La plasticité du phénotype immunitaire
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RR - 18/04/17 - 840910056 - 1/5 Termle S Chapitre 7.3 1 semaine La plasticité du phénotype immunitaire I. Le phénotype immunitaire naturel résulte de l’interaction entre le génotype et l’Environnement A. Le répertoire immunitaire d'un individu est virtuellement illimité B. Le système immunitaire apprend à ne pas s'attaquer pas au soi C. La réponse immunitaire est le fruit d'une expansion clonale D. La mémoire immunitaire permet l'intégrité de l'organisme II. La vaccination confère une immunité artificielle A. Les vaccins reproduisent l'immunité naturelle acquise B. Le VIH échappe aux défenses immunitaires naturelles C. La mise au point d'un vaccin anti-sida est problématique OBJECTIF Les premiers cas de SIDA sont apparus en 1981 aux États-unis. Très rapidement le virus a été identifié (MONTAGNIER 1983) et sa biologie connue. Le premier traitement antiviral est apparu en 1986 (AZT = azidothymidine). Depuis 1996 l'accès aux trithérapies (combinaison de trois antiviraux) permet de ralentir l'évolution de la maladie, mais ne permet pas de la guérir. Un vaccin est un traitement préventif contre un agent bactérien ou viral. Il existe diverses vaccinations antivirales (rougeole, hépatites A et B, poliomyélite, grippe). On cherche à comprendre pourquoi la recherche a jusqu'à présent buté sur la mise au point d'un vaccin anti-SIDA. RR - 18/04/17 - 840910056 - 2/5 I. Le phénotype immunitaire naturel résulte de l’interaction entre le génotype et l’environnement A. Le répertoire immunitaire d'un individu est virtuellement illimité On appelle répertoire immunitaire l’ensemble des récepteurs B et T que possède un individu à un moment donné. Chaque type de récepteur est spécifique d'un antigène et il est produit par un clone spécifique de lymphocytes B ou T. À tout moment il existe donc dans l’organisme autant de clones de lymphocytes B et T qu'il existe d'antigènes (déterminants antigéniques) potentiels (environ 1010). Cette très grande diversité du répertoire immunitaire est le résultat de mécanismes génétiques particuliers (épissage alternatif entraînant un réarrangement génétique), puisqu’il n’existe pas les milliards de gènes correspondant aux milliards de récepteurs spécifiques impliqués dans les réponses immunitaires (les récepteurs sont des polypeptides). Le génome humain contient environ 30 000 gènes. L'organisme humain contiendrait 10 10 à 1012 lymphocytes dont 80% de lymphocytes T et 20% de lymphocytes B. Hors programme : l'épissage alternatif, ce mécanisme est vu en spécialité (chapitre 3.3 § I.E). VOIR. Le réarrangement génétique dans Hatier TS p. 159 fig. 23. Il s’agit du réarrangement d’une chaîne H. La partie constante est codée par le gène C, qui est stable. La partie variable est codée par trois ensembles de gènes (V, D et J), tous présents dans les cellules souches. Au cours de la maturation d’une tête de clone lymphocytaire il ne reste plus dans l’ADN qu’un gène fonctionnel (gènes contigus) de chacun de ces trois ensembles initiaux. B. Le système immunitaire apprend à ne pas s'attaquer pas au soi Pendant la maturation des lymphocytes dans les organes lymphoïdes primaires (moelle rouge des os et thymus) ceux qui possèdent des récepteurs pouvant reconnaître l'organisme qui leur donne naissance, dits « auto réactifs », sont éliminés. Seuls subsistent les lymphocytes B et T capables de reconnaître les antigènes étrangers. Ces cellules sont à l’origine des clones actifs dans la défense immunitaire. La déficience de ces mécanismes de neutralisation est à l'origine des maladies autoimmunes comme le diabète de type 1. Cette maladie a pour origine l'attaque autoimmune des cellules des îlots de Langerhans du pancréas par des lymphocytes T autoimmuns. ► FIGURE 1. Les effets d’un contact ultérieur avec l’antigène dans Nathan p. 349 fig. 2b. C. La réponse immunitaire est le fruit d'une expansion clonale Avant tout contact antigénique la population de chaque clone de lymphocytes B ou T est réduite. Lorsque l’organisme entre en contact pour la première fois avec un antigène (environnement modifié), les populations immunocompétentes voient leurs effectifs augmenter (voir chapitre 7.2). Cette expansion clonale permet une réponse primaire qui se manifeste par : RR - 18/04/17 - 840910056 - 3/5 - la destruction de l'antigène ; - la formation des lymphocytes B et T4 mémoire à durée de vie longue qui augmentent l'effectif du clone. Lors d'un deuxième contact avec le même antigène la réaction de l'organisme met en jeu les mêmes mécanismes. Cependant, les cellules mémoires sont préinduites (= présélectionnées) et la réponse secondaire est à la fois plus rapide et plus intense que la réponse primaire (immunité acquise). D. La mémoire immunitaire permet l'intégrité de l'organisme Le délai nécessaire au déclenchement d'une réponse primaire est généralement suffisamment long pour permettre à un microbe pathogène de provoquer les symptômes de la maladie. L'intégrité de l'organisme est menacée. Si l'organisme survit, le déclenchement d'une réponse secondaire est généralement suffisamment rapide pour que le microbe soit détruit avant que ses effets pathogènes ne se fassent sentir. L'intégrité de l'organisme est assurée. Cas de maladies infantiles "que l'on n'attrape qu'une fois". II. La vaccination confère une immunité artificielle A. Les vaccins reproduisent l'immunité naturelle acquise Des vaccins ont été mis au point contre différents microbes (bactéries et virus). La vaccination réalise un premier contact avec l'antigène de l'agent pathogène correspondant. Afin de ne pas provoquer d'effet pathogène ce dernier est rendu inoffensif par diverses méthodes (atténué, tué, antigène seulement, antigène de synthèse...). Cela entraîne une réponse primaire. Lors d'un second contact, accidentel, avec l'antigène la mémoire immunitaire (lymphocytes B et T4 présélectionnés) permet une réponse secondaire suffisante pour détruire l'agent pathogène avant que l’effet pathogène ne se manifeste. La vaccination modifie donc artificiellement le phénotype immunitaire de l’individu. À un instant t, l'efficacité de la vaccination repose sur la quantité de lymphocytes B et T mémoires disponibles. Leur durée de vie est longue (plusieurs années) mais limitée, la mémoire immunitaire a donc tendance à s’effacer (environ 10 ans). - Si l'agent pathogène est peu fréquent (tétanos, poliomyélite) des rappels de vaccination sont nécessaires pour entretenir la mémoire immunitaire. - Si l'agent pathogène est répandu (rougeole, oreillons, rubéole) les rappels sont inutiles car on se trouve régulièrement en contact avec le microbe. B. Le VIH échappe aux défenses immunitaires naturelles Le VIH échappe aux anticorps anti-VIH produits par les plasmocytes (LB) de l'individu séropositif car il est intracellulaire. De plus il peut passer directement de cellule à cellule sans transiter par le milieu extracellulaire. RR - 18/04/17 - 840910056 - 4/5 Le VIH échappe aux lymphocytes T car il a des capacités extraordinaires de mutation. Les peptides exprimés à la surface de cellules infectées sont constamment modifiés de sorte qu'ils ne sont pas reconnus par les récepteurs des lymphocytes T sélectionnés. Le VIH échappe donc totalement au contrôle de l'immunité T, seule efficace dans le cas des cellules infectées. Les mutations sont liées à des erreurs de rétrotranscription. Un même individu peut porter jusqu'à 33 variants du VIH. Le VIH infecte et détruit notamment les lymphocytes T4 qui sont des agents de la réponse immunitaire. Personne n'a jamais guéri spontanément du SIDA. C. La mise au point d'un vaccin anti-sida est problématique Tous les vaccins actuels reposent la reproduction de la réponse immunitaire naturelle. Cela est impossible dans le cas du VIH qui échappe aux défenses naturelles. Toutes les tentatives de vaccin anti-SIDA ont, jusqu'à présent, été vaines. ► FIGURE 2. Vers un vaccin anti-VIH ? dans Nathan p. 355 ► FIGURE 3. Les phases d’essais thérapeutiques d’un médicament d’après Bordas p. 417 fig. 3. A ces difficultés s'ajoute l'absence de modèle animal permettant de tester le vaccin avant les essais sur l'Homme. Il n'existe pour l'instant aucun traitement préventif du sida. Les traitements actuels, notamment la trithérapie, reposent sur l'association d'inhibiteurs de la transcriptase inverse (nucléosidiques ou non) et d'un inhibiteur des protéases (enzymes qui permettent la maturation de certaines protéines virales au moment de la fabrication des particules infectieuses). Ce traitement améliore la survie des malades mais provoque souvent des effets secondaires sévères qui entraînent certains patients à y renoncer. De plus on observe l'apparition de phénomènes de résistance du VIH liés à sa capacité de mutation. L'apparition des trithérapies (1996) a pu faire croire que la maladie était vaincue et a provoqué un relâchement de la vigilance. Après une stabilisation de l'épidémie, on observe maintenant une recrudescence de nouveaux cas. La recherche s'oriente actuellement vers de nouveaux traitements fondés sur des inhibiteurs viraux intervenant à différentes étapes du processus de l'infection virale : entrée, fusion et intégration. On envisage également l'immunothérapie adjuvante (interleukines) et la thérapie génique. ► FIGURE 4. Traitement du VIH et taux de mortalité BILAN Le phénotype immunitaire est défini par le génotype qui permet de fabriquer les cellules et les molécules impliquées dans les réactions immunitaires. Il est cependant largement modulé par les variations l'environnement qui permettent à l'organisme d'ajuster en permanence ses réponses immunitaires en fonction des besoins. Si les capacités de reconnaissance préexistent à l'entrée de l'antigène dans l'organisme, la défense immunitaire n'est opérationnelle qu'après l'entrée de l'antigène. La mise en route d’une réponse immunitaire est lente dans le cas d'une réponse primaire mais elle est plus rapide lors d'une réponse secondaire du fait de l'intervention des lymphocytes B et T4 mémoire. RR - 18/04/17 - 840910056 - 5/5 La vaccination permet d'adapter artificiellement le répertoire immunitaire en reproduisant une réponse immunitaire primaire. Dans le cas du VIH, l'absence de réponse immunitaire naturelle efficace empêche pour l'instant la mise au point d'un vaccin. Quoi qu'il en soit, à un moment donné, seule une partie du répertoire immunitaire potentiel est exprimée : elle représente le phénotype immunitaire à cet instant de la vie de l'individu. Le phénotype immunitaire d’un individu varie en même temps que varie son environnement antigénique. ► FIGURE 5. Les différents types d’immunité d’après Hatier p. 163 Cette variabilité du système immunitaire permet à l'organisme d'assurer son intégrité et donc sa stabilité.
