1 - Cancers héréditaires : formes cliniques

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GENUYT Benoit
GHEMAME Marwane
Oncologie – P. Kerbrat
17/01/11
CANCERS FAMILIAUX
CANCERS ET GENETIQUE
A- Le cancer : une maladie génétique somatique
La plupart des cancers sont issus d’une anomalie génétique. En effet, il y a quelques
années, une expérience a montré qu’il suffisait de changer seulement trois gênes pour qu’une
cellule devienne cancéreuse, du moins in vitro.
La modification in vivo de certains gènes va avoir une influence directe sur :
- La division : les cellules cancéreuses peuvent se multiplier indéfiniment
- La différenciation
- La mort cellulaire (la plupart des cellules cancéreuses ont perdu cette
faculté de mort cellulaire programmée ou apoptose)
Le cancer est le résultat d’évènements mutationnels (soit notre organisme va gérer ces
mutations et tout ira bien, soit non, ce qui va aboutir a une tumeur), que l’on regroupe en trois
catégories : - Mutations activant les oncogènes (gènes qui favorisent l’apparition d’un
cancer)
- Mutations inactivant les anti-oncogènes
- Mutations de gènes de stabilité (caretakers)
Un certains nombre de gènes sont donc concernés par la cancérogenèse.
Il existe 3 grandes types d’anomalies ayant des mécanismes différents :
- Mutations (ponctuelle : remplacement d’une base par une autre)
- Translocation (LMC)
- Modifications de nombres : amplifications et délétions
Ces anomalies ont pour conséquences : une perturbaton de l’homéostasie cellulaire et une
modification de propriétés cellulaires (survie, migration, invasivité, apoptose, angiogènèse)
B- Gènes concernés par la carcinogenèse
1- Oncogènes et proto-oncogènes
Les premiers ont été décrits par un Français avec deux autres personnes qui depuis, ont eu un
Prix Nobel. Il y a maintenant une centaine d’oncogènes de décrits environ. Ce sont le plus
souvent des gènes dominants, c’est-à dire qu’une seule mutation d’un des 2 allèles suffit. Il
existe 4 groupes d’oncoprotéines (en général un gène = une protéine) :

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- Les Facteurs de Croissance (c-sis
PDGFβ plaquettes)
- Les récepteurs de facteurs de croissance : ils sont nombreux sur les cellules
cancéreuses (HER1 EGF cancer du sein 15%)
- Oncoprotéines cytosoliques (c-mos)
- Oncoprotéines nucléaires (c-myc)
2- Gènes suppresseurs = anti-oncogènes
Ils sont beaucoup moins nombreux, et sont récessifs le plus souvent (la mutation des
deux allèles est nécessaire pour qu’elle soit exprimée).
On en connait qui ont fait les grands titres de la presse :
- RB1 : gène du rétinoblastome (tumeur de l’œil)
- Gène d’une protéine majeure = p53 qui est une protéine qui protège le
génome d’anomalies en faisant arrêter la croissance de la cellule anormale.
Si cette protéine est déficiente, l’anomalie va être perpétuelle.
3- Gènes de stabilité « Caretakers »
Ils sont intéressants par le nombre de malades que cela concerne. Ils codent pour des
systèmes de réparation de l’ADN (MMR, BER, NER) pour éviter que des anomalies soient
transmises aux autres cellules. Ce sont des gènes contrôlant la stabilité de larges portions de
chromosomes et sont en général récessifs.
4- Autres
Cela concerne les gènes du métabolisme des carcinogènes (c'est-à-dire que notre
organisme va transformer les carcinogènes. Si cela ne marche plus, cela procure un cancer.
On sait par exemple que les femmes qui fument sont plus exposées que les hommes pour la
même quantité de cigarettes, car elles catabolisent moins bien les carcinogènes contenus dans
le tabac que les hommes.) Influence de l’état de différenciation cellulaire également.
C- Mutation et cancer
Une mutation est une modification de la séquence génomique. Cette mutation peut aboutir à
deux types de tumeur, en fonction du type de cellule concerné :
- Une mutation dans la lignée germinale entraine des prédispositions
héréditaires aux cancers (ce qui aboutit donc à des cancers familiaux). Ce
sont souvent des mutations minimes mais qui vont être transmises par les
parents aux enfants
- Une mutation dans les cellules somatiques, qui va conduire à des tumeurs
sporadiques (c’est-à dire liées au hasard mais en réalité liées à des
phénomènes que ne l’on connait pas bien). Ce sont les cancers courants

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que l’on voit dans la population. Il peut parfois y avoir des lésions très
étendues.
D- Relations Gènes – Cancer
Il n’existe aucun gène de prédisposition générale aux cancers (autrement dit : il n’y a pas
une anomalie génétique qui prédispose à tous les cancers).
1 - Cancers héréditaires : formes cliniques
On sépare arbitrairement deux grands types de cancers familiaux :
- Les syndromes de prédisposition héréditaire : anomalies constitutionnelles à
forte pénétrance (c’est-à dire avec un grand risque de s’exprimer). Cela
concerne 5 à 10% des cancers. Ce sont des personnes à priori saines mais qui
un fort risque (supérieur à 50%) de développer un cancer au cours de leur vie.
C’est un groupe relativement peu important par le nombre mais où le risque est
considérable.
- Les familles à cancer : ce sont des familles où l’on se rend compte que la mère
a eu un cancer, que la grand-mère a eu un cancer, que la tante a un cancer. Ce
sont donc des familles où il y a plus de cancers que ne le voudrait le hasard.
Cela est du à des anomalies de faible pénétrance (s’expriment peu) et on ne sait
évidemment pas quelle proportion ils représentent car ce sont en général des
cancers assez banaux. C’est un groupe très important où le risque est plus
faible que précédemment.
En résumé:
Syndrome de prédisposition héréditaire
« Familles à cancers »
- Lié à des anomalies génétiques
constitutionnelles (l’individu a ces anomalies
dans toutes ses cellules), ce sont en général
des gènes à forte pénétrance.
- Concernent 5 à 10% de tous les cancers.
- Mais le risque de développer un cancer au
cours de la vie est élevé (≥ 50%).
- Anomalies à faible pénétrance.
- Non évaluable.
- Le risque est peu élevé, mais l’incidence est
importante (le % est faible mais touche toute
la population).
2 - Prédisposition génétique aux cancers
α - Syndromes Héréditaires Rares
C’est important de dire aux malades que ces syndromes sont rares car quand ils ont un cancer,
ils s’inquiètent beaucoup pour leur descendance !

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Mais il y a certaines formes de cancer héréditaires comme par exemple le rétinoblastome.
Il y a aussi des maladies héréditaires prédisposant aux cancers :
- Personnes avec des lésions précancéreuses et/ou lésions associées ave un
risque de cancérisation (NEM1, NEM2 : Néoplasie Endocrinienne multiple,
polypose recto colique familiale)
- Personnes avec des anomalies de réparation de l’ADN et/ou déficit
immunitaire :
o Ataxie télangiectasie et cancer du sein.
o Xeroderma pigmentosum : enfants à qui il manque un enzyme de
réparation de l’ADN. Lorsqu’ils sont exposés au Soleil, ils vont
développer d’innombrables cancers de la peau. Cette maladie n’a
aucun traitement, le seul moyen de défense est de les protéger de la
lumière : soit ils vivent la nuit, soit le jour sous des combinaisons de
type spatial protégeant intégralement des rayons solaires récupérés
auprés de la NASA©
Ces maladies rares sont intéressées par la thérapie génique mais pour le moment il n’y en a
pas.
β - Agrégations familiales de tumeurs communes
Ce sont des familles où il y a un nombre considérable de cancers courants, avec deux
possibilités :
- Soit c’est toujours le même organe qui est atteint : côlon et sein (qui sont
les plus fréquents).
-
- Soit les sites anatomiques sont multiples (il y a des familles où il y a des
cancers du sein et de l’ovaire, quelque fois un, quelque fois les deux) : par
exemple le syndrome de Li-Fraumeni qui est rare et du à une mutation du
gène p53 où l’on va retrouver dans ces familles des cancers du colon,
digestifs, voies biliaires, endomètre, sarcomes, leucémie.
γ - Hérédité sans agrégation familiale du cancer
évidente
Ce sont des affections où il y a un aspect héréditaire mais sans que l’aspect familial soit
évident.
 Familles dans lesquelles il y a un polymorphisme des systèmes de détoxification des
carcinogènes : cyt P450-cancer du poumon. (Cela aboutit par exemple à une plus grande
sensibilité au tabac car c’est le cyt P450 qui transforme les carcinogènes du tabac).

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 Hétérozygotie des maladies de réparation de l’ADN : ataxie télangiectasie-cancer du sein.
 Polype isolé familial et cancer sporadique du colon (avant d’avoir un cancer du colon, il
faut d’abord avoir un polype, et il y a des anomalies qui prédisposent aux polypes).
λ - Syndromes dysmorphiques et aberrations
chromosomiques
Population où le risque de cancer est plus élevé :
 Cancer-élément principal : syndrome de WAGR et Tumeur de Wilms. (pas à savoir)
 Cancer-complication : trisomie 21 et leucémie (les trisomiques ont un risque élevé de
leucémie, probablement en rapport avec l’anomalie génétique). Ceci est important car
aujourd’hui les trisomiques vivent de plus en plus longtemps et sont donc de plus en plus à
risque de développer une leucémie au cours de leur vie.
E - Le rétinoblastome
C’est une tumeur rare de l’œil, qui se développe au niveau de la rétine. Cela touche un
enfant sur 30 000.
Il en existe 2 formes :
 Une forme dite « sporadique » (c'est-à-dire qu’on ne sait pas trop à quoi c’est
lié… l’enfant fait cette tumeur et ça s’arrête là)
 Une forme dite « héréditaire » (40% des cas)
Dans la forme héréditaire, le rétinoblastome est :
 multifocal (plusieurs lésions de la rétine),
 bilatéral (touchant donc les 2 yeux),
 et souvent précoce (c'est-à-dire touchant des enfants avant 1 an).
C’est une forme autosomique récessif, à forte pénétrance.
Enfin, les enfants qui survivent (mais à qui on a tout de même enlevé un œil, ou les 2) ont
un risque de présenter un sarcome (= une tumeur de la conjonctive).
Le gène concerné est le gène RB1 (pour « RétinoBlastome 1 »), qui a fait l’objet de
travaux recherche considérables, notamment par Knudson qui a reçu pour cela un prix Nobel.
Ce gène est situé sur le bras long du chromosome 13 (13q14). Il a montré qu’il existe en fait 2
formes de ce gène et que pour avoir un rétinoblastome, il faut 2 mutations (une pour chaque
allèle) : la mutation du 1er allèle, puis du 2ème.
Ceux qui ont une forme héréditaire naissent avec un des 2 allèles du gène RB1 coupé (il
y a déjà la 1ère mutation) et il ne faut donc plus qu’un 2ème « coup » : c’est la théorie dites « à
deux coups» de Knudson.
Ce gène code pour une protéine (une phosphoprotéine) qui est capable de bloquer le
cycle cellulaire (en G1). Ainsi, quand il y a une anomalie le cycle cellulaire s’arrête et la