G1, Pr. Dollfus Cours du 14/09/12 de 14h à 16h Julie Pfeiffer et

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G1, Pr. Dollfus
Cours du 14/09/12 de 14h à 16h Julie Pfeiffer et Charlotte Poussardin
M1 Physiopathologie
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Introduction à la génétique
Remarques préalables du professeur Dollfus, responsable de la génétique du master : « Certains
cours ont été rajoutés par rapport à l’an dernier, notamment concernant le séquençage haut-débit et
certains syndromes emblématiques pour la recherche clinique. Dans chaque cours les aspects
moléculaires, génétiques et médicaux seront traités. La date de l’examen est fixée au vendredi 14
décembre de 8h30 à 11h30 (salle à confirmer). »
Le professeur Dollfus n’a pas souhaité partager son diaporama à la fin de son cours car elle tenait
d’abord à le modifier. Il sera publié ultérieurement sur le site de la faculté de médecine.
Pour d’autres questions, contactez le secrétariat du service de génétique au 03.88.12.81.20
La génétique médicale est une discipline médicale à part entière, au même titre que la cardiologie ou
la pneumologie. Elle interagit avec les laboratoires de diagnostique et de cytogénétique mais aussi
avec la recherche (génétique moléculaire).
La génétique présente finalement trois dimensions : clinique, moléculaire et chromosomique,
dimensions qui se conjuguent dans la recherche et dans la prise en charge du patient à l’hôpital.
I. HISTORIQUE
C’est une discipline très récente.
 Le moine Grégor Mendel a découvert les lois basiques de l’hérédité grâce à ses fameuses
expériences sur les petits pois. Il a compris qu’il existait un génotype et un phénotype et a
entraperçu la notion de gène.
 En 1920 : découverte par Thomas Hunt Morgan du support de l’hérédité : les chromosomes
- Les gènes sont situés sur les chromosomes
- Chaque chromosome comporte plusieurs gènes
- Il existe des chromosomes sexuels
- Les gènes portés sur un même chromosome sont hérités ensemble.
- Les gènes portés sur des chromosomes différents sont transmis indépendamment
MAIS il existe des phénomènes de crossing over entre les chromosomes homologues
dont la fréquence dépend de la distance entre les deux gènes.
 En 1953 : découverte de l’ADN par Watson et Crick.
- Structure en double hélice composée de nucléotides
- Existence de bases complémentaires
- L’ADN est le support de l’hérédité
Les recherches ont ensuite porté sur la manière dont l’ADN est utilisé par la cellule, sur les
phénomènes de réplication et sur la contribution de l’ADN dans la synthèse des protéines.

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 Entre 1980 et 2000 : début des recherches sur les maladies génétiques, dites monogéniques,
c’est-à-dire qu’elles correspondent à une mutation sur un gène.
- Positionnement de ces maladies sur le génome humain : on parle de cartographie
génétique
- Identification des gènes responsables de ces maladies grâce au clonage positionnel
- Evolution des biotechnologies utilisées pour arriver à des notions moléculaires dans
l’analyse des chromosomes. On arrive a l’ère des « omics » (genomic, proteomic,
trancriptomic) et grâce à tous ces outils on essaie de comprendre les maladies rares.
Aujourd’hui, on est désormais capables d’analyser des masses de données énormes avec une grande
puissance.
II. LE GÉNOME HUMAIN
En 1990, lancement d’un projet considéré comme complètement fou de séquencer le génome humain
dans son intégralité.
Cependant, en 1999, on parvient au séquençage d’un chromosome (le chromosome 22)
Ce n’est qu’en 2001 que parut la publication du séquençage préliminaire du génome, complétée en
2003.
 Le génome humain comporte 25000-30000 gènes et 3 billions de paires de bases.
Aujourd’hui, le séquençage est une technique très accessible grâce au séquenceur à haut débit très
rapide (et donc moins onéreux qu’auparavant). On peut séquencer le génome en entier ou
uniquement les séquences codantes (les exons codants).
La maîtrise de ce procédé est une véritable révolution en génétique. C’est un outil de recherche et de
diagnostic capital pour la médecine, presqu’aussi important que la découverte de la radiographie. Il
soutient également la pharmaco-génétique, pour trouver par exemple les variants qui peuvent
influencer un phénotype. Ce domaine est donc extrêmement évolutif et en pleine expansion.
Toutefois, comme pour tout test, il existe des vrais positifs et des faux négatifs… Il s’agit donc d’un
vrai challenge, un outil formidable à savoir maîtriser.
III. IMPACT EN MÉDECINE
La découverte de ces différentes technologies a permis l’identification des gènes et des mécanismes
à l’origine des maladies héréditaires rares.
La connaissance des gènes impliqués est importante pour le patient mais également pour sa famille,
de par la possibilité de réaliser un diagnostic pré-implantatoire et pré-natal.
Ainsi, il y a un véritable impact thérapeutique et pas uniquement un intérêt scientifique : thérapie
génique (pour les rétinopathies pigmentaires par exemple), pharmacogénétique, …

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IV. LA GÉNÉTIQUE MÉDICALE
La génétique médicale porte sur les maladies héréditaires.
On considère qu’il existe 8000 maladies rares dont 80% sont génétiques.
A ce jour, tous les gènes ou anomalies chromosomiques sous-jacents à ces maladies ne sont pas
encore connus.
Les connaissances actuelles ont permis d’optimiser le conseil génétique (= acte médical prenant en
charge le patient et sa famille).
La génétique médicale présente des sous-spécialités : pathologies osseuses héréditaires, pathologies
métaboliques héréditaires, pathologies liées au développement, onco-génétique, neurogénétique,
génétique sensorielle, …
V. LES BANQUES DE DONNÉES
Sur le site du National Center for Biotechnology Information (NCBI), vous trouverez :
- L’onglet « Pubmed » qui rassemble les publications les plus récentes dans le domaine
- L’onglet « OMIM » qui propose des synthèses sur les maladies rares héréditaires
Le site « orphanet », base de données (française) sur les maladies rares et les médicaments
conseillés. Il informe également des laboratoires de diagnostique des pathologies rares et des
protocoles de recherche en cours.
La London dysmorphology database : en fonction des critères morphologiques, elle propose une
liste des différents syndromes qui pourraient correspondre.
Ouvrage recommandé pour ce master : Atlas de poche de génétique.
Depuis 2004 a été mis en place en France le plan national maladies rares. Il s’agit de 131 groupes
de références en France, localisés dans les différents CHU.
A Strasbourg, on trouve 5 centres de références en neurologie, biogénétique ophtalmo, immunologie,
anomalies dentaires rares et anomalies du développement.
Cette action a pour objectif de diminuer le temps d’errance médicale et d’optimiser la recherche
scientifique, car pour les maladies rares le diagnostic est souvent très tardif et la prise en charge qui
en découle est particulière.