1 - Cancers héréditaires : formes cliniques
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GENUYT Benoit GHEMAME Marwane Oncologie – P. Kerbrat 17/01/11 CANCERS FAMILIAUX CANCERS ET GENETIQUE A- Le cancer : une maladie génétique somatique La plupart des cancers sont issus d’une anomalie génétique. En effet, il y a quelques années, une expérience a montré qu’il suffisait de changer seulement trois gênes pour qu’une cellule devienne cancéreuse, du moins in vitro. La modification in vivo de certains gènes va avoir une influence directe sur : - La division : les cellules cancéreuses peuvent se multiplier indéfiniment La différenciation La mort cellulaire (la plupart des cellules cancéreuses ont perdu cette faculté de mort cellulaire programmée ou apoptose) Le cancer est le résultat d’évènements mutationnels (soit notre organisme va gérer ces mutations et tout ira bien, soit non, ce qui va aboutir a une tumeur), que l’on regroupe en trois catégories : - Mutations activant les oncogènes (gènes qui favorisent l’apparition d’un cancer) - Mutations inactivant les anti-oncogènes - Mutations de gènes de stabilité (caretakers) Un certains nombre de gènes sont donc concernés par la cancérogenèse. Il existe 3 grandes types d’anomalies ayant des mécanismes différents : - Mutations (ponctuelle : remplacement d’une base par une autre) - Translocation (LMC) - Modifications de nombres : amplifications et délétions Ces anomalies ont pour conséquences : une perturbaton de l’homéostasie cellulaire et une modification de propriétés cellulaires (survie, migration, invasivité, apoptose, angiogènèse) B- Gènes concernés par la carcinogenèse 1- Oncogènes et proto-oncogènes Les premiers ont été décrits par un Français avec deux autres personnes qui depuis, ont eu un Prix Nobel. Il y a maintenant une centaine d’oncogènes de décrits environ. Ce sont le plus souvent des gènes dominants, c’est-à dire qu’une seule mutation d’un des 2 allèles suffit. Il existe 4 groupes d’oncoprotéines (en général un gène = une protéine) : 1/13 - Les Facteurs de Croissance (c-sisPDGFβ plaquettes) Les récepteurs de facteurs de croissance : ils sont nombreux sur les cellules cancéreuses (HER1 EGF cancer du sein 15%) Oncoprotéines cytosoliques (c-mos) Oncoprotéines nucléaires (c-myc) 2- Gènes suppresseurs = anti-oncogènes Ils sont beaucoup moins nombreux, et sont récessifs le plus souvent (la mutation des deux allèles est nécessaire pour qu’elle soit exprimée). On en connait qui ont fait les grands titres de la presse : - RB1 : gène du rétinoblastome (tumeur de l’œil) - Gène d’une protéine majeure = p53 qui est une protéine qui protège le génome d’anomalies en faisant arrêter la croissance de la cellule anormale. Si cette protéine est déficiente, l’anomalie va être perpétuelle. 3- Gènes de stabilité « Caretakers » Ils sont intéressants par le nombre de malades que cela concerne. Ils codent pour des systèmes de réparation de l’ADN (MMR, BER, NER) pour éviter que des anomalies soient transmises aux autres cellules. Ce sont des gènes contrôlant la stabilité de larges portions de chromosomes et sont en général récessifs. 4- Autres Cela concerne les gènes du métabolisme des carcinogènes (c'est-à-dire que notre organisme va transformer les carcinogènes. Si cela ne marche plus, cela procure un cancer. On sait par exemple que les femmes qui fument sont plus exposées que les hommes pour la même quantité de cigarettes, car elles catabolisent moins bien les carcinogènes contenus dans le tabac que les hommes.) Influence de l’état de différenciation cellulaire également. C- Mutation et cancer Une mutation est une modification de la séquence génomique. Cette mutation peut aboutir à deux types de tumeur, en fonction du type de cellule concerné : - - Une mutation dans la lignée germinale entraine des prédispositions héréditaires aux cancers (ce qui aboutit donc à des cancers familiaux). Ce sont souvent des mutations minimes mais qui vont être transmises par les parents aux enfants Une mutation dans les cellules somatiques, qui va conduire à des tumeurs sporadiques (c’est-à dire liées au hasard mais en réalité liées à des phénomènes que ne l’on connait pas bien). Ce sont les cancers courants 2/11 que l’on voit dans la population. Il peut parfois y avoir des lésions très étendues. D- Relations Gènes – Cancer Il n’existe aucun gène de prédisposition générale aux cancers (autrement dit : il n’y a pas une anomalie génétique qui prédispose à tous les cancers). 1 - Cancers héréditaires : formes cliniques On sépare arbitrairement deux grands types de cancers familiaux : - Les syndromes de prédisposition héréditaire : anomalies constitutionnelles à forte pénétrance (c’est-à dire avec un grand risque de s’exprimer). Cela concerne 5 à 10% des cancers. Ce sont des personnes à priori saines mais qui un fort risque (supérieur à 50%) de développer un cancer au cours de leur vie. C’est un groupe relativement peu important par le nombre mais où le risque est considérable. - Les familles à cancer : ce sont des familles où l’on se rend compte que la mère a eu un cancer, que la grand-mère a eu un cancer, que la tante a un cancer. Ce sont donc des familles où il y a plus de cancers que ne le voudrait le hasard. Cela est du à des anomalies de faible pénétrance (s’expriment peu) et on ne sait évidemment pas quelle proportion ils représentent car ce sont en général des cancers assez banaux. C’est un groupe très important où le risque est plus faible que précédemment. En résumé: Syndrome de prédisposition héréditaire - Lié à des anomalies génétiques constitutionnelles (l’individu a ces anomalies dans toutes ses cellules), ce sont en général des gènes à forte pénétrance. « Familles à cancers » - Anomalies à faible pénétrance. - Concernent 5 à 10% de tous les cancers. - Non évaluable. - Mais le risque de développer un cancer au cours de la vie est élevé (≥ 50%). - Le risque est peu élevé, mais l’incidence est importante (le % est faible mais touche toute la population). 2 - Prédisposition génétique aux cancers α - Syndromes Héréditaires Rares C’est important de dire aux malades que ces syndromes sont rares car quand ils ont un cancer, ils s’inquiètent beaucoup pour leur descendance ! 3/11 Mais il y a certaines formes de cancer héréditaires comme par exemple le rétinoblastome. Il y a aussi des maladies héréditaires prédisposant aux cancers : - Personnes avec des lésions précancéreuses et/ou lésions associées ave un risque de cancérisation (NEM1, NEM2 : Néoplasie Endocrinienne multiple, polypose recto colique familiale) - Personnes avec des anomalies de réparation de l’ADN et/ou déficit immunitaire : o Ataxie télangiectasie et cancer du sein. o Xeroderma pigmentosum : enfants à qui il manque un enzyme de réparation de l’ADN. Lorsqu’ils sont exposés au Soleil, ils vont développer d’innombrables cancers de la peau. Cette maladie n’a aucun traitement, le seul moyen de défense est de les protéger de la lumière : soit ils vivent la nuit, soit le jour sous des combinaisons de type spatial protégeant intégralement des rayons solaires récupérés auprés de la NASA© Ces maladies rares sont intéressées par la thérapie génique mais pour le moment il n’y en a pas. β - Agrégations familiales de tumeurs communes Ce sont des familles où il y a un nombre considérable de cancers courants, avec deux possibilités : - Soit c’est toujours le même organe qui est atteint : côlon et sein (qui sont les plus fréquents). Soit les sites anatomiques sont multiples (il y a des familles où il y a des cancers du sein et de l’ovaire, quelque fois un, quelque fois les deux) : par exemple le syndrome de Li-Fraumeni qui est rare et du à une mutation du gène p53 où l’on va retrouver dans ces familles des cancers du colon, digestifs, voies biliaires, endomètre, sarcomes, leucémie. γ - Hérédité sans agrégation familiale du cancer évidente Ce sont des affections où il y a un aspect héréditaire mais sans que l’aspect familial soit évident. Familles dans lesquelles il y a un polymorphisme des systèmes de détoxification des carcinogènes : cyt P450-cancer du poumon. (Cela aboutit par exemple à une plus grande sensibilité au tabac car c’est le cyt P450 qui transforme les carcinogènes du tabac). 4/11 Hétérozygotie des maladies de réparation de l’ADN : ataxie télangiectasie-cancer du sein. Polype isolé familial et cancer sporadique du colon (avant d’avoir un cancer du colon, il faut d’abord avoir un polype, et il y a des anomalies qui prédisposent aux polypes). λ - Syndromes dysmorphiques et aberrations chromosomiques Population où le risque de cancer est plus élevé : Cancer-élément principal : syndrome de WAGR et Tumeur de Wilms. (pas à savoir) Cancer-complication : trisomie 21 et leucémie (les trisomiques ont un risque élevé de leucémie, probablement en rapport avec l’anomalie génétique). Ceci est important car aujourd’hui les trisomiques vivent de plus en plus longtemps et sont donc de plus en plus à risque de développer une leucémie au cours de leur vie. E - Le rétinoblastome C’est une tumeur rare de l’œil, qui se développe au niveau de la rétine. Cela touche un enfant sur 30 000. Il en existe 2 formes : Une forme dite « sporadique » (c'est-à-dire qu’on ne sait pas trop à quoi c’est lié… l’enfant fait cette tumeur et ça s’arrête là) Une forme dite « héréditaire » (40% des cas) Dans la forme héréditaire, le rétinoblastome est : multifocal (plusieurs lésions de la rétine), bilatéral (touchant donc les 2 yeux), et souvent précoce (c'est-à-dire touchant des enfants avant 1 an). C’est une forme autosomique récessif, à forte pénétrance. Enfin, les enfants qui survivent (mais à qui on a tout de même enlevé un œil, ou les 2) ont un risque de présenter un sarcome (= une tumeur de la conjonctive). Le gène concerné est le gène RB1 (pour « RétinoBlastome 1 »), qui a fait l’objet de travaux recherche considérables, notamment par Knudson qui a reçu pour cela un prix Nobel. Ce gène est situé sur le bras long du chromosome 13 (13q14). Il a montré qu’il existe en fait 2 formes de ce gène et que pour avoir un rétinoblastome, il faut 2 mutations (une pour chaque allèle) : la mutation du 1er allèle, puis du 2ème. Ceux qui ont une forme héréditaire naissent avec un des 2 allèles du gène RB1 coupé (il y a déjà la 1ère mutation) et il ne faut donc plus qu’un 2ème « coup » : c’est la théorie dites « à deux coups» de Knudson. Ce gène code pour une protéine (une phosphoprotéine) qui est capable de bloquer le cycle cellulaire (en G1). Ainsi, quand il y a une anomalie le cycle cellulaire s’arrête et la 5/11 cellule répare. Si cette protéine est absente, les cellules vont donc accumuler les anomalies et ceci aboutit à la cancérisation. Le seul traitement : énucléation (= enlever les 2 yeux). F - Cancer médullaire de la thyroïde (CMT) Ce sont des cancers endocriniens : Néoplasies Endocriniennes Multiples. Ce carcinome médullaire est une tumeur rare : 3,5 à 10% des cancers thyroïdiens (qui, eux-mêmes représentent 1% des cancers). Pour un tiers des CMT, ils sont liés à une maladie génétique. Ces 30% de cas héréditaires sont multifocaux et bilatéraux (NEM 2A, NEM 2B, CMT familial isolé). C’est une maladie à transmission autosomique dominante à pénétrance variable. On connait la localisation chromosomique (région péri-centromérique du chromosome 10), ce qui est intéressant en pratique pour faire un dépistage extrêmement précoce dans la famille Incidence pratique : - test à la pentagastrine (↑ calcitonine). - codification : diagnostic, surveillance, traitement. - GETC. Le tableau suivant présente un certain nombre de Néoplasies Endocriniennes Multiples. (« Tableau qui n’est pas à apprendre par cœur ! ») SYNDROMES NEM 1 ANOMALIES ENDOCRINES - Hyperparathyroïdie - Cancer endocrine du pancréas - Adénome hypophysaire CMT isolé familial NEM 2A NEM 2B MODE DE TRANSMISSION Autosomique Dominant (AD) AD - CMT - Phéochromocytome (surrénale) - Hyperparathyroïdie - CMT - Phéochromocytome - Neuromatose cutanéo-muqueuse - Habitus marfanoïde AD AD On peut donc trouver des anomalies familiales lorsqu’on découvre un cancer médullaire de la thyroïde et il faut alors prêter attention au dépistage dans le reste de la famille. 6/11 G - Cancer du sein C’est une maladie beaucoup plus fréquente (55 000 cas par an en France) dans les cancers familiaux. Il existe de nombreux facteurs de risque de cancer du sein : le sexe (femmes), les facteurs hormonaux (puberté précoce, nulliparité, ménopause tardive), les facteurs environnementaux (alimentation et notamment obésité, alcool), des lésions bénignes (hyperplasie avec atypies, carcinome lobulaire in situ), irradiation, et une partie génétique (5 à 10%) L’origine génétique familiale représente donc 5 à 10% des cancers du sein (c'est-à-dire 5000 cas/an) : la transmission est autosomique dominante. On connait les gènes concernés dans la prédisposition au cancer du sein : ils sont appelés BRCA (BReast CAncer). Il y a : BRCA 1, BRCA 2 (BRCA 3 il n’a pas encore été trouvé). 1- Principaux syndromes prédisposant aux néoplasies mammaires a) Formes familiales de cancer du sein = famille où il y a des cancers du sein Site spécifique : cancer du sein pré-ménopausique (chez une femme très jeune), cancer du sein post-ménopausique, cancer du sein chez l’homme (ce qui est beaucoup plus rare !) Sphère anatomique spécifique : syndrome du cancer du sein et de l’ovaire. Sphères anatomiques variées :-syndrome du cancer familial ou Lynch II (colon, utérus, ovaire). - syndrome des cancers digestifs et du sein. - syndrome de Li et Fraumeni (sarcomes, cancers du sein, et autres néoplasmes. (Autosomiques dominants compatibles). b) Maladie de Cowden. (Syndrome des hamartomes multiples). (Autosomique dominant). c) Hétérozygotes du gène de l’ataxie télangiectasie. (Autosomique Récessif). d) Syndrome de Klinefelter. Génétique : XXY. 7/11 2- Gènes de susceptibilité (important connaitre la localisation chromosomique) Il y a deux grands gènes connus, impliqués dans les cancers du sein : BRCA1 et 2 - BRCA 1 : gène de grande taille (situé en 17q21), responsable de 50% des cancers familiaux du sein, et de 95% des syndromes sein-ovaire. Il existe de nombreuses mutations, et pas de test biologique. - BRCA 2 : (situé en 13q12-13), responsable de 25% des cancers du sein familiaux, et certains cas de cancers du sein chez l’homme. - BRCA 3 ?? (n’existe probablement pas, seulement suspecté) - p53 : syndrome de Li-Fraumeni - Gènes mineurs fréquents H - Cancers colo-rectaux C’est un cancer très fréquent, touchant 35 000 personnes par an (deuxième cancer chez l’homme après celui de la prostate et aussi deuxième chez la femme après celui du sein) et comme pour le cancer du sein, on connait des facteurs de risques : - L’âge : en général après 50 ans mais pas toujours Alimentation Lésions préexistantes +++ : polypes, maladies inflammatoires (maladie de Crohn) comme la rectocolite hémorragique RCH. On trouve des antécédents familiaux dans 20 à 30% des cas et il y a une transmission génétique pour 5 à 10% des cas. 1- Principaux syndromes prédisposant aux néoplasies intestinales (IMPORTANT) a) Les polyposes familiales Ce sont des maladies qui vont fortement augmenter le risque de cancer du colon par cancérisation de polypes : - Polyposes adénomateuses (ex : polypose colique familiale/ syndrome de Gardner) - Polyposes hamartomateuses (ex : syndrome de Peutz-Jeghers (= polypose + tumeurs de l’ovaire, lentiginose péri-orificielle)) 8/11 b) Les syndromes sans polypose - Syndrome de Lynch I. - Syndrome du K familial, ou Lynch II (cancers colorectaux, de l’utérus, ou de l’ovaire). - Syndrome des K digestifs et du sein. c) Hérédité sans agrégation évidente de cancer du colon Anomalies héréditaires sans que l’on ne connaisse bien le lien avec le cancer du colon : - Syndrome du polype isolé et cancer colorectal sporadique Maladies inflammatoires intestinales (la recto-colite) I- Conseil génétique en cancérologie Depuis 15 ans existent des consultations d’oncologie génétique. Ces consultations consistent à prendre en charge des gens qui sont membres d’une famille à risque ou ceux qui le sont potentiellement. Cette consultation est un peu particulière, elle dure longtemps et consiste en une explication de la situation au malade ou pire à toute sa famille. Cette consultation se déroule en plusieurs phases : α - Etablir le diagnostic (de maladie familiale) Pour cela, on va réaliser un arbre généalogique détaillé (quelque fois très long) ensuite on va évoquer avec le malade la possibilité de cancer familial. Puis on va établir, si possible, un diagnostic biologique. Par exemple, pour le cancer du sein, on va chercher une mutation des deux gènes connus c’est-à dire de BRAC1 et BRCA2. Ceci se fait très facilement pour les techniciens qui prélèvent (simple prise de sang) mais très difficilement pour les biologistes qui analysent car le diagnostic final n’est rendu qu’après 6 à 7 mois (couteux !). Le diagnostic biologique va nous renseigner sur le fait que la personne porte une mutation délétère ou bien une mutation inconnue ou bien une mutation dont on ne connait pas encore l’intérêt. Cette recherche de mutation ne doit être faite que chez une personne atteinte ! S’il est avéré que cette personne a une anomalie connue, on peut ensuite la rechercher dans le reste de sa famille. Enfin, si possible, on va établir le risque que ce soit une anomalie génétique ou pas. 9/11 β - Attitude clinique (ce que l’on fait en pratique) 1- Informer les personnes +++ Prévention : empêcher que la maladie se présente (on enlève les 2 seins avec reconstruction immédiate via prothèse mammaire) Dépistage : trouver l’anomalie pour l’instant asymtomatique. En fonction des résultats obtenus précédemment, on va dire à la personne soit que ce soit très peu probable qu’il y ait un caractère familial et donc qu’elle na pas plus de risque que dans la population standard ou alors on va lui dire que, dans sa famille, une personne a une anomalie génétique et que la probabilité qu’elle ait cette mutation est de X%. Ceci est très important car bien souvent des malades porteurs d’une anomalie s’inquiètent beaucoup pour leur descendance. Il faut alors leur dire que de toutes façons, dans le pire des cas, elle n’aura « que » 50% de risque de l’avoir et donc que la transmission n’est pas automatique (puisque la moitié du matériel génétique provient de l’autre parent). De plus lorsque l’on a une anomalie génétique, le risque de développer un cancer n’est jamais de 100%. Par exemple pour une anomalie du BRCA1, le risque de développer un cancer du sein est de 70%. Au final : 0.5 x 0.7 = 0.35 soit, au pire, 35% de risque que ses enfants développent un cancer du sein au cours de leur vie (le risque calculé n’est pas immédiat mais à long terme), et non pas 100% comme le croient bien souvent les malades. L’information de la personne concernée, et éventuellement de ses proches, est une partie considérable de la consultation ! L’information passe par le(s) malade(s) : on ne fait les tests qu’au malade et lorsqu’on a testé le malade, on peut ensuite tester sa famille. Mais pour cela, il faut que la famille veuille bien venir… Exemple : Une malade qui dit : « J’en ai parlé à ma sœur mais elle ne veut surtout pas en entendre parler » on ne va pas obliger la sœur à venir faire un test de dépistage ! Le test est volontaire et n’est pas fait aux enfants. Les seuls à pouvoir demander un test sont des personnes adultes et majeures. De plus, lorsqu’on leur fait le test il faut demander s’ils veulent le résultat : il arrive que les gens acceptent de faire un test pour « faire avancer la médecine » mais ne veulent pas connaitre le résultat car cela leur fait peur. On les informe du risque potentiel. Quelque fois, on leur apporte aussi des bonnes nouvelles : la sœur d’une personne atteinte peut ne pas porter l’anomalie : elle tombe alors dans la catégorie des gens de la population générale qui ne sont pas à risque et est donc rassurée sur l’avenir… 2- La discussion sur les possibilités de prévention « Vous avez un risque » « Oui mais qu’est ce qu’on fait alors ? » 10/11 Pour certaines maladies, la solution est relativement simple : S’il y a une polypose colique diffuse (le colon a des polypes partout), la seule prévention est d’enlever le colon (= colectomie totale préventive), même si le patient n’a que 20 ans. Cela permet d’éviter le développement d’un cancer du colon mais il y a des retentissements digestifs évidemment importants. Pour les femmes qui ont un risque de cancer du sein, le seul moyen préventif réel est la mammectomie bilatérale préventive (on enlève les 2 seins). Il y a alors une reconstruction immédiate, mais avec quand même un certain retentissement psychologique. Dans un certain nombre de cas, la seule solution est donc la chirurgie, mais avec un retentissement psychologique important. Souvent ces personnes sont prises en charge par des psychologues. Des thérapeutiques médicales vont probablement arriver, permettant aussi une partie de prévention. γ - Proposition(s) de surveillance et de dépistage On peut proposer aux malades des possibilités de surveillance particulières. Exemple : Ces personnes bénéficient pour la surveillance et le dépistage non pas de mammographie mais d’IRM avec un protocole spécial (des études ont montré que chez les femmes jeunes à risque pour le cancer du sein, l’IRM est mieux qu’une mammographie). L’avantage de l’IRM est que ce ne sont pas des rayons et comme ces femmes ont une anomalie génétique, c’est mieux de ne pas les irradier. J - Constitution de banques de données et de prélèvements biologiques Au niveau de la recherche internationale, on dispose de prises de sang de centaines de milliers de familles. Il y a des mutations connues comme délétères, d’autres dont on ne sait pas grandchose … il faut donc avoir des quantités importantes de données pour pouvoir avancer. K - Cancer du colon-rectum risque : Risque moyen = les deux sexes, plus de 50ans, dépistage hémoculture, mortalité 15% Risque élevé - X2 : antécédents personnels apparenté au 1er degré entre 50 et 60 ans (cancer, adénome). X5 : apparenté au 1er degré avant 50 ans ou 2 apparenté au 1er degré. - X10 : RCH ou Cröhn (coloscopie) - Risque très élevé : polypose familiale ou syndrome de cancer colique sans polypose (consultation d’oncologie génétique) 11/11
