R1 - Roneo`07

Farbos et Duméry
Bertieri et Azzopardi
Immunologie
06/01/09
16H-17H
Boullier
L’ECOTAXIE OU HOMING
Info :Cette année, les cours d’immunologie (sauf celui-ci) seront beaucoup moins fondamentaux que les
cours de l’an dernier (ouf !!) ; cependant pour mieux comprendre ce que l’on va faire, il faut les connaître.
Les TP d’immunologie commenceront à 9H et non pas à 8H30 dans le bâtiment de microbio.
Introduction :
Dans ce chapitre, nous allons parler de la réponse immunitaire au niveau des muqueuses.
L’écotaxie (ou Homing en anglais) correspond à tous les mécanismes qui permettent aux
leucocytes de circuler dans l’organisme.
Il existe deux types de circulation des leucocytes :
. 1 : depuis les organes lymphoïdes primaires vers la périphérie
. 2 : dans tout l’organisme. Dans ce cas, la circulation permanente des leucocytes dépend du type de
cellules circulantes et de leur activation.
Ex: la circulation des lymphocytes naïfs est différente de celle des lymphocytes matures.
Les lymphocytes naïfs n’ont pas encore été en contact avec un antigène et n’ont donc pas de
spécificité connue. Ils reçoivent toute une série de signaux qui leur permettent de circuler partout
dans l’organisme.
Les lymphocytes mémoire, eux, on déjà rencontré leur antigène et se sont différenciés. Ils sont
efficaces dans le tissu cible de leur antigène et dans les tissus de structure proche (ex: l'intestin et
les autres muqueuses). C'est préférentiellement vers ces tissus qu'ils doivent être dirigés (n'y voyez
aucun finalisme!!).
Il existe deux types de molécules spécialisées dans le contrôle de cette circulation :
Les molécules d’adhésion :
Elles se situent à la surface des vaisseaux sanguins et lymphatiques, et permettent aux leucocytes de
traverser ou non la paroi de ces vaisseaux. Elles modulent donc leur perméabilité, et ce, en fonction
du tissu traversé et de l'état d'activation des leucocytes.
Ex: un tissu sain et un tissu inflammé n'expriment pas les mêmes molécules d'adhésion.
En outre, les leucocytes doivent exprimer les récepteurs correspondants ; et l’expression de ces
récepteurs varie également selon le type de leucocytes et leur état d’activation.
Les chémokines :
Sous famille des cytokines, elles permettent de prévenir le système immunitaire à distance, en cas
de danger, du fait de leur activité chimiotactique. Les chémokines sont synthétisées dans un tissu,
lors d’inflammation ou d’infection. Ainsi, leur concentration va diminuer en s’éloignant du tissu
infecté. Grâce à ces molécules, on a un recrutement des molécules du système immunitaire, qui vont
remonter le gradient de concentration des chémokines jusqu’au tissu. De plus, selon le tissu et
l’agent pathogène considérés, les chémokines relâchées seront différentes et donc un recrutement
spécifique des molécules du système immunitaire dont on a besoin.
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Schéma de la circulation des leucocytes :
1. L’agent pathogène, infectant le tissu considéré, va être reconnu par les cellules
présentatrices d’antigènes (CPA). Il y a alors phagocytose. Les CPA vont alors
présenter à leur surface des récepteurs caractéristiques de cet agent.
2. Grâce à ces récepteurs, les CPA vont pouvoir quitter le tissu infecté et gagner le nœud
lymphatique le plus proche.
3. Dans ce NL, les CPA vont être en contact avec des lymphocytes T naïfs ; qui vont alors
s’activer et se différencier. Ils vont alors acquérir de nouveaux récepteurs leur
permettant de quitter le NL.
4. Les lymphocytes, ainsi activés, vont être renvoyés vers le tissu infecté. Cependant, en
parallèle, certains lymphocytes vont se différencier en lymphocytes T mémoires, qui
vont patrouiller dans tous les tissus, de structure proche au tissu initial.
5. Au niveau du tissu infecté, les lymphocytes vont participer à la destruction de l’agent
pathogène.
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LA RÉPONSE IMMUNITAIRE DIGESTIVE:
La surface de la muqueuse digestive correspond à environ 700 m2 chez un chien de grande
taille. Elle représente alors une surface d’entrée importante dans l’organisme pour les agents
pathogènes. Il est donc nécessaire à l'organisme de mettre en place des système empêchant l'entrée
de ce s agents, tout en laissant possible l’absorption des nutriments qui reste la fonction première de
cette muqueuse.
Ainsi, le principe de la défense est de ne laisser entrer aucune macromolécule quel quelle soit (de
nature pathogène ou alimentaire).
Pour cela, les défenses sont de deux types : non immunologiques et immunologiques spécifiques.
1)Les défenses non immunologiques :
Elles sont de trois types : mécanique, chimique et biologique.
De type mécanique :
La muqueuse digestive est composée d’un épithélium simple, à jonctions serrées étanches ;
empêchant le passage des agents pathogènes entre les cellules.
De type chimique :
A la surface de l’épithélium, se trouve un mucus épais produit par les cellules de Paneth. Ce mucus
contient un certain nombre d’agents antimicrobiens puissants, notamment des lactoférines et des
lysozymes ; ainsi que des agents antiviraux tels que les défensines.
De plus, les agents pathogènes vont s’engluer dans le mucus, et vont « avoir du mal » à le traverser
pour atteindre la surface des cellules.
Cet épithélium est composé de villosités. Les cellules épithéliales constituant ces villosités se
différencient depuis la base vers le sommet de ces villosités (en environ 24H). Arrivées au sommet,
les cellules sont éliminées dans la lumière du tube digestif du fait des mouvements péristaltiques.
Le renouvellement de l’épithélium est donc permanent.
Ainsi, lorsque l’agent pathogène va réussir à franchir le mucus et se retrouver au niveau d’une
cellule ; celle-ci aura finit sa différenciation. Elle va se détacher, et va entraîner l’agent pathogène
provoquant son élimination dans le tube digestif.
De type biologique :
Il s’agit de la flore bactérienne, naturellement présente dans le tube digestif.
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Cette flore a deux rôles :
Elle est indispensable à la digestion des aliments ;
Elle empêche le développement de la flore pathogène par des phénomènes de compétition.
Au final, 99% des microorganismes sont éliminés par la réponse non immunologique, mais ce n'est
pas suffisant et sont mis en place des mécanismes de défense immunologiques spécifiques.
2)La réponse immunologique spécifique :
Elle est très élaborée.
Au niveau de la muqueuse se trouvent deux types de sites:
DES SITES INDUCTEURS (=plaques de Peyer) : lieux où la réponse immunitaire se met en place
(ils correspondent aux nœuds lymphatiques pour la réponse immunitaire général).
Structure des plaques de Peyer.
Ce sont des formations lymphoïdes affleurant à la surface de l'épithélum.
Elles sont constituées d’entérocytes normaux entre lesquels sont intercalés des cellules M.
Ces dernières ont une épaisseur extrêmement fine au niveau de la lumière digestive et elles forment
des poches dans lesquelles se logent des cellules présentatrices d’antigène (CPA).
Le rôle des cellules M est de capturer par phagocytose les macromolécules présentes dans la
lumière du tube digestif afin de les transmettre à la CPA par transcytose (transfert de la lumière vers
la poche). Elles ne sont pas sélectives d'une macromolécule donnée.
Les cellules M sont donc une barrière efficace contre le passage des agents pathogènes du tube
digestif vers les autres tissus et organes de l’organisme. Cependant, dans certains cas, elles peuvent
être une voie royale d’entrée pour certains agents tels que les salmonella.
DES SITES EFFECTEURS qu’on retrouve sur toute la muqueuse digestive. Ils se composent de
deux couches qui sont la lamina propia et l’épithélium.
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Il sont constitués de cellules IEL et d’entérocytes parmi lesquels s’intercalent des lymphocytes.
Ces lymphocytes peuvent être de deux types :
lymphocytes T classiques dont les récepteurs sont α et β
lymphocytes T dont les récepteurs sont γ et δ. Ils ne reconnaissent pas l’Ag présenté par le CMH.
En effet, ils reconnaissent un spectre d’Ag relativement restreint (présentés par des récepteurs de
type CD1).
Dans 99% des cas, ce sont des cellules cytotoxiques, et vont donc provoquer une inflammation. Il
existe donc un risque lors de leur activation. En effet, l’épithélium peut être lésé par l’inflammation,
formant une brèche permettant l’entrée des agents pathogènes dans l’organisme.
Quelle est alors l'utilité de ces IELγ δ s'ils représentent un si grand danger pour l'organisme ?
On sait que la mise en place d’une réponse immunitaire dure environ 10 jours, ce qui est très long.
Un système transitoire se met donc en place avec l’action de ces lymphocytes T à récepteurs γ et δ.
Quand un entérocyte est infecté par un agent pathogène, il envoie des signaux de stress (par
exemple, il exprime des HSP : Heat Shok Protein à sa surface). Le LT γ δ les reconnaît et tue
l’entérocyte qui les a sécrétés.
Cependant, un tel mécanisme doit être régulé afin d’éviter une destruction massive des entérocytes
par les LT γ δ. Ce sont les cellules IEL qui sont à l’origine de cette régulation en produisant des
cytokines qui bloquent les LT γ δ.
Dans la lamina propria, on trouve des lymphocytes classiques CD4 produisant des cytokines
régulatrices favorisant la production d’Ig A par les lymphocytes B ; et des cellules dendritiques
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Comment s’organise la réponse immunologique ?
La macromolécule présente dans la lumière du tube digestif est phagocytée par la cellule M de la
plaque de Peyer. Cette dernière la transmet à la CPA qui se munie alors de nouveaux récepteurs
membranaires. Elle quitte la plaque de Peyer (grâce à ses nouveaux récepteurs) pour le nœud
lymphatique mésentérique.
Rq : tous les signaux envoyés jusque là sont des signaux TH2, et donc non inflammatoire.
Puis, comme nous l’avons vu précédemment, les lymphocytes présents dans les nœuds acquièrent
de nouveaux récepteurs qui leur permettent d’en sortir. Ils quittent donc le noeud mésentérique
passant par le canal thoracique, puis s'arrêtent au niveau des capillaires digestifs car ils expriment le
bon récepteur à l'adhésine présente. Ils passent ensuite dans la lamina propria. Au niveau des
muqueuses effectrices, les plasmocytes produisent des IgA spécifiques de l’Ag et qui vont le
neutraliser sans réaction inflammatoire.
Quelles sont les caractéristiques des IgA qui leur permettent de neutraliser les AG path. Sans
réaction inflammatoire?
L'IgA, c'est l’Ig des muqueuses. Elle est sous forme dimérique (elle peut fixer 2 antigènes reliés
par une chaîne de jonction).
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Caractéristiques des Ig de type A :
Résistance aux protéases digestives : Grâce à la chaîne de jonction, elles ont une demi-vie plus
importante dans la lumière du tube digestif.
Tropisme pour le mucus
Ig A est une Ig non inflammatoire car elle n’est pas capable d’activer le complément et elle active
peu voire pas du tout les granulocytes.
Réactions croisées importantes
En se fixant sur le microorganisme elle le neutralise et l’empêche de s’attacher, de produire
certaines toxines ou bloque leur cycle de réplication …
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