Conduite des essais cliniques de médicaments en onco

Rapport
Conduite des essais cliniques de
médicaments en onco/hématologie ciblés,
guidés par la génomique
Décembre 2014

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INTRODUCTION
Ce rapport propose un état des lieux sur les essais cliniques d’un nouveau type en cancérologie, qui
étudient des stratégies thérapeutiques basées sur les anomalies moléculaires des tumeurs. Une
dizaine d’essais de ce type sont actuellement menés en France. Ces stratégies thérapeutiques ciblées
s’inscrivent dans le domaine de l’expérimentation et justifient une organisation et une surveillance
particulière. Elles ne concernent que certains patients, ceux qui portent les caractéristiques tumorales
ciblées.
L’ANSM, qui autorise ces essais et veille à la sécurité des patients pendant leur déroulement, formule à
l’intention des promoteurs un certain nombre de recommandations au regard de ce premier état des
lieux afin d’optimiser le recrutement et d’accompagner le développement de la recherche clinique.
Ce rapport s’inscrit dans le cadre de la politique de l’Agence en faveur de l’accès à l’innovation et
participe à l’action 5.6 du Plan cancer 2014-2019 qui prévoit d’ « adapter les essais cliniques aux
évolutions conceptuelles induites par l’arrivée des thérapies ciblées ».
CONTEXTE
Les essais cliniques permettent aux patients d’accéder à des nouveaux médicaments, dans un encadrement
réglementaire et éthique sécurisé, tout en garantissant un recueil de données de qualité, nécessaire au progrès
scientifique.
L’Agence de sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé (ANSM) autorise et surveille les essais
cliniques menés sur le territoire français. Plus d’une trentaine de nouveaux essais sont autorisés par mois en
cancérologie/hématologie.
Depuis 2011, l’ANSM s’est mobilisée pour faciliter la conception et la mise en place d’essais d’un type nouveau
dont la philosophie est de proposer à certains patients atteints de cancers des médicaments ciblant
spécifiquement les anomalies moléculaires de leur tumeur, quel que soit l’organe concerné.
Ces essais font écho à la notion de « thérapie personnalisée » ou « thérapie ciblée ». Ils vont permettre d’évaluer
la stratégie qui consiste à tenir compte des caractéristiques biologiques de la tumeur du patient pour décider de
son traitement. Ici, c’est l’identification des caractéristiques génomiques de la tumeur (après biopsie) et non plus
la localisation du cancer qui emporte la décision thérapeutique. Ainsi, dans ces essais, un même médicament
peut y être étudié pour des cancers de localisations différentes mais avec la même anomalie biologique. Il s’agit
d’un changement de paradigme dans la conduite des essais en cancérologie.
Une dynamique commune s’est très rapidement mise en place en France notamment entre chercheurs, ANSM
et INCa (Institut national du cancer) pour y développer ces essais novateurs guidés par la génomique (dits «
genomic profiling »). Deux éléments ont été déterminants dans l’essor qu’ont connu ces essais en France: le
premier a été la mise en place par l’INCa des plateformes de génétique moléculaire des cancers sur l’ensemble
du territoire et le deuxième a été la volonté forte de l’ANSM d’éviter l’utilisation de médicaments en dehors des
indications de leur autorisation de mise sur les marché (utilisation dite « hors AMM »)1, basée sur les informations
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Un certain nombre de médicaments disposent d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de cancer d’un organe
précis chez des patients présentant une anomalie génétique précise. Toute autre utilisation (par exemple pour le cancer d’un autre organe)
est effectuée en dehors des indications fixées par l’AMM du médicament.

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génomiques ainsi obtenues. Enfin, le principe de l’ouverture large de ces essais était une condition pour
permettre un accès équitable de tous les patients français.
Une dizaine d’essais de ce type sont actuellement menés en France (essais dénommés AcSé crizotinib, Basket
V600, GEFCAPI, MOSCATO, MOST, PROFILER, SAFIR poumon, SAFIR sein, SHIVA, WINTHER et bientôt
Acsé vémurafénib), majoritairement par des promoteurs académiques.
LES CONSTATS
1. ETAT DES LIEUX
1.1 Les techniques de biologie couramment utilisées dans ces essais visent à rechercher des mutations,
amplifications ou translocations de cibles génomiques et font appel au séquençage haut débit : à la NGS
« Next Generation Sequencing » ou encore à la CGH « Comparative Genomic Hybridization ». On note
que ces techniques entrent dorénavant dans la pratique courante et que dans un proche avenir, se
développera l’utilisation d’un séquençage plus global (WES/WGS « Whole Exonome Sequencing/Whole
Genome Sequencing »). Un patient donné pourrait avoir le génome entier de sa tumeur séquencé pour
une décision thérapeutique de traitement.
1.2 Des définitions peuvent être proposées afin de mieux appréhender ces traitements
Une thérapie peut être qualifiée de standardisée quand elle fait appel à un traitement dit d’ancienne
génération qui n’implique pas une thérapie ciblée et n’est pas dicté par une cible génomique ou protéique.
Une thérapie sera qualifiée de stratifiée quand elle pourra bénéficier à une « strate » ou cohorte de patients
qui ont en commun une particularité biologique comme par exemple, l’hyper expression de HER 2 dans le
cancer du sein et l’utilisation des médicaments anti HER 2.
Une thérapie pourrait devenir personnalisée lorsque, pour un individu donné, une recherche systématique
de plusieurs anomalies génomiques permet de sélectionner un médicament spécifique de cette anomalie.
C’est le pari de la plupart des essais en cours en France comme SHIVA, MOST, MOSCATO ou encore
les essais SAFIR « Lung » et SAFIR « Breast » (voir annexe).
1.3 Une tentative de classification et de description des essais menés en France
Au vu de cette dizaine d’essais, il est possible de proposer une classification des essais en fonction du
nombre de cibles moléculaires recherchées :
 lorsqu’une seule cible moléculaire est étudiée, ils sont en général appelés « Basket Trial ». Ils
concernent donc une seule thérapie ciblée par essai. AcSé Crizotinib est un essai « Basket » ciblé sur
la voie ALK, MAR, ROS1, RON, cibles du crizotinib. Basket V600 et Acsé vémurafénib ciblent la voie
B-RAF et ils intègrent plusieurs tumeurs d’origine distinctes donc plusieurs cohortes de patients (une
cohorte par entité tumorale) ;
 d’autres essais incluent des patients présentant des tumeurs d’origine différente pour lesquelles
plusieurs anomalies génomiques seront recherchées (voie PDGF, VEGF, mTOR…), pouvant donner
ainsi accès à plusieurs thérapies ciblées. Ils sont dits essais « Umbrella ».
Ces essais peuvent faire appel à un seul médicament (Basket trial) comme le crizotinib dans l’essai AcSé
Crizotinib ou à plusieurs médicaments (Umbrella) tous commercialisés comme dans les essais MOST, SHIVA
ou non commercialisés comme dans les essais SAFIR poumon et SAFIR sein.

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2. DES PROBLEMATIQUES SPECIFIQUES SONT IDENTIFIEES
La multiplicité des anomalies moléculaires : à la différence d’une maladie emblématique qu’est la leucémie
myéloïde chronique caractérisée par une anomalie clonale, BCR/ABL, les proliférations tumorales solides sont
caractérisées par la présence de plusieurs évènements moléculaires parfois appelés « drivers/passengers »,
mutations dont la pertinence dans le processus tumoral est encore questionnable. Une image pourrait être celle
d’une porte avec de multiples verrous et de multiples clés.
Le tissu utilisé pour l’analyse : tissu tumoral, péri tumoral ou encore mutation « germline » qui sont des sources
d’hétérogénéité dans l’interprétation des résultats. L’essai WINTHER tente d’évaluer cette problématique.
La méthodologie à mettre en place pour ce type d’essais et pour leur prise en compte in fine dans les décisions
des régulateurs d’une part et des prescripteurs d’autre part. Les agences de régulation émettent des
recommandations2 sur le développement de ces produits et l’évaluation de l’effet médicament et de l’interaction
biomarqueur.
Le caractère novateur de la méthodologie globale de ces essais. Ces essais entrent dans la dynamique
d’accélération de l’innovation et donc du développement des médicaments, notamment dans les pathologies
graves comme le cancer. Outre le principe même de ces essais, intrinsèquement novateur, des méthodologies
nouvelles leur sont appliquées incluant notamment des protocoles intégrés (plusieurs phases en un seul essai),
des utilisations/comparaisons de plusieurs médicaments sans AMM (novel-novel), de nouveaux critères
d’évaluation (comme le pourcentage de rémission complète (pCR)) et des « design » adaptatifs. Les essais ne
sont plus figés et sont modifiés ou s’adaptent selon les résultats préliminaires, voire selon l’arrivée de nouveaux
médicaments ou la découverte de nouvelles mutations.
Cette stratégie thérapeutique qui consiste à privilégier les caractéristiques biologiques de la tumeur pour
décider d’un traitement est en cours d’évaluation ; elle doit être validée par des recherches organisées ; c’est
l’objectif même de ces essais cliniques ; aussi elle ne peut être considérée actuellement comme le « traitement
standard »3.
3. LE ROLE DE L’ANSM
L’agence a pour objectif d’assurer la sécurité des patients inclus dans les essais cliniques ainsi que la qualité
et la sécurité des médicaments ainsi étudiés. Elle évalue ces essais avant d’autoriser leur commencement, les
surveille pendant leur déroulement, peut les inspecter et les contrôler voire les faire modifier, suspendre ou les
interdire (rôle de police sanitaire). Ce rôle est complété par l’exercice des comités de protection des personnes
(CPP), en charge de la protection des personnes susceptibles d’entrer dans ces essais cliniques et notamment
de leur bonne information.
2 - « Reflection paper on methodological issues associated with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient
selection », EMA, mars 2011
- « Concept paper on good genomics biomarker practice », en consultation publique, EMA, 24 Juillet 2014
- « Guidance for industry enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products » , FDA
- « Test compagnon associé à une thérapie ciblée : définitions et méthode d’évaluation », HAS, 2014.
3 à l’exception de médicaments qui bénéficient, pour certains cancers, de ce type d’AMM. 
C’est pour toutes ces raisons que, à ce stade, ces essais cliniques méritent une organisation et une
surveillance
p
articulière.

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REFLEXIONS ET RECOMMANDATIONS
Dans le contexte d’évolution rapide des pratiques médicales, du développement de ce type d’essais et de la
disponibilité accrue et de plus en plus aisée des techniques de séquençage, il importe de densifier l’analyse
scientifique afin d’éviter pour chaque patient donné le risque de perte de chance et toute prise de risque
disproportionnée.
Dans un domaine où l’ensemble des acteurs public/privé, l’ensemble des agences sanitaires, des structures
de soins plaident en faveur de l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques, il convient que l’ANSM
accompagne ces projets mais qu’avec les CPP, ils restent les garants de la sécurité et de la protection des
patients. Sans freiner l’innovation thérapeutique, elle doit clairement affirmer cette fonction.
C’est à ce titre que l’ANSM vient d’examiner l’ensemble des essais concernés et leur état d’avancement (voir
annexe). Les premiers résultats de ces essais permettent à l’agence d’établir plusieurs
recommandations pour permettre la poursuite de ces évaluations.
1. INFORMER PATIENTS ET PROFESSIONNELS DE SANTE SUR LA REALITE DES DONNEES
DISPONIBLES
Le processus de « thérapie personnalisée » tel que décrit n’est pas actuellement validé et s’inscrit encore
clairement dans le domaine de l’expérimentation. Après analyse biologique et concertation moléculaire, il ne
concerne au mieux qu’un patient sur cinq. En effet, les premiers résultats d’identification des anomalies
moléculaires montrent que la capacité à proposer un traitement spécifique dicté par les caractéristiques
génomiques est au mieux de l’ordre de 20 %. Les patients et professionnels de santé doivent être informés de
ces éléments.
2. PRIVILEGIER L’INCLUSION DANS LES ESSAIS PLUTOT QUE L’USAGE HORS AMM DES
MEDICAMENTS
Compte tenu de l’absence de validation de ces stratégies à ce stade, l’inclusion des patients dans ces essais
cliniques, qui couvrent le territoire de façon satisfaisante et continue à se développer, doit être privilégiée et
pour ce faire, l’information sur ces essais largement diffusée4 et transparente.
3. METTRE EN PLACE DES REGLES DE CONDUITE DE CES ESSAIS
3.1 La prise en compte des alternatives disponibles doit être discutée dans le protocole de l’essai et justifiée
pour éviter toute perte de chance. L’inclusion dans des essais en cours est à privilégier.
3.2 En général la décision de traitement de chaque patient devrait être effectuée après discussion au sein
d’une réunion de concertation pluridisciplinaire moléculaire, au mieux centralisée, dont l’objectif est de
sélectionner un médicament en fonction d’une anomalie génomique identifiée.
3.3 Ces essais ne peuvent se construire sans une étroite collaboration entre le promoteur institutionnel et les
partenaires industriels, les premiers ayant à leur disposition la technique biologique et le potentiel
d’inclusion des patients, les deuxièmes les molécules et l’information actualisée sur leurs bénéfices et
leurs risques.
Ainsi, il est attendu que les promoteurs de ces études disposent de la part des industriels et dans les
meilleurs délais de toute nouvelle information qui remettrait en question le rapport bénéfices/risques de
l’essai.
3.4 Il convient de mesurer les effets liés aux procédures de biopsie tumorale dont l’indication doit être bien
pesée dans chaque cas surtout quand il s’agit de sites moins accessibles comme le parenchyme
4 Registre des essais cliniques en cancérologie de l’INCA (http://www.e-cancer.fr/recherche/recherche-clinique/registre-des-essais-cliniques)