Cours du 25

M1 Immunologie
25/03/08
Immunité anti-virale
Quelle immunité contre quels virus ?
Cela dépend du type de virus :
- les virus cytolytiques qui tuent les cellules qu’ils infectent
- et les virus peu cytopathogènes qui ne conduisent pas à la mort de la cellule infectée/
Quel est le type d’immunité développé contre ces virus ?
- les cellules T : élément majeur
- Les anticorps : acteur privilégié de cette immunité
- L’immunité innée qui joue un röle initiateur central
I. Pourquoi distinguer les virus cytolytiques des virus peu cytopathogènes ?
1. Virus cytolytiques
Virus responsables d’infections aigues résolutives avec clairance virale : ils tuent puis ils
sont éliminés totalement ( clairance virale signifie qu’il y a un nettoyage total du virus ).
L’immunité a pour fonctions :
_ d’accélerer l’élimination du virus lors de la primo_infection
_ et surtout de conférer une immunité protectrice de longue durée sous forme d’une
mémoire immunitaire qui va protéger contre les réinfections.
Ex : Virus responsables de la Grippe, rubéole,Oreillons, Rougeole, Hépatite HAV…
Virus qui tuent mais qui persistent → Persistance Virale
Ex : Herpès simplex virus ( HSV ), Varicelle ( Zona )
L’immunité contrôle l’épisode initial mais n’élimine pas le virus qui persiste dans l’organisme
et surtout va controler toute tentative de réémergence du virus . Ce n’est qu’en cas de déficit
immunitaire qu’il va y a avoir réactivation.
2. Virus peu cytopathogènes
Virus responsables d’infections aigues et résolutives , mais pas toujours, cela peut parfois
évoluer vers un mode chronique.
L’immunité va alors avoir pour role de protéger l’organisme contre les réinfections possibles (
Ex : LCMV, HBV )
Virus qui persistent et qui peuvent se mettre en latence → Persistance et Latence Virale

L’immunité permet de :
-controler l’infection aigue, mais au prix d’une réponse immunitaire phénoménale qui pour le
cas de l’EBV, va donner la mononucléose infectieuse ( ce qui rend malade, c’est la réponse
immunitaire ).
-protéger contre les réactivations.
Chez les personnes avec un déficit immunitaire, l’EBV pourra se réactiver et induire des
pathologies telles que les lymphomes.
Virus qui persistent → Persistance virale
Ex : LCMV, HBV > Cirrhose > K,VIH >> SIDA, Papillomavirus > K
L’immunité n’est pas parvenue à éliminer le virus → Immunité +/- protectrice
II. Quelle immunité contre les virus ?
Virus : - parasites intracellulaires obligatoires
-passage extracellulaire pour infecter d’autres cellules (rôle des AC et de
l’immunité humorale pour limiter la diffusion)
Les effecteurs de l’immunité sont capables de :
1. Limiter ou éliminer les cellules infectées → contrôler l’infection établie, en faisant
intervenir :
-l’immunité innée : interférons, cytokines/chimiokines pro inflammatoires, cellules
NK
- l’immunité adaptative : confère une protection de longue durée, grâce aux :
- cellules dendritiques
- lymphocytes T CD4 et CD8
- lymphocytes mémoires
2. Prévenir les réinfections : Ac
1. Immunité innée
Elle se met en place dès leres minutes, 1ères heures, au site initial de pénétration du virus.
Elle fait intervenir :
-l’immunité humorale : IFNα, chimiokines, cytokines…
-les cellules dendritiques DC : endocytent les débris cellulaires, migrent vers les ganglions,
présentent les Ag, activent les LyT et régulent cytokines DC1/DC2
-les macrophages : phagocytent cellules mortes ( cross presentation), présentent les Ag
-les lymphocytes NK cytotoxiques : activité NK ( armés par les Ac : ADCC )
1.1 Immunité innée humorale
→ IFNα :
- Production induite par les AR Nm viraux dans
- toute cellule infectée par le virus
- et certaines cellules spécilaisées : cellules dendritiques plasmacytoïdes DC2

- Fonctions :
- Inhibition de la réplication virale
- induction de molécules HLA(classe I)
- Activation des Ly NK
Il existe certaines virus comme Herpes Simplex Virus qui sont beaucoup plus dépendants
des IFNα et du contrôle par les NK que les autres virus.
L’IFNα est donc un élément clé antiviral strict, préparateur de l’immunité adaptatrice, très
puissant sur certains virus comme HSV.
→ Chimiokines : attirent les cellules immunocompétentes
→ Complément :
_ Voie alterne : faible rôle car la surface virale est peu inductrice de l’activation de
cette voie
_ Voie classique : dépend des IgG : Rôle donc tardif dans les infections virales à
durée relativement longue ; Rôle surtout très important dans l’élimination précoce des
virus lors de réinfections >> Chimio attraction, opsonisation , cytolyse.
1.2 Immunité innée : cellules NK
Les cellules NK ont une cytotoxicité naturelle, non spécifique d’Ag, régulée de façon
négative et permanente par les KIR, qui se lient au CMH1 situés sur la cellule cible,
mais non restreinte par les CMH1.
Dès que la cellule est infectée par le virus, les mécanismes de survie du virus vont
conduire à diminuer l’expression de CMH1. Cela va donc permettre aux cellules NK de
les tuer, cela semble plutôt désavantageux pour le virus mais en fait cela diminue leur
destruction par les CD8.
La cellule a un autre mécanisme de défense : IFNα.
Si la cellule infectée diminue l’expression de CMH1, la production d’IFNα va augmenter
pour réaugmenter l’expression de CMH1. l’IFNα va donc inhiber les cellules NK.
On est donc dans une balance ou le virus qui est un parasite intracellulaire utilise tous les
moyens à sa disposition pour inhiber les mécanismes de cytotoxicité tandis que la cellule
réagit en essayant de faire surexprimer les CMH1.
1.3 Immunité innée : présentation de l’Ag et cellules dendritiques
Grâce au cross présentation, si CD peut ingérer les débris cellulaires des cellules tuées par
le virus, elle pourra présenter les Ag via CMH1 sans être elle-même infectée. Puis elle
migre dans les ganglions ou elle va présenter les Ag viraux aux Ly T.
Que le virus soit très ou faiblement cytolytique : cela a un rôle. En effet, un virus très
cytolytiques détruit un grand nombre de cellules et engendre donc de nombreux débris
cellulaires qui vont servir d’activateurs puissants de la réponse immunitaire.

Un virus très cytolytique active donc encore plus et plus rapidement les CD q’un virus peu
cytopathogène.
2. Immunité adaptative
Elle se met en place plus tardivement, de l’ordre du jour, semaine voire année.
Elle est constituée de 2 phases :
- Phase effectrice :
- LT CD4 auxiliaire qui se mettent en place en 2-3 jours : ils vont produire des
cytokines
- LT CD8 qui apparaissent au bout de 4-5 jours : ils détruisent les cellules
infectées
- LB : 4-90 jours : car pour que les Ac IgG soient suffisamment efficaces, il faut
d’abord qu’ils commutent, puis qu’ils acquièrent une haute affinité par maturation
somatique, et tout ceci sous la dépendance stricte des LT auxiliaires type Th2 ; ils
n’apparaissent donc qu’au bout de plusieurs semaines. Ils participent donc peu au contrôle
initial de la primo infection virale, mais sont particulièrement efficaces dans la mise en
place d’une immunité durable.
- Phase mémoire « à vie » :
- CD4
- CD8
- LB
2.1 Immunité adaptative T : cellules CD8 anti-virus
- 1ère description : Zinkernagel & Doherty (1976…) : Description de la restriction
syngénique de la reconnaissance de l’Ag par les LT.
On infecte deux souches de souris avec du LCMV : H2kb + LCMV et H2kd + LCMV.
Est-ce que les LT de ces 2 souches vont-ils pouvoir médier une immunité anti-LCMV ?
Les LT de la rate de ces 2 souches sont prélevés et cultivés avec du LCMV.
Test des LT H2kb sur des cellules cibles provenant :
_de la souche H2kb + LCMV → Cytotoxicité +++
_de la souche H2kd + LCMV → Cytotoxicité –
Test des LT H2kd sur des cellules cibles provenant :
_de la souche H2kd + LCMV → Cytotoxicité +++
_de la souche Hkb + LCMV → Cytotoxicité –
→ Description du rôle des LT CD8 dans l’immunité anti virale et de l’importance de l’HLA
et son rôle dans la présentation de l’Ag.

- Mesure de la cinétique des réponses primaires et à mémoire
Exemple du virus grippal : mesure de la mise en place et de l’expansion des CD8 anti-grippal.
J3 J7 J10 J30 J…
Primaire 0.4 0.8 2.9 11 11 %CD8
Secondaire 0.4 5 57 52 55
→ La cellule CD8 anti-virale joue un rôle clé. Sous le contrôle de la présentation d’Ag par
CMH, elle obéit à des phénomènes d’effet rappel avec expansion plus rapide et plus
importante lors de l’infection secondaire.
2.1.1 Induction de la réponse CTL antivirale par les cellules dendritiques et
CD4 Th1
Les cellules Cd8 CTL n’existent pas sous forme naturellement active. Elles circulent
essentiellement sous forme naïve (pré-CTL). L’activation de pré-CTL doit se faire dans le
tissu lymphoïde au contact des cellules dendritiques et en présence de CMH I ; et l’un des
couples moléculaires clé dans cette induction est CD40/CD40L.
Mais pour que les CD8 émergent, il faut aussi qu’il y ait induction et activation des CD4, dont
la fonction est la production de IL2, IFNγ et TNF ; Le rôle d’ IFNγ étant d’activer les CD8
CTL.
2.1.2 Cytolyse
- Les cellules cibles produisant du virus sont les cibles des CTL
Les CTL ne peuvent détruire la cellule cible que seulement si elle est en train de produire du
virus, c'est-à-dire des Ag viraux. Donc si la cellule est en phase de latence, les CTL ne seront
donc pas en mesure de la détruire car elles ne reconnaissent pas cette cellule comme infectée.
Une limite de cette immunité cellulaire est donc les virus capables de latence.
- Mécanisme de la cytolyse
_Duo perforine/Sérine estérase : déversés par le CTL pour détruire la cellule cible
_Liaison Fas/Fas L : induit l’apoptose de la cellule.
- Dynamique de la cytolyse : Recyclage du CTL, effecteur = CTL « serial killer ».
Transformation du CTL effecteur en CTL mémoire
Les CTL agissent comme des «serial killer » : un seul CTL peut délencher la cytolyse d’un
grand nombre de cellules infectées.
Il y a d’abord une phase d’activation du pré-CTL qui se différencie en CTL. Il est ensuite
transporté au site de l’infection, ou il se conjugue avec la celle infectée qu’il détruit grâce au
Perforine/Sérine esterase. Puis le CTL se recharge rapidement pour détruire d’autres cellules
infectées,etc… L’expansion cellulaire CTL produite lors d’une infection peut donc ëtre
énorme. Par exemple lors d’infection grippale, on peut avoir jusqu’à 30% CD8 lors de la
primo infection ; et jusqu’à 60% CD8 lors de la réinfection.