format pdf - Pôle de Biologie Pathologie Génétique

06/10/2012
1
[e-mail]
Agressions
« extérieures »
Agressions
« intérieures »
(cancers, cellules en
dégénérescence…)
Organiser une réponse
immunitaire adaptée
Éviter une réponse
inappropriée
Pathogène à multiplication
intracellulaire
Pathogène à multiplication
extracellulaire
Parasites
Bactéries
Th1Th2
Treg
Th17
Facteurs de
croissance et
vasculogenèse
Virus
Immunité
innée
Immunité
naturelle
Immunité
adaptative
Récepteurs variables,
« Qui s’adaptatent »
Récepteurs variables,
« Qui s’adaptatent »
Délai
+++
Délai
+++
Récepteurs invariants
(plus) spécifiques
Récepteurs invariants
(plus) spécifiques
Rapide
(effet de barrière)
Rapide
(effet de barrière)
Récepteurs invariants
non spécifiques
Récepteurs invariants
non spécifiques
PRRs
(TLRs, NOD, CARD... )
PRRs
(TLRs, NOD, CARD... )
Réponse
immédiate
Réponse
immédiate
Complément, MBL,
MASP, Défensines
CRP, Pentraxines
Complément, MBL,
MASP, Défensines
CRP, Pentraxines
LB, LT
Ac spécifiques
LB, LT
Ac spécifiques
ILCs
(NK, NKT, LB1, γδ…)
ILCs
(NK, NKT, LB1, γδ…)

06/10/2012
2
IFNg
Lymphocyte
T CD8
Mastocyte
Complément
Défensines
Plaquettes
PPAI
Cellules endothéliales
Polynucléaire neutrophile
Macrophage Cellule
dendritique
Lymphocyte B
Lymphocyte
T CD4
IFNg IL-2
IL-4
IL-12
IL-1
Chimiokines
TLRs
Ac
TCR
CMH
Immunité
humorale
Pathogène
Immunité innée
Immunité adaptative
(lymphocytes T CD4, CD8, B)
Minutes
Heures
Jours
Semaines
Phase
vasculaire
Phase
cellulaire
“Inflammasome”
Rôle essentiel des cellules dendritiques
un lien entre immunité innée et
immunité adaptative
Effet de
barrière
Immunité
Cellulaire
Cellule NK
NK T
LT gamma-delta LT V alpha 24…
LT CD8
Intra-épithéliaux
LB
B1 B Cells
(IgA muqueuses)
Réponse "naturelle"
(NK, lymphocytes T gamma/delta …)
« Signaux de
danger »
IFNg
Lymphocyte
T CD8
Mastocyte
Complément
Défensines
Plaquettes
PPAI
Cellules endothéliales
Polynucléaire neutrophile
Macrophage Cellule
dendritique
Lymphocyte B
Lymphocyte
T CD4
IFNg IL-2
IL-4
IL-12
IL-1
Chimiokines
TLRs
Ac
TCR
CMH
Immunité
humorale
Phase
vasculaire
Phase
cellulaire
Immunité
Cellulaire
Cellule NK
NK T
LT gamma-delta LT V alpha 24…
LT CD8
Intra-épithéliaux
LB
B1 B Cells
(IgA muqueuses)
C3
C5 C6 C7 C8 C9
Complexe d’attaque membranaire
(voie finale commune)
Facteur B
Facteur D
Properdine
Voie des Lectines CH50
(fonctionnel)
MBL
MASP
Voie alterne
Dosages
quantitatifs
AP50
(fonctionnel)
Activateurs
•Bacilles Gram négatif (LPS), Pneumocoques,
Trypanosomes, levures...
•Cellules infectées
Les mots clés :
≈ 30 protéines (solubles et membranaires)
(production : foie, entérocytes, macrophages)
Activation en cascade (activité enzymatique,
comparable aux phénomènes liés à la coagulation)
3 voies d'activation
• Alterne
• (Dépendante des lectines)
• Classique
1 composé central = le C3b
3 fonctions majeures
Lyse des agents pathogènes (MAC)
Phagocytose des agents pathogènes
Amplification de la réponse immunitaire
besoin de Régulation +++
Exploration
Approche fonctionnelle
Capacité à former le MAC
et à lyser une cible
CH50 (voie classique)
AP50 (voie alterne)
Dosages protéiques
C3,C4, inhibiteur de la C1 estérase
Phénotypage
CD55, CD59, MCP
Analyse génique (examen réservé +++)

06/10/2012
3
7
Déficit en C3
(Facteurs H, I)
Déficit en C5
C6,-7,-8,-9
Déficit en facteur D, Properdine
Infections à répétition
Déficit en facteurs de
régulation Déficit en composés initiaux
de la voie classique
C1, C2, C4
Consommation du C3
Glomérulonéphrites
Connectivites
(Lupus)
Pyogènes Neisseria
Hémoglobinurie
nocturne paroxystique
DAF
Facteur H
Angiœdème
C1-Inh
++
++
++
++
C1, C2, C4
Lié à l'X
(properdine)
SHU
IFNg
Lymphocyte
T CD8
Mastocyte
Complément
Défensines
Plaquettes
PPAI
Cellules endothéliales
Polynucléaire neutrophile
Macrophage Cellule
dendritique
Lymphocyte B
Lymphocyte
T CD4
IFNg IL-2
IL-4
IL-12
IL-1
Chimiokines
TLRs
Ac
TCR
CMH
Immunité
humorale
Phase
vasculaire
Phase
cellulaire
Immunité
Cellulaire
Cellule NK
NK T
LT gamma-delta LT V alpha 24…
LT CD8
Intra-épithéliaux
LB
B1 B Cells
(IgA muqueuses)
4 étapes :
Recrutement :
Fonction des molécules chimioattractantes et des molécules d’adhérence
Perception du « danger « : récepteurs membranaires ou intracellulaires
TLRs NOD, CARD…
Phagocytose :
Intervention d’opsonines et de récepteurs cellulaires
Bactéricidie :
Métabolisme oxydatif
Enzyme de dégradation
Peptides anti- microbiens
« Netose »
Bactéries TLR
1
2 (Bactéries Gram +)…
4 (LPS : bactéries Gram -)
5 Flagelline…
6
9
TLR Virus
ARN double brin… 3
ARN viral simple brin… 7
CpG ADN bactérien 9
9
Les TLRs (« Toll Like Receptors »)
Famille de récepteurs capables de reconnaître
des motifs invariants à la surface des pathogènes
Membranaires
ou intracellulaires

06/10/2012
4
Bactéries TLR
1
2 (Bactéries Gram +)…
4 (LPS : bactéries Gram -)
5 Flagelline…
6
9
TLR Virus
ARN double brin… 3
ARN viral simple brin… 7
CpG ADN bactérien 9
10
Les TLRs (« Toll Like Receptors »)
Famille de récepteurs capables de reconnaître
des motifs invariants à la surface des pathogènes
Adaptateur
TLR
Kinases
Transcription génique
Activation
Sollicitation des caspases
Sollicitation
voie NFkB
Cytokines
pro-inflammatoires
IL-1, IL-6, TNFα…
Membranaires
ou intracellulaires
Petites protéines riches en dérivés cationiques : 18 -45 AA (avec
6 à 8 dérivés cystéines)
Retrouvées chez les plantes, les invertébrés et les vertébrés
(notamment dans les polynucléaires neutrophiles et les cellules
de Paneth (intestinales))
Actives contre les bactéries, les levures et les virus : elles
forment des pores (~ MAC) dans les membranes des cibles, à
l’origine d’un efflux d’ions et de nutriments
Mort cellulaire particulière des polynucléaires
neutrophiles
Emission de longs filaments d’ADN nucléaire
dans le milieu extracellulaire, formant un réseau
(un « filet à poissons »)
Emprisonnement des pathogènes dans ce
réseau (bactéries, levures…)
Fixation de peptides anti-microbiens sur ces
filaments de chromatine
Mort et phagocytose des pathogènes

06/10/2012
5
oAbcès cutanés, hépatiques, pulmonaires
oInfections digestives, urogénitales
oPyogènes
oBactéries intestinales (K. pneumoniae)
oLevures
Levures
Klebsiella pneumoniae
Abcès pulmonaire
Nombre : numération et formule sanguine
Capacités de domiciliation : analyse de l’expression des intégrines
(phénotypage lymphocytaire par cytométrie en flux)
Fonctions : phagocytose et bactéricidie
Test au nitro-bleu de tétrazolium (test sur lame)
Mesure de la production de radicaux libres
(chimiluminescence, cytométrie en flux)
Analyse génique (biologie moléculaire : diagnostic anténatal)
Simple, pas cher
En première intention Analyse spécialisée, Chère
PAS EN PREMIERE INTENTION !
Inefficace, inutile
IFNg
Lymphocyte
T CD8
Mastocyte
Complément
Défensines
Plaquettes
PPAI
Cellules endothéliales
Polynucléaire neutrophile
Macrophage Cellule
dendritique
Lymphocyte B
Lymphocyte
T CD4
IFNg IL-2
IL-4
IL-12
IL-1
Chimiokines
TLRs
Ac
TCR
CMH
Immunité
humorale
Phase
vasculaire
Phase
cellulaire
Immunité
Cellulaire
Cellule NK
NK T
LT gamma-delta LT V alpha 24…
LT CD8
Intra-épithéliaux
LB
B1 B Cells
(IgA muqueuses)
Cellule NK
NK T
LT gamma-delta
LT V alpha 24…
LT CD8
Intra-épithéliaux
LB
B1 B Cells
(IgA muqueuses)
Production d’effecteurs de l’immunité
•IFN de type I (α...)
•Perforines / granzymes
•Ac naturels …
Production d’effecteurs de l’immunité
•IFN de type I (α...)
•Perforines / granzymes
•Ac naturels …
Élimination de cellules
en souffrance ou stressées
Élimination de cellules
en souffrance ou stressées
Amplification de la réponse immunitaire
vis-à-vis de pathogènes à multiplication intracellulaire
Amplification de la réponse immunitaire
vis-à-vis de pathogènes à multiplication intracellulaire
Production de facteurs de
trophicité et de croissance
Production de facteurs de
trophicité et de croissance
… maintien de l’effet de barrière
Organisation des organes
lymphoïdes secondaires
Organisation des organes
lymphoïdes secondaires