Clémentine Payrastre Tissu sanguin et système immunitaire

Tissu sanguin et système immunitaire – Mise en place de la réponse immunitaire
12/10/2015
HERMET Laure L2
CR : Clémentine Payrastre
Tissu sanguin et système immunitaire
OLIVE Daniel
16 pages
Mise en place de la réponse immunitaire
Plan
A. Introduction
I. Maladies congénitales et virales
II. Les différentes réponses immunitaires et cinétiques
III. Rôle des cytokines et lymphocytes T
IV. Différentes réactions aux agents infectieux
B. Cytokines et interleukines
I. Définitions
II. Mécanisme
C. Lymphocytes T
I. Récepteur T
II. Formation LT
III. Activation LT
IV. Rôle des LT
D. Lymphocytes B
I. Définitions
II. Comparaison avec les LT
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A. Introduction
I. Maladies congénitales et virales
Les diapos sont là pour aider, ne pas apprendre par cœur
Les déficits immunitaires combinés sévères correspondent à un type des syndromes. Le point commun est
l'absence de lymphocytes B (LB) ou T (LT)
Les conséquences : chez ses enfants, ils ont des déficits immunitaires donnant des infections très importantes,
mais on arrive à les guérir (CR : guérison possible grâce à la transplantation de moële osseuse)
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Le point de départ : identification de patient atteint du sida (VIH, déficit immunitaire aussi)
Les patients décèdent de cancers ou d'infections → leur point commun est la disparition des LT CD4 au fur et à
mesure que le virus se développe
Quand l'anomalie est grave et qu'on a plus de lymphocytes, il n'y a plus de réponse immunitaire et le patient
meurt
Le lymphocyte T est le cœur du système immun.
II. Les différentes réponses immunitaires et cinétiques
La plupart des contacts avec l'extérieur sont bien gérés : par les muqueuses, l'épiderme qui empêchent les corps
étrangers de rentrer. Mais dès qu'il y a une brèche, les pathogènes peuvent entrer
Les acteurs de la réponse immune innée vont s'en charger : les macrophages, les natural killer etc. La réponse
immunitaire va se mettre en marche après ce signe d'alerte et tout va se mettre en route pour stimuler les
lymphocytes.
Définitions :
– Immunité innée : l'acteur de la réponse est déjà prêt à l'emploi, présent, il n'a pas besoin de se préparer.
Il va agir dans les secondes/minutes/heures qui suivent. Les acteurs sont les polynucléaires,
macrophages etc.
– Immunité adaptative = acquise : le système n'est pas prêt à fonctionner. Les cellules sont présentes
mais on a besoin d'étapes pour qu'elles puissent fonctionner correctement.
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Schéma de la cinétique de ce qu'il se passe quand un pathogène pénètre
L'immunité innée démarre directement et on a un processus silencieux avec la mise en route des systèmes T et
B qui se fait progressivement.
Le système T et B ne peut pas fonctionner pendant une fenêtre de 5-7 jours (temps pour la mise en place).
L'immunité innée permet donc de gérer l'infection si possible, et permet la mise en route du système T et B
Les anticorps et lymphocytes prennent en charge le pathogène et l'éliminent.
III. Rôle des cytokines et lymphocytes T
On peut mesurer ce qu'il se passe dans le sang.
Les deux premières courbes montrent l'immunité innée qui prépare la mise en route des lymphocytes T
(dernière courbe, la plus tardive).
On peut détecter dans le sang des facteurs solubles : interférons, interleukines → ils sont là pour participer à la
mise en route. On peut aussi mesurer le nombre des cellules immunes activées.
La réponse T se met en place après le pic atteint au bout d'une semaine.
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IV. Différentes réactions aux agents infectieux
Si on a un antigène avec un agent infectieux : l'antigène est pris en charge et la réponse se met en place.
Si la réponse est déficiente, cela peut mener au décès ou à des infections récurrentes selon l'importance du
déficit.
Le message est le même pour les cancers : les cellules cancéreuses sont prises en charge par des acteurs du
système immunitaire et si on a des déficits, on a une incidence plus forte des cancers chez ses patients
Ontogénie : c'est le point de départ de toutes les cellules immunes, issues de cellules souches de la moelle
osseuse. Cette ontogénie a lieu dans le thymus.
Ces cellules vont ensuite aller dans la circulation : à ce stade les cellules sont naïves (elles n'ont jamais vu
d'antigène)
Cette cellule va ensuite s'activer en voyant un antigène : cette activation se passe dans les organes lymphoïdes
La dernière étape : la cellule se différencie pour acquérir des fonctions.
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B. Cytokines et interleukines
I. Définitions
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Soit la production est continue et permanente (pas le cas pour le lymphocyte qui a besoin d'une cytokine
induite)
Les lymphocytes (surtout les CD4) sont de très grands pourvoyeurs de cytokines, ils produisent des
facteur solubles
Les cytokines agissent sur des cellules récepteurs : elles sont libérées et passent dans le sang ou la
lymphe et vont agir sur les cellules portant les récepteurs. L'action a ensuite lieu, la réponse se met ne
route
Un lymphocyte possède des récepteurs T, récepteurs de surface qui rendent compte de la spécificité
II. Mécanisme
C. Lymphocytes T
I. Récepteur T
C'est un hétéro dimère
Ce récepteur est doté de capacités de reconnaissance de l'antigène mais dénué de transmission de signaux,
d'informations. C'est un complexe CD3 multi-moléculaire (5molécules) qui va transmettre les signaux.
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Ce que voit le lymphocyte T a été très dur à identifier. C'est un complexe multi moléculaire porté à la surface de
cellules. L'antigène est une serrure en plusieurs pièces → système clef serrure
La gouttière correspond à un peptide, une molécule HLA, et l'antigène n'est pas une protéine mais il correspond
à des fragments de protéines que l'on observe dans cette gouttière. Ces peptides sont de tailles différentes selon
que l'on active un lymphocyte T CD4 ou CD8.
Il y a donc plusieurs niveaux de régulation de ce système
II. Formation LT
Réarrangement génétique :
Plus de 10 ans de travail, très long, car ce qui codait pour le récepteur T est en réalité plusieurs gènes, et non un
seul.
Les recombinases vont permettre de former un gène chimère (les gènes se rapprochent).
Le récepteur T correspond à deux gènes chimères, cela se passe dans le thymus. A la fin, le gène est transcrit, la
protéine est exprimée.
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Des combinaisons se mettent en place avec différents processus :
– le VDJ = Variable Diversity Joining : on a plusieurs gènes, J, V et D (ne pas les apprendre!). Avec ces
différentes combinaisons on a tous les scénarios possibles. Il est possible d'avoir l'ajout de plusieurs
nucléotides (erreurs de recombinaison)
Si on prend toutes les combinaisons possibles, le spectre généré dans le thymus est très important et est
censé recouvrir la plupart des antigènes possibles que l'on peut rencontrer. C'est un processus
stochastique = hasard du phénomène
Le thymus
Le thymus est dans le médiastin (partie antéro-supérieure), adhérent au péricarde. Au niveau de cet organe en
coupe, on voit 2 régions différentes :
–
–
La partie corticale : là où les cellules issues de la moelle osseuse vont migrer et entrer dans le thymus.
Elles vont proliférer. Pendant cette prolifération, la création de la diversité se met en place, c'est à ce
moment que la recombinase fonctionne et crée des gènes chimères
La partie médullaire : plus lâche, il n'y a plus de prolifération. Par contre la sélection se met en place.
Le processus stochastique crée une très grande diversité.
Cependant des récepteurs T auto réactifs créés peuvent s'activer et détruire des composants de notre
propre corps → donc des cellules font une sélection négative. Elles présentent des antigènes que l'on
retrouve dans notre corps et les présentent aux thymocytes (toujours dans le thymus). Donc la plupart
des lymphocytes auto réactifs sont éliminés.
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Circulation des LT naïfs
Le lymphocyte va chercher l'antigène qu'il reconnaît. Il va voyager dans tout le corps entre le sang et la lymphe.
Il va donc sortir du sang à travers des cellules pour entrer dans un organe lymphoïde où il va chercher sur des
cellules présentatrice d'antigène son antigène. S'il ne trouve rien, il continue à circuler jusqu'à ce qu'il le trouve,
pendant des semaines ou des mois. Parfois ils meurent sans avoir rencontré l'antigène qui lui correspond.
La plupart des éléments de la vie du lymphocyte sont dans des organes lymphoïdes en général : ganglions etc.
Organe lymphoïde
Dans le ganglion poplité, il y a un endothélium particulier : HEV, important en terme de taille au niveau de
ces ganglions. Les cellules de l'endothélium ont tous les ingrédients permettant l'interaction avec un lymphocyte
T naïf.
On a des cellules dendritiques étoilées présentatrices d'antigène. Ces cellules vont les amener par la voie
lymphatique dans le ganglion et à ce niveau là, la rencontre a lieu. On a 2 types de rencontres :
– Contact mais il ne trouve pas ce qu'il cherche, contact neutre, il continue son chemin
– Il entre en contact avec son antigène, s'active et prolifère
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Addressins
Les adressines, sélectines et intégrines participent aux phénomènes d'adhésion.
Un lymphocyte T naïf est caractérisé par un spectre d'expression d'antigène et va pouvoir ainsi interagir
Les molécules d'adhésion diffèrent
La L-sélectine ( leucocyte) reconnaît des déterminants sucrés porté par des molécules CAM. Elle va permettre
ainsi de trouver le chemin pour entrer dans l'organe (interaction ligand-récepteur)
III. Activation LT
On voit le récepteur T, des CD4, des peptides de 15 AA
Le récepteur T voit l'antigène mais il est aidé dans son interaction avec son antigène (pour rendre plus stable
l'interaction) par un co-récepteur : CD4 ou CD8
– CD4 interagit avec une faible affinité avec les molécules MHC (CR : en français : CMH Complexe
Majeur d'Histocompatibilité) de classe II
– CD8 interagit avec MHC classe I
Les CD4 participent à la reconnaissance mais ne reconnaissent pas eux mêmes l'antigène.
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Récepteur de co-stimulation :
Le récepteur T est la clef de voûte du système, il détermine la spécificité du lymphocyte pour l'antigène. Il est
aidé par CD4 ou CD8 (co récepteurs) pour être plus stable, et avoir une meilleure puissance d'activation.
Le récepteur de co-stimulation est une molécule comme CD28, qui permet d'envoyer un deuxième signal
d'activation à la cellule.
CD28 a 2 ligands : B7.1 et B7.2. Ces molécules ne sont pas ou peu présentes sur les cellules de l'organisme,
sauf les cellules présentant l'antigène activées par la rencontre avec un pathogène. Ces molécules B7.1 et B7.2
s'expriment ensuite.
Le système est régulé par plusieurs signaux :
– signal 1 : le récepteur, l'élément clef est activé par l'antigène.
– signal 2 : sans lui, le système ne fonctionne pas. La molécule d'adhésion CD28, donnant les signaux de
co-stimulation, est activée par B7.1 et B7.2.
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Le système a une très forte puissance → on a une très grande prolifération et beaucoup de divisions
En même temps que la co-stimulation on a une co-signalisation négative
Dès que le LT est activé, on voit en 24h CTLA-4 qui est très homologue à CD28 et se fixe sur B7.1 et B7.2
En cancérologie, on agit sur ces « freins » pour stopper l'activation.
Interleukines II
Elles correspondent aux facteurs de croissance.
IL2 est produite essentiellement par les LT CD4 (productrice majeure dans l'organisme), elle fait le carburant de
la prolifération des lymphocytes.
Le récepteur est formé de 3 chaînes avec des fonctions complémentaires :
– les chaînes bêta et gamma qui vont transmettre les informations qui seront véhiculées par IL 2 une fois
qu'elle sera en contact avec son récepteur
– La chaîne alpha : pas de capacité à médier des éléments pharmacologiques mais crée un contact à
haute affinité.
Un lymphocyte au repos possèdent les chaînes bêta et gamma. Au terme de l'activation (après les deux
signaux), on a un récepteur complet de haute affinité : il peut fonctionner même si on a très peu d'interleukines,
et les lymphocytes pourront s'activer et proliférer
La cellule déjà activée va sortir de l'organe lymphoïde et va aller faire son travail. Le lymphocyte va migrer et
aller sur le site de l'infection. Il a besoin essentiellement du récepteur T
Ici on a le LT CD8, il va aller sur le site où il y a le pathogène, et en voyant l'antigène associé à la molécule
HLA, il va agir directement sans que des systèmes régulent son fonctionnement.
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IV. Rôle des LT
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Si on prend en compte différents types de pathogènes, d'une part on a les pathogènes de type viraux
(intracellulaires) et certaines bactéries à développement intracellulaire
Les cellules les prenant en compte sont les LT CD8. Leur fonction essentielle est de tuer une cellule
infectée qui exprime l'antigène associé à HLA classe I
–
On a aussi les bactéries localisées dans des vésicules (ex dans le macrophages) et non dans le cytosol.
Les cellules impliquées sont essentiellement les LT H1 (helpers 1) . Leur fonction essentielle est de
produire des facteurs cytokines qui vont activer les macrophages.
–
Pour les bactéries extra cellulaires ou les toxines, elles vont se retrouver dans les fluides. On a 2 types
d'acteurs : LT H1 et LT H2 qui produisent des cytokines qui vont produire des LB
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Un LT CD8 = cytotoxique entre en contact avec un récepteur et va tuer par des mécanismes de surface
(apoptose) ou de canaux (perforines) permettant à la cellule de faire entrer dans la cellule des enzymes.
Ces enzymes vont tuer et cliver la cellule cible. Ils produisent aussi des cytokines.
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TH1 qui active le macrophage. Elle va agir par les cytokines et par l'expression de récepteur CD40
ligand qui va stimuler le macrophage pour participer à l'activation très importante de la cellule cible et
ainsi éliminer le pathogène
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TH2 interagit à travers son récepteur T sur un antigène d'un LB pour le faire proliférer et se différencier.
L'interleukine est très importante, en coopération avec CD40
Le processus se passe sur la cellule qui a été activée. Certains des facteurs vont jouer un rôle pour orienter la
différenciation vers une certaine voie
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TH1 : la cytokine qui va permettre à la cellule d'aller vers cette voie est la IL 12. Elle est produite par la
cellule présentatrice d'antigène. L'IL12 va agir pour induire la transcription de gènes
TH2 : l'IL4 est le facteur qui va orienter cette production de TH2 dans les tissus : notamment les
mastocytes (réaction allergique et contre les vers) qui produisent de l'IL4.
Treg (régulateur = suppresseur) : Ces cellules vont réguler de façon négative la réponse immune. On
produit des cytokines notamment TGF beta, essentiellement dans les tissus en train de se renouveler,
comme dans le cas des brûlures. Il va induire des T inhibiteur qui vont faire que la réaction va être
inhibée.
Les cytokines vont agir pour moduler les profils de différenciation
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D. Lymphocytes B
I. Définitions
Prise en charge des pathogènes extracellulaires à travers la production d'anticorps AC ou immunoglobulines
Ig.
L'acteur majeur est donc l'anticorps qui agit de plusieurs façons :
– l'action des toxines bactériennes (tétanos), elles sont neurotoxiques et l'anticorps est neutralisant.
A travers des récepteurs, le complexe AG-AC va être phagocyter par les macrophages
– Fonction d'opsonisation : l'AC se fixe sur la bactérie et en interagissant avec les macrophages, va
permettre de faire rentrer le complexe dans le macrophage et d'être détruit
– Capacité d'un AC à se fixer et à activer des composants présents dans le sang, de complément.
La 1ère fonction est de permettre en se fixant à un AC d'induire la lyse : processus enzymatique régulé
dont la fin est de faire des pores dans la cellule et de la détruire
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Structure de type immunoglobuline : 110 AA retrouvée des milliers de fois dans le génome. Ça a été trouvé en
premier dans l'AC
On a un hétéro dimère avec une partie qui se distingue : capacité d'avoir ce domaine appelé partie constante
(Fc). Il a amène tout un spectre à l'AC. On a le récepteur T qui agissent dessus
L'AC a pour fonction de reconnaître l'anticorps.
Un des éléments distinguant l'AC est son isotype qui dépend des cytokines.
La production de TGF beta par exemple va favoriser la production de l'isotype IgA trouvée dans les intestins car
elle va permettre de capturer les bactéries
L'interféron gamma 1 est responsable de la formation de l'isotype IgG1
Pour la lyse de la bactérie : l'isotype permet de prédire la fixation du complément.
CR : l'isotype est définit par la partie constante de l'Ac, il permet de définir la fonction de l'Ac et l'antigène
qu'il reconnaîtra. Il permet également de déterminer la capacité de l'Ac à traverser différents tissus comme le
placenta etc.
La capacité à se fixer à des récepteurs pour le fragment Fc diffère encore : IgG1 et IgG3 bien, IgG2 non
On voit ainsi ce que peut faire l'AC
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II. Comparaison avec les LT
Le LB se transforme en plasmocyte et produit des AC. Mais le processus est très long
–
Ontogénie : toujours des précurseurs mais la différenciation se fait dans la moelle osseuse chez
l'Homme. Le processus se fait donc au contact de cellules de la moelle (CR : cellules stromales)
A ce stade, ce sont des cellules naïves. Elles sortent ensuite de la moelle osseuse (du thymus pour les
LT) et dans les organes lymphoïdes se font les différenciations terminales : dans les centres germinatifs
des organes lymphoïdes.
Les cellules se différencient et deviennent soit des plasmocytes ( il est dépourvu d'Ig à la surface mais
les produit) soit des LB mémoires (expriment à la surface une Ig de membrane qui détermine ce type
d'AC)
–
Activation : dans les organes lymphoïdes secondaires et co-signalisation comme les LT
CD40 : ligand amené par le LT CD4 donne un co-signal. Donc LT CD4 activé, mais il n'exprime pas
CD40. Il est activé par les 2 signaux et peut donner ensuite le signal au LB
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La famille des Fc récepteurs est assez grande : ils seront exprimés de façon différente dans les cellules et vont
médier des fonctions différentes
– Le Fc récepteur pour le IgE est présent sur les mastocytes, éosinophiles et les basophiles. Ils prennent en
charge certains pathogènes et ont des rôles dans l'allergie. Ils ne reconnaissent que les IgE et on peut
prédire la fonction : activation de ces cellules qui vont produire des granules avec des propriétés
protéasiques
– Le CD16 (Fc récepteur gama) fixe le Ig1. Il va induire une activation par procuration de ces cellules
Les AC à travers les isotypes vont être capable de recruter d'autres cellules de l'immunité
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