UE 2.11 THERAPEUTIQUE GENERALITES SUR LES

UE 2.11 THERAPEUTIQUE
GENERALITES SUR LES ANTIMITOTIQUES
1) LE CANCER :
Le cancer est la prolifération anarchique de cellules dont la transformation en cellules
spécifiques ne se fait plus ou pas, créant ainsi une « tumeur cancéreuse ».
Une cellule normale se divise pour devenir une cellule spécifique. Une cellule
cancéreuse continue à se diviser.il s’agit de cellules à comportement jeune, c'est-àdire « néoplasique » (nouvellement formée)
Rien ne différencie une cellule saine à division rapide d’une cellule cancéreuse à
division rapide, parc qu’elles sont en division constante dans les 2cas, sans
différenciation nette, à l’état de mitose.
La mitose est un processus de multiplication qui permet d’obtenir, à partir d’une
cellule à 2 chromosomes, 2 nouvelles cellules.
2) DEFINITION :
Les antimitotiques s’opposent à la multiplication des cellules cancéreuses par
différents mécanismes. En raison de son très grand nombre de multiplication, la
cellule cancéreuse finit par apprendre à se protéger contre l’anticancéreux. Il existe
donc des anticancéreux à mécanisme d’action très variable, pour tenter de bloquer
par divers moyens cette multiplication.
3) STRATEGIE THERAPEUTIQUE
Actuellement, le traitement du cancer repose sur la destruction des cellules
cancéreuses, le but étant d’éliminer la dernière cellule cancéreuse.
Il existe plusieurs moyens de traiter le cancer et de lutter contre la résistance aux
traitements anticancéreux.
 Chirurgie
Il s’agit de l’exérèse (ablation) totale ou partielle de la tumeur et d’une quantité
variable de tissu sain autour.
 Radiothérapie
Elle consiste à « brûler » la tumeur et le tissu environnant, le but étant de compléter
le travail de la chirurgie.
 Chimiothérapie
Elle consiste en l’utilisation de substances capables de stopper la prolifération des
cellules cancéreuses et leur dissémination.
Il s’agit toujours d’une poly chimiothérapie, pour laquelle on utilise plusieurs
anticancéreux à mécanisme d’action différent. Elle est utilisée soit avant soit après
l’intervention chirurgicale.
 Hormonothérapie
Certains cancers dépendent de la présence d’hormones pour se développer.
L’hormonothérapie va bloquer ces hormones par des antihormonaux ou stopper la
production de ces hormones. On parle de castration chimique.
 Immunothérapie
Certains cancers sont des proliférations de cellules du système immunitaire ou du
système sanguin.
L’immunothérapie permet de diminuer la prolifération de ce type de cellules en créant
une dépression immunitaire (corticoïde).
Il existe également des modulo-immunitaires tels que L’INTERFERON.
4) CHAMBRE IMPLANTABLE POUR PERFUSION INTRAVEINEUSE
 Définition
La chambre implantable est un petit boitier cylindrique et plat, muni dune membre
souple. Elle est implantée chirurgicalement sous la peau dans la région sousclavière gauche ou elle est fixée par des ligatures. Elle est relié à la veine sousclavière par un cathéter.
 Intérêt
La chambre implantable permet de préserver le capital veineux ayant à recevoir
les traitements intraveineux de longue durée de chimio.
Elle permet un abord veineux profond, sans avoir à utiliser chaque fois une veine
superficielle. C’est une voie d’accès permanente pour les injections
d’anticancéreux et le branchement d’éventuelles perfusions.
 Modalités d’emploi
Il faut respecter une asepsie rigoureuse grâce à l’utilisation d’un kit pour injection.
Celui-ci contient tout le nécessaire pour effectuer une perfusion. Le mode
opératoire répond aux exigences suivantes :
-
Enfiler des gants stériles
-
Mettre en place un champ percé stérile
-
Piquer perpendiculairement à la membrane avec une aiguille de Huber
-
Monter sur une seringue ou un flacon de perfusion à l’aide d’un nécessaire à
perfuser
Les anticancéreux sont dilués dans du sérum physiologique ou dans du sérum
glucosé. Il faut effectuer un rinçage veineux entre chaque produit. Ce rinçage du
cathéter peut se faire avec une solution de chlorure de sodium 0,9% contenant une
faible quantité d’héparine. L’héparinisation doit se faire au moins tous les 15 jours.
Après la séance de chimio, la zone sous-clavière est recouverte d’une compresse.
5) PROTOCOLE DE CHIMIOTHERAPIE
La chimio hospitalière est réalisé par succession de cures réparties sur 4 à 6 mois,
pour atténuer l’importance des effets secondaires. Une séance de chimio est
effectuée généralement tous les 3 à 4 semaines.
La guérison est confirmée après 5 ans, depuis la mise en place du premier
traitement. Les guérisons constatées avant ce délai sont des rémissions.
Les anticancéreux sont utilisés dans le cadre de protocoles, sans cesse modifiés,
comparés entre eux, pour tenter d’obtenir le meilleur taux de réussite possible.
Un protocole ne doit jamais être modifié sans l’accord du cancérologue. La
posologie sur l’ordonnance doit être exprimée en surface corporelle. Des examens
bio doivent être effectués avant chaque cure, autorisant la poursuite du traitement.
CLASSIFICATION DES ANTICANCEREUX
Les anticancéreux agissent à différents niveaux et lieux de la cellule cancéreuse :
soit au niveau de l’ADN, soit au niveau des constituants de la mitose.
1) MECANISME D’ACTION

Actions sur l’ADN
Le chromosome est constitué de 2 brins d’ADN formant une double hélice.
Lors de la mitose, le chromosome doit se retrouver en double identique à luimême. Pour cela, l’ADN se duplique, la doble hélice s’ouvre et chaque brin
ainsi libéré sera copié pour former 2 nouvelles hélices.
Si l’ADN ne peut pas se dupliquer la cellule meurt :

-
Les alkylants se positionnent entre 2 brins
-
Les intercalants entre 2 morceaux d’ADN
-
Les fragmenteurs coupent des morceaux d’ADN
Interférence dans la synthèse protéique
Une protéine est constituée d’une suite d’acides aminés. L’ordre selon lequel
ils sont collés les uns après les autres provient de l’information génétique
issue des chromosomes. Cette synthèse a lieu au niveau du ribosome. Si
l’information génétique est faussée dès le départ, la réalisation des proteines
ne pourra se faire. Les analogues des acides nucléiques vont se substituer
aux vrais acides nucléiques, rendant la lecture de l’information génétique
impossible et provoquant la mort de la cellule cancéreuse.

Les poisons de fuseau
Lorsqu’une cellule a doublé sa quantité de chromosomes en vue de réaliser
sa multiplication en 2 nouvelles cellules, elle rassemble les chromosomes en
son centre. Les chromosomes dédoublés sont rattachés aux 2 pôles de la
cellule par un fuseau constitué de micro-tubulines. Lorsque celles-ci se
contractent, les chromosomes dédoublés se séparent et regagnent chacun
son pôle de la cellule. C’est à ce niveau que se constitueront les 2 nouvelles
cellules. Le poison du fuseau bloque la contraction des micro-tubulines et la
cellule, ne pouvant plus se diviser meurt.
2) PRINCIPAUX PRODUITS RENCONTRES
Ils sont inscrits sur la liste 1. Remarque : il n’y a pas de domaine réservé pour
un anticancéreux particulier. L’indication donnée sera fonction des protocoles
expérimentés.
 Moutardes azotées
Ce sont des alkylants, dérivés du gaz moutarde, gaz chloré :
-
ENDOXAN (cyclophosphamide)
-
ALKERAN (melphalan)
-
HOLOXAN
 Dérivés du platine
Ce sont des alkylants qui ont une toxicité rénale, hématologique, auditive :
CYSPLATYL (cisplastine)
 Anthracyclines
Ce sont des intercalants. Les anthracyclines sont des antibiotiques
cancéreux. Ils ont une toxicité cardiaque :
-
ADRIBLASTINE (adriamycine)
A partir de cette substance ont été synthétisés de nombreux dérivés,
comme :
-
FARMORUBICINE (épirubicine)
 Vinca-alcaloides
Ce sont des dérivés de la pervenche de Madagascar. Ce sont des poisons
de fuseau.
-
ONCOVIN (vincristine)
-
NAVELBINE (vinorelbine)
 Les antimétabolites
Ils vont prendre de la place de ses bases puriques ou pyrimidiques. Ce
sont des bases nucléique »s nécessaires à la constitution de l’ADN. Leur
présence dans l’ADN va perturber leur structure et rendre leur traduction
impossible ;
-
FLUORO-URACILE
-
ARACYTINE
 Inhibiteurs de la topo-isomérase
Ils inhibent l’enzyme permettant aux chromosomes de se rassembler au
centre de la cellule en voie de division : VEHEM (téniposime)
 Taxanes
Ce sont des poisons de fuseau. C’est actuellement le produit de référence
dans le traitement de certains cancers métastasés :
-
TAXOL (paclitaxel)
-
TAXOTERE (docétaxel)
Ils ont une toxicité cutanée, cardiaque et neurologique.
 Le méthotrexate
Il s’agit d’un analogue de l’acide folique, bloquant la synthèse de l’ADN. Il
est utilisé dans le traitement des carcinomes et des localisations méningés.
 La bléomycine
Elle permet le traitement des lymphomes de Hodgkin ou des lymphomes
non Hodgkiniens et celui des carcinomes testiculaires. Elle agit en cassant
les brins d’ADN.
EFFETS SECONDAIRES DES ANTIMITOTIQUES
1) PRINCIPE DES EFFETS SECONDAIRES
Les anticancéreux sont des antinéoplasiques. Ils ont une attirance pour les cellules
jeunes de certains tissus sains. Il y aura donc des effets secondaires communs à
tous les anticancéreux, en raison de l’atteinte de ces tissus.
Néanmoins, ils s’expriment de manière différente en fonction des substances
utilisées. Les anticancéreux ont une attirance pour des tissus toujours atteints :
o Lieu de productivité des éléments figurés de sang : moelle osseuse
o Follicule pileux, dû à la croissance continue du poil ou du cheveu
o Gonades (testicules ovaires), en raison de la production des
glandes sexuelles.
Cette atteinte systématique est plus ou moins marquée en fonction des substances.
Chaque anticancéreux a de plus une toxicité spécifique en raison de son affinité pour
certains organes, sa structure chimique, son comportement chimique et sa faculté à
s’accumuler dans les organes.
2) TOXICITE HEMATOLOGIQUE/APLASIE MEDULLAIRE
Il existe dans la moelle osseuse 3 types de cellules souches productrices des :
 GR :réticulocytes (jeune globule rouge)
 GB granulocytes (cellules souches des globules blancs)
 Plaquette
Atteinte des GR
Elle est responsable d’anémie, qui se traduit par de la pâleur, asthénie, des
cheveux et ongles cassants. Le dépistage bio détermine le traitement. :
-
Transfusion
-
Apport de fer
-
Apport d’acide folique
-
Culot globulaire (GR seulement)
Atteinte des GB
L’atteinte des lymphocytes provoque une baisse de l’immunité, celle des
polynucléaires neutrophiles, une neutropénie. Pour combattre les risques infectieux,
il faut :
 Respecter les règles d’asepsie
 Tenir compte des infections nosocomiales
 Instituer un traitement antibiotique, préventif ou curatif
Les signes se manifestent par :
 La modification de l’état général
 Hyperthermie, frisson
 Sueurs
 Trouble de la conscience, des hallucinations
 Des plaies qui s’infectent
 Une pathologie ORL
Atteinte des plaquettes
Elle se manifeste par des risques hémorragiques. Les saignements mineurs sont les
repères potentiels de saignements graves : hématurie, AVC hémorragique…
Le dépistage se fera par la recherche des saignements :

Modification de l’état général

Polypnée

Hypotension

Pâleur

Anxiété

Agitation
3) ALOPECIE
Il s’agit de la perte de cheveux et des poils. Elle est réversible à l’arrêt de la chimio.
4) TROUBLES DIGESTIFS
Diarrhées
Plus ou moins sévères, elles peuvent aller jusqu’à l’hémorragie et la déshydratation.
Elles sont dues à l’attaque directe des anticancéreux sur les cellules digestives,
intestinales en voie de multiplication et son traitées par des pansements gastriques.
Nausées, vomissements
Ils sont provoqués par l’atteinte directe sur les cellules de contrôle du plexus digestif,
il existe plusieurs types de vomissements.
Pendant la cure
Ils sont prévenus par l’administration d’antivomitifs spé de la chimio. Ce sont les
antagonistes de la sérotonine (setron), administré avant la séance de chimio et
renouvelés si nécessaire (perfusion).
-
KYTRIL : (granisetron) en cp, sol buv, inj : 1 à 2 mg dans l’heure qui précède
la chimio, à renouveler dans les 12h.
-
ZOPHREN : (ondansétron) cp, lyoph, sirop, suppo, et amp inj : adulte 8 mg 2
heures avant la chimio puis en relais 8mg/ 12h pendant 5 jours max.
Leur prescription se fait sur ordonnance hospitalière. Lorsque le vomissement a eu
lieu, il est traité par des antivomitifs généraux : PRIMPERAN (métoclopramide) cp,
sirop, amp inj : 5 à 10 mg 3 fois par jour.
Retardés
Ils sont dus à l’accumulation des antimitotiques et ils surviennent pendant 24 à 48h
après la séance. Ils sont prévenus par des antivomitifs spé ou génééraux par voie
orale ou rectale.
Un traitement d’appoint par les corticoïdes permet de limiter l’inflammation stomacale
ou digestive et les vomissements, ainsi que la douleur.
Anticipés
Ils sont dus à l’anxiété générée par les mauvaises conditions de la cure précédente.
Ils sont prévenus par les anxiolytiques :
XANAX (alprazolam) : 0,25 mg 3 fois par jour
LEXOMIL (bromazépam) : ¼ cp le matin, ¼ cp le midi et ½ cp le soir
5) EFFETS SECONDAIRES SUR CERTAINS ORGANES
Toxicité cardiaque :
Elle est fréquente avec les anthracyclines (antibio antimitotiques intercalants :
ADRIBLASTINES, FARMORUBICINE, RUBIDAZONE. Elle s’exprime par des
troubles du rythme, de la tachycardie.
Toxicité rénale :
Elle est rencontrée fréquemment avec les dérivés du platine (CYSPLATYL,
CISPLATINE, PARAPLATINE).
Elle s’exprime par une insuffisance rénale, conséquence d’une vasoconstriction
intrarénale et d’une toxicité directe sur les néphrons.
Troubles neurologiques :
o Atteinte de la vigilance, état de conscience
o Atteintes périphériques, fourmillements, troubles de la motricité.
o Douleurs, polynévrites
Toxicité pulmonaire :
Elle est fréquente avec BLEOMYCINE, METHOTREXATE.
Elle s’exprime par une insuffisance respiratoire accompagnée de toux sèche, voire
de râles crépitant.
Toxicité hépatique :
Insuffisance hépatique progressive à dose cumulative. Elle s’exprime par des
douleurs hépatiques, une élévation des transaminases, un ictère.
Troubles dermatologiques :
Eruptions cutanées, allergies, desquamation.
Atteinte des muqueuses et des veines :
Les antimitotiques sont caustiques par atteinte directe des tissus constituant les
muqueuses et de la paroi des veines.
6) ATTEINTE DES ORGANES DE LA REPRODUCTION
Les antimitotiques perturbent le métabolisme de l’ADN, support de l’information
génétique et de l’hérédité. Il peut y avoir altération au niveau des cellules de la
reproduction :
 Chez l’homme, ils induisent une azoospermie possible, avec risque de
stérilité.
 Chez la femme, ils provoquent des complications ovariennes, entrainant la
stérilité. Ils perturbent le cycle avec des aménorrhées.
La grossesse est une contre indication à la chimio, en raison du risque tératogène.
7) LA CICLOSPORINE
CANCEROLOGIE
ET
LES
IMMUNOSUPPRESSEURS
EN
But du traitement :
L’aplasie médullaire acquise lors des traitements anticancéreux peut être traitée
par la greffe de moelle. Les immunosuppresseurs assurent la prévention du rejet de
greffe. Ils diminuent la réponse immunitaire empêchant ainsi l’organisme de
s’attaquer à la greffe. En effet, celle-ci est considérée par les défenses immunitaires
de l’hôte comme un corps étranger à rejeter.
Produits disponibles :
Le tacrolimus (PROGRAF) est un nouvel immunosuppresseur chimique proche de la
ciclosporine (SANDIMMUN, NEORAL) indiqué, comme la ciclosporine, dans le
traitement du rejet rebelle corticorésistant après transplantation d’organes ou greffe.
Les immunosuppresseurs, autres que la ciclosporine, sont les corticoides
(CORTANCYL, MEDROL…), les antimétabolites ( IMUREL, CELLCEPT…) et les
anticorps anti-lymphocytes (ORTHOCLONE OKT3, LYMPHOGLOBULINE…)
Les effets secondaires de la ciclosporines :
Néphrotoxicité
Il s’agit du principal effet secondaire car la ciclosporine est toxique pour les
néphrons.
La néphrotoxicité peut être aigue et réversible, mais peut évoluer vers une
insuffisance rénale chronique avec diminution du nb de néphrons fonctionnels.
Immunodépression
Risques d’infections et de tumeurs malignes en cas d’immunodépression accrue.
Troubles cardiovasculaires
Hypertension artérielle, œdème du visage et signes de rétention hydrosodée.
Troubles digestifs
Anorexie, nausées, vomissements, diarrhée
Troubles neurosensoriels
Hypertrophie gingivale et hirsutisme fréquents
Troubles neurologiques
Paresthésies avec sensation de brûlure des pieds et des mains. Tremblements des
extrémités.
Troubles métaboliques
Crise de goutte et hyperuricémie. Hyperkaliémie. Il faut éviter les apports
supplémentaires en potassium et les diurétiques d’épargne potassique. Hyper
lipidémie.
hépatoxicité
hépatite rare et réversible à l’arrêt du traitement. Augmentation de la bilirubinémie,
des phosphatases alcalines et des gamma GT.
Conseils au patient
Les immunosuppresseurs sont des médicaments qui diminuent la réponse
immunitaire. Ce qui expose le patient à deux complications :
-
Augmentation de la fréquence et la gravité des infections
-
Augmentation du risque de survenue de certaines affections malignes
Les surveillances du risque infectieux et du risque tumoral doivent être régulières.