT mémoire.
IV. Différentes réaction aux agents infectieux:
Si la réponse immune est efficace elle est dite protectrice.
Réponse à un élément de l'environnement => allergie.
Réponse à une greffe : réponse efficace => rejet. Rôle des immunosuppresseurs : empêcher la réaction
immunitaire de se faire, et donc empêcher le rejet.
Cas du soi : risque d’auto-immunité en cas de réaction trop efficace ou de déficit.
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B. Les cytokines et interleukines
I. Définition
Cytokine: acteur majeur qui permet aux cellules immunes de fonctionner : c'est le carburant du système.
Étymologiquement, une cytokine est un facteur soluble qui fait bouger les cellules.
Interleukine: étymologiquement, une interleukine permet aux cellules blanches de «parler entre elles».
Aujourd’hui, ces termes sont désués, mais toujours utilisés comme des synonymes.
II. Mécanisme
Dans la majorité des cas, un stimulus inducteur active la
transcription des cytokines. La cytokine soluble va jouer le
rôle de médiateur. Soit pour une cellule proche (action
paracrine), soit lointaine (endocrine) soit sur elle-même
(autocrine). Pour agir, la cellule cible doit posséder un
récepteur. La plupart de ces récepteurs ne sont pas présent
sur les lymphocytes, leur formation est induite de façon à
rendre la cellule réceptible a la cytokine.
C. Lymphocytes T
I. Récepteur T
Un LT est définit par son récepteur T (TcR), son rôle est donc très important. Le TcR est une glycoprotéine
trans-membranaire. Il est composé par 2 chaînes, une alpha et une bêta, stabilisées par un pont disulfure. Le
TcR possède 2 domaines au rôle bien distinct:
•
•
le domaine V : il se situe en région N-terminale. Ce domaine est variable, et c'est celui-là qui reconnaît
l'Ag.
Le domaine C : ce domaine est constant et est commun à tous les LT.
Le TcR reconnaît l'Ag mais est incapable de traduire en une réponse pharmacologique. Il est associé aux CD3,
qui lui est responsable de la réponse.
Pour les LT, un Ag est une combinaison 3D qui correspond à un fragment HLA associé a un peptide. Il
reconnaît un Ag porté par une cellule présentatrice d'un Ag.
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II. Formation LT
Les précurseurs des LT sont issus de la moelle osseuse (ici humérus) et se dirigent vers le thymus. Dans le
thymus, plusieurs phénomènes vont se suivre pour en arriver a un LT fonctionnel.
•
•
La maturation: les TcR vont être synthétises par un processus de réarrangement des gènes responsables.
La sélection positive, puis négative :
1. si le TcR reconnaît l'Ag dans son environnement, la prolifération va s'enclencher
→ sélection positive
2. si le TcR reconnaît trop efficacement un Ag dans le thymus, le LT sera détruit pour ne pas prendre
le risque qu'il reconnaisse les molécules du soi présentes également dans le thymus, et ainsi
provoquer une attaque auto-immune
→ sélection négative
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Réarrangement génétique :
4 gènes sont responsables de la synthèse de la chaîne bêta du TcR et sont séparés par des introns et 3 le sont
pour la chaîne alpha. Lorsque le progéniteur entre dans le thymus, un processus de
réarrangement/recombinaison se déclenche et ainsi permet la production de million de TcR différents (illustré
par la dernière ligne du tableau ci dessous). C'est la fonction principale du thymus.
Le thymus
Le thymus se trouve dans la partie antero-superieure du médiastin, en contact avec le péricarde. On trouve
dans le cortex beaucoup de cellule (thymocytes) : c'est le lieu de prolifération. Le nombre de cellules diminue
en périphérie. Des cellules épithéliales, osseuses et des macrophages participent à la maturation des
thymocytes. La sélection négative se produit dans la partie cortico-médullaire.
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Circulation des LT naïfs
Le LT naïf va dans le sang pour aller dans les organes lymphoïdes qui sont les zones de contact avec l'Ag
spécifique ou l'infection. Puis il retourne dans les tissus lymphatiques puis de nouveau dans le sang →
recirculation jusqu’à ce qu'il trouve l'Ag.
Organe lymphoïde
L'entrée dans un organe lymphoïde se fait au niveau de l'endothelium haut dans les veinule par une molécule
d’adhésion appelée HEV (hight endothelial venule). Les LT sont stockés dans la région para-corticale et les LB
dans la région corticale vers les follicules.
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Adressins
Les adressins sont des molécules de liaison en charge de faire la «poste». Elles sont responsables de la
localisation spécifique des cellules immunes dans les tissus.
A la surface des HEV, on retrouve des molécules d’adhésions (en particulier CD24 qui grâce a des
modifications post traductionnelles permet d'interagir avec la l-selectine). Cependant, seule la cellule naïve
porte cette l-selectine. Cette l-selectine permet également au LT naïf de réagir avec la muqueuse endothéliale.
III. Activation des LT
Les molécules présentatrices d’antigène (CPA) (APC sur la diapo) amènent une molécule HLA (ici MHC de
classe II) qui présente elle-même un Ag. La molécule CD4 peut s'associer de façon non covalente avec le TcR.
Ces molécules peuvent interagir très faiblement avec la molécule HLA de classe II.
On peut intervertir CD4 avec CD8, mais CD8 interagirai elle avec une molécule HLA de classe I.
LT est alors activé (TcR rencontre Ag porté par HLA). C'est le signal 1 (signal princeps) qui met en route
l'activation. Ce signal est transmis par le complexe moléculaire CD3 associé au TcR. Il donne les informations
aux tyrosines kinases qui induit la réponse T.
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Cependant, à lui seul, le signal princeps ne peut pas fonctionner. En effet, sur la seconde diapositive, on peut
voir la présence d'un second signal, le signal 2 induit par l'interaction entre la molécule d’adhésion CD28 qui
est présente sur LT et avec les molécules B7.1 ou B7.2 qui ne sont exprimées que si CPA reconnaît un Ag.
Il y a donc plusieurs niveaux de contrôles pour que la réaction immunitaire se déclenche.
Interleukines II
Les récepteurs IL2 sont des trimères αβγ de haute affinité exprimés par un LT activé. Chez les LT naïfs, les
récepteurs IL2 sont des dimères donc l'affinité est faible à modérée : ils ne fonctionneront donc que si les IL2
sont présentes en quantité très importante.
Si la cellule est activée par les 2 signaux, la transcription de la troisième protéine est déclenchée et le récepteur
devient un trimère et donc acquiert la grande affinité pour l'IL2. Dans un même temps, la cellule produit les IL2
solubles. C'est donc une action autocrine (la cellule produit les récepteurs et les cytokines), contrairement aux
CD8 qui elles ont une action paracrine.
Après la différentiation, la L-selectine va disparaître et la cellule va se déplacer dans les tissus périphériques et
va retrouver l'Ag sur les lieux de l'infection. Sur place, le seul signal 1 sera nécessaire pour que les LT agissent
et produisent leurs cytokines.
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IV. Rôle des LT
•
Les CD8 tuent les cellules infectées par un pathogène en produisant des cytokines, en particulier les
interférons γ.
•
Les CD4, 2 types
◦ Th1: produisent cytokine et leukines. Ils activent les macrophages, avec les IFNγ entre
autres, et luttent contre les pathogènes intracellulaire et ont une fonction anti-tumorale.
◦ Th2: aident les LB, avec des cytokines (differentes de Th1). Avec IL4, elles activent les
LB pour qu'ils acquiert leurs fonctions effectrices grâce au CD40
Il existe d'autres Th ayant des rôles différents :
– Treg qui inhibe la réponse immunitaire (rétrocontrôle négatif)
– Th17 qui agit dans la réponse immunitaire et contre les infections fongiques
– Tfh qui sont présents dans les organes lymphoïdes au niveau des follicules B, aide à la différentation
pour créer les LB
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Fiiiiin! ALLELUIA!! Grâce a Lisa, Camille, Chloé ma photographe, mon dictaphone de merde, et surtout
Christo le cours devrait être complet! Merci beaucoup!
Et une grosse cassdédi au ccm (sauf a Clément, qui ne devrait même pas recevoir ce ronéo d'ailleurs;))
Et désolé pour la médiocre qualité des photos..
Bon courage!
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