I La schizophrénie - Service Central d`Authentification Université de

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UNIVERSITE DE NANTES ---FACULTÉ DE PHARMACIE
Mémoire d ‘études spécialisées de pharmacie spécialisée
Thèse pour le diplôme d’état de docteur en pharmacie
RIPOLL, NADEGE
DIRECTEUR DE THESE : Mr Michel BOURIN
TITRE DE LA THESE : SCHIZOPHRENIE ET RECEPTEURS NICOTINIQUES
RESUME DE LA THESE :
La prévalence du tabagisme est très élevée chez les sujets schizophrènes. Elle se situe entre 80 et 90 %,
contre 25 à 30% pour la population générale. Différents travaux ont montré que le tabac restaure transitoirement
les déficits cognitivo-sensoriels du schizophrène. De plus, l’arrêt de la prise de nicotine semble exacerber les
symptômes de la maladie. Des études de linkage génétique ont montré que la sous-unité α7 est impliquée dans la
schizophrénie. Par ailleurs, des études de binding postmortem ont révélé une perturbation de l’expression des
récepteurs nicotiniques, plus particulièrement des sous-unités α7 et α4β2, dans différentes aires cérébrales. Or les
récepteurs nicotiniques jouent un rôle primordial dans la transmission cholinergique dans différentes régions
cérébrales. Les schizophrènes extraient plus de nicotine de leurs cigarettes, et ce, probablement afin de stimuler
les récepteurs de basse affinité, constitués par la sous-unité α7. La restauration des facultés sensorielles par la
nicotine via le tabac ou d’autres voies d’administration suggère que la consommation de tabac correspond en fait
à une automédication. Fumer pourrait compenser les interactions défectueuses entre le système cholinergique et
d’autres systèmes neuronaux, comme la voie dopaminergique. Le recours à des substances agissant sur les
récepteurs nicotiniques de type α7 pourrait constituer un bon palliatif au tabac tout en améliorant les symptômes
de la maladie.
MOTS CLES : FILTRAGE SENSORIEL, RECEPTEUR NICOTINIQUE,
SCHIZOPHRENIE, TABAC, TROUBLES COGNITIVO-SENSORIELS

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TABLE DES MATIÈRES
ABRÉVIATIONS................................................................................................ 4
I. INTRODUCTION ........................................................................................ 5
II. LA SCHIZOPHRÉNIE................................................................................. 7
A- Historique : naissance du terme de schizophrénie ........................ 7
B- Définition de la schizophrénie .......................................................... 9
C- Symptomatologie clinique...............................................................10
1- Début de la maladie ................................................................................... 10
a- Début aigu .............................................................................................. 10
b- Début progressif ou insidieux.................................................................. 10
2- Grande variété de symptômes ................................................................... 11
a- Le syndrome dissociatif .......................................................................... 11
b- L’autisme schizophrénique ..................................................................... 12
c- Le syndrome délirant .............................................................................. 12
d- Qu’appelle t’on symptômes positifs et symptômes négatifs ?................. 13
3- Différentes formes cliniques ....................................................................... 13
a- Schizophrénie simple.............................................................................. 13
b- Schizophrénie hébéphrénique ................................................................ 14
c- Schizophrénie paranoïde........................................................................ 14
d- Schizophrénie catatonique ..................................................................... 14
e- Autres ..................................................................................................... 15
D- Epidémiologie et facteurs de risque .............................................. 16
1- Incidence de la maladie.............................................................................. 16
a- Données générales................................................................................. 16
b- Age ......................................................................................................... 16
c- Sexe ....................................................................................................... 16
2- Facteurs de risques biologiques................................................................. 17
a- Infections ................................................................................................ 17
b- Complications obstétricales .................................................................... 17
c- Anomalies morphologiques cérébrales................................................... 17
3- Facteurs de risques génétiques ................................................................. 19
a- Données familiales ................................................................................. 19
b- Etudes d'adoption ................................................................................... 19
c- Etudes de jumeaux ................................................................................. 20
d- Mode de transmission............................................................................. 20
e- Régions impliquées ................................................................................ 21
c Endophénotype ...................................................................................... 21

2
d Sites impliqués ....................................................................................... 22
E- Bases biologiques de la schizophrénie.........................................23
1- Hypothèse dopaminergique ....................................................................... 23
2- Hypothèse glutamatergique ....................................................................... 24
3- Hypothèse neuro-développementale.......................................................... 25
a- Théorie impliquant les neurotrophines.................................................... 26
b- Théorie impliquant le glutamate.............................................................. 27
4- Hypothèse neuro-dégénérative .................................................................. 27
III. LES RÉCEPTEURS NICOTINIQUES ................................................... 28
A- Structure du récepteur nicotinique ................................................ 28
1- Différents sous-types de récepteurs........................................................... 28
2- Structure des sous-unités........................................................................... 31
B- Localisation des récepteurs nicotiniques ..................................... 33
1- Développement de l’expression des récepteurs nicotiniques :................... 33
2- Localisation ................................................................................................ 34
C- Propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques............. 36
D- Fonctionnement des récepteurs nicotiniques .............................. 37
1- Activation.................................................................................................... 37
a- Aiguë ...................................................................................................... 37
b- Chronique ............................................................................................... 39
2- Régulation et modulation............................................................................ 39
E- Fonctions des récepteurs nicotiniques ......................................... 41
1- Récepteurs nicotiniques et cognition.......................................................... 42
2- Récepteurs nicotiniques et mémoire .......................................................... 43
3- Récepteurs nicotiniques et neuroprotection .............................................. 44
F- Interaction du système nicotinique avec d’autres systèmes de
neurotransmission.....................................................................................46
1- Récepteurs nicotiniques et libération de dopamine .................................... 47
2- Récepteurs nicotiniques et libération de GABA.......................................... 50
3- Récepteurs nicotiniques et libération de sérotonine................................... 52
4- Récepteurs nicotiniques et libération de glutamate .................................... 54
5- Récepteurs nicotiniques et libération de noradrénaline.............................. 55
6- Récepteurs nicotiniques et récepteurs muscariniques ............................... 56
7- Autres......................................................................................................... 56
IV. IMPLICATION DES RÉCEPTEURS NICOTINIQUES DANS LA
SCHIZOPHRÉNIE ...........................................................................................60
A- Expression et distribution des récepteurs nicotiniques chez le
schizophrène ..............................................................................................60
1- Récepteurs de basse affinité...................................................................... 61
2- Récepteurs de haute affinité ...................................................................... 62
B- Troubles cognitivo-sensoriels et récepteurs nicotiniques .......... 64

3
1- Les tests..................................................................................................... 64
a- Le test des potentiels évoqués ............................................................... 64
c Description (figure 4).............................................................................. 64
d Mécanismes physiologiques impliqués .................................................. 66
b- Tests des mouvements oculaires ........................................................... 67
c Description ............................................................................................. 67
¾ La poursuite oculaire douce ................................................................... 67
¾ Test des saccades et des antisaccades................................................. 68
d Mécanismes physiologiques impliqués .................................................. 68
c- Tests d’attention (CPT : continuous performance task) .......................... 70
c Test d’attention de paires identiques (test de Cornblatt et coll., 1988)... 70
d Test d’attention de Conners (Conners, 1994) ........................................ 71
2- Amélioration des troubles par la nicotine.................................................... 72
a- Chez l’homme......................................................................................... 72
b- Chez l’animal .......................................................................................... 77
C- Implication génétique des récepteurs nicotiniques ..................... 81
D- Hypothèses physiopathologiques impliquant les récepteurs
nicotiniques : Théorie des interneurones................................................ 84
V. SCHIZOPHRÉNIE ET TABAC..............................................................87
A- Données épidémiologiques.............................................................87
B- Tabac et cognition............................................................................89
1- Symptômes négatifs et positifs................................................................... 89
2- Troubles cognitivo-sensoriels et tabac ....................................................... 90
C- Neuroleptiques et tabac...................................................................91
D- Liaisons cérébrales et tabac ........................................................... 93
VI. CONCLUSION ET PERSPECTIVES .................................................... 96
VII. BIBLIOGRAPHIE .................................................................................. 99
ANNEXES .....................................................................................................147

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ABREVIATIONS
5-HT sérotonine
ABT 418 (S)-3-méthyl-5-(1-méthyl-2-pyrrolidinyl) isoxazole
Ach acétylcholine
AMPA α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isolaxone propionate
APL modulateur allostérique
ARNm acide ribonucléique messager
α-BGT α-bungarotoxine
DA dopamine
DHβE dihydro-β-erythroïdine
GABA acide gamma-aminobutyrique
GTS-21 3-(2,4)-Diméthoxybenzylidine anabaséine (DMXB)
KO knock-out
MLA méthyllycaconitine
NA noradrénaline
N40 onde négative, qui apparaît à 40 ms chez le rongeur
NLPs neuroleptiques
NMDA N-méthyl-D-aspartate
NTs neurotransmetteurs
P20 onde positive, qui apparaît à 20 ms chez le rongeur
P300 onde positive, qui apparaît à 300 ms chez l’homme
P50 onde positive, qui apparaît à 50 ms chez l’homme
PCP phencyclidine
PEs potentiels évoqués
récepteur 5-HTxrécepteur sérotoninergique de type x
récepteur Dx récepteur dopaminergique de type x
Récepteur GABAxrécepteur GABAergique de type x
SN substance noire
SNC système nerveux central
TTX tétrodotoxine
VTA tegmentum ventral