A. Présentation générale du cycle cellulaire

Modèle biologique étudié
A.
Présentation générale du cycle cellulaire
La transmission fidèle de l’information génétique de la cellule mère aux cellules filles
requiert le déroulement séquentiel et le contrôle strict des événements de réplication de
l’ADN (phase de synthèse ou S) et de ségrégation des chromosomes (phase de mitose ou M).
Ces phases (fig 1) sont généralement précédées de phases préparatrices appelées “Gap” (G)
pour espace. En G1, les facteurs environnementaux et physiologiques, qui sont intégrés par la
cellule, permettent ou non l’entrée en phase S (disponibilité en nutriments, mitogènes,
hormones, augmentation de masse cellulaire, lumière pour les cellules végétales). Ces facteurs
n’influencent la cellule que pendant une période définie de la phase G1, de telle sorte que
lorsque les conditions sont favorables, la cellule s’engage irréversiblement dans le cycle de
division. Ainsi, au delà de cette transition appelé START (pour les levures) ou point de
restriction (R) chez les eucaryotes supérieurs, la cellule achève son cycle cellulaire
indépendamment des facteurs exogènes. En revanche, lorsque les conditions ne sont pas
favorables à la division, les cellules somatiques peuvent entrer réversiblement dans un état
quiescent qui définit la phase G0. Durant la phase S, les chromatides sœurs sont néosynthétisées (réplication de l’ADN). Pendant la phase G2, la masse cellulaire peut continuer
de s’accroître et les acteurs nécessaires à la mitose sont élaborés. Les phase G1, G2 et S
constituent l’interphase.
fig 1 :Le cycle cellulaire : ses phases et ses points de controles.
La mitose est le mécanisme complexe qui permet la répartition des répliques de
matériel génétique au cours de la division cellulaire chez les eucaryotes (fig 2). C'est un
processus universel au cours duquel les chromosomes se condensent et vont se partager entre
les deux cellules filles. L'unité de base du chromosome eucaryote est une molécule d'ADN
double brin, linéaire gigantesque, formant un complexe avec de nombreuses protéines. Au
cours de la majeur partie du cycle cellulaire eucaryote, chaque chromosome contient une
seule molécule d'ADN double brin. Cependant, quand la molécule d'ADN se réplique, le
chromosome est composé de deux chromatides jointes, chacune formées d'un complexe
composé d'une molécule d'ADN double brin complexée à des protéines (l'ensemble est connu
sous le nom de chromatine). Au moment où les chromosomes deviennent visibles au
microscope, les deux chromatides fusionnent dans une petite région du chromosome : le
centromère. La mitose correspond à un remaniement extrême du noyau, menant à la
séparation des chromatides sœurs qui constitueront le support de l’information génétique des
cellules filles. La mitose se déroule en cinq grandes étapes, la prophase, la prométaphase, la
métaphase, l’anaphase et la télophase. L’enveloppe nucléaire se désagrège, les chromosomes
se condensent et le fuseau mitotique se met en place. Après la séparation des chromatides
sœurs, les noyaux fils s’individualisent et la cytodiérèse (division du cytoplasme) a lieu. La
durée d’un cycle est très variable selon le type de cellule et l’organisme. Les variations les
plus importantes concernent la phase G1.
fig 2 : Les différentes phases du cycle cellulaire
Le cycle de division cellulaire est l’ensemble de ces évènements, il permet à la cellule de
se diviser et donc à l’organisme de croître. Il est régulé par un ensemble de couples protéiques
constitués par une protéine kinase et une protéine régulatrice. Les protéines régulatrices sont
les cyclines et les kinases sont les CDK (Cycline Dependant Kinases).
C’est l’accumulation et la dégradation des cyclines au cours du cycle qui est l’élément clé
de cette régulation (fig 3).
fig 3 : Variation du niveau intracellulaire de cycline au cours du cycle cellulaire
Une accumulation graduelle des cyclines mitotiques (cycline B) pendant la phase G2 et
leur liaison à Cdk1 pour former le complexe MPF sont les principaux évènements qui
permettent l'entrée en mitose. Ce complexe d’abord inactif, est activé par d’autres enzymes
qui le phosphorylent et le desphosphorylent. La dernière activation est toujours explosive : on
pense que cela est dû à un mécanisme de rétrocontrôle positif où le MPF actif augmente
l’activité des enzymes qui l’activent et inhibe celle des enzymes qui l’inhibent. Ainsi la
concentration de MPF actif est augmentée rapidement jusqu’à une valeur seuil où un flux de
MPF actif entraîne les évènements en aval qui propulseront la cellule en mitose. La
Production de MPF actif est un processus auto-catalytique. Le MPF est inactivé brutalement
par la dégradation de la cycline mitotique lors de la transition Métaphase / Anaphase
permettant à la cellule de sortir de la mitose.
B.
Fonctionnement du MPF :
Le MPF est un hétérodimère universel constitué par une cycline mitotique et une sous unité
catalytique (fig 4). Il phosphoryle des protéines sur les résidus Sérines et Thréonine et est
formée de deux sous unités essentielles.
 Une Cdk = Cdc2 aussi appelée Cdk1.
 Une cycline mitotique : la cycline B.
fig 4 : Structure du complexe cycline B / cdk1
Son mode d’action est le suivant (fig 5) :
Une kinase (TyrK15 ou kinase Wee) phosphoryle Cdk1 sur la tyrosine 15 (Y15). Chez les
eucaryotes supérieurs, une autre kinase associée à la membrane nucléaire phosphoryle Cdk1
sur la thréonine 14 (T14). Ces phosphorylations inhibent l’activité kinase du complexe MPF
et empêchent une entrée prématurée en mitose.
Ces inhibitions sont ensuite levées par expression de la protéine Cdc25, une phosphatase qui
déphosphoryle T14 et Y15. Mais tant que l’ADN n’est pas entièrement répliqué, un
mécanisme active TyrK15, et inhibe Cdc25 évitant toute entrée prématurée en phase M.
Ensuite, une thréonine kinase CAK (Cdk activating kinase, constituée d’une sous-unité
catalytique Cdk7 et d’une sous unité régulatrice de type cycline H), phosphoryle Cdk1 sur la
Thréonine 161. Le complexe est alors activé. Par ailleurs, le MPF devenu actif suractive par
phosphorylation le Cdc25 et inhibe la kinase Tyr15.
Ces mécanismes auto-catalytiques expliquent le passage très brutal en phase M tout en
maintenant un contrôle de sécurité interdisant le passage en M si la réplication était
incomplète. Cela montre le haut niveau de contrôle de l’entrée en phase M et de rétrocontrôle
de l’achèvement de la phase réplicative.
fig 5 : Régulation du MPF
L’activation du MPF initie les évènements successifs de la mitose. En effet, la kinase Cdk1
du complexe MPF actif phosphoryle de nombreux substrats : histone H1, lamine nucléaire,
protéines du fuseau, protéines du nucléole…, ce qui permet l’entrée en mitose et son
déroulement ultérieur. Cdk1 peut activer en cascade d’autres protéines kinases, lesquels vont
à leur tour phosphoryler d’autres cibles.
C.
Conclusion sur la régulation du cycle cellulaire.
La prolifération cellulaire est un processus fondamental de la vie cellulaire et du
développement embryonnaire. Mais la compréhension à l’échelle moléculaire des
mécanismes régulateurs du cycle cellulaire ne doit pas faire oublié que la division cellulaire
s’intègre dans un ensemble plus vaste (embryon en développement, tissu en croissance) où
interviennent une information environnementale et/ou de communication entre les
cellules. Les mécanismes intracellulaires qui conduisent une cellule à se dupliquer restent
donc toujours dépendants de l’environnement cellulaire. La régulation du cycle doit être
envisagée comme un ensemble de cascades réactionnelles variables au cours du temps,
dirigées du milieu extracellulaire vers le noyau pour moduler une expression génique et la
capacité de réplication de l’ADN.