Brau Camille Delalande Emilie 11-01-2011 Physio-pharmaco

Brau Camille
Delalande Emilie
11-01-2011
Physio-pharmaco- Les antagonistes des récepteurs de l'AngiotensineII
B.Laviolle. Un diaporama mis à jour est sur le réseau pédagogique. Toutes les illustrations ne sont pas dans le cours.
Les Antagonistes des récepteurs de
l'Angiotensine II (ARAII)
I- Rappels physiopathologiques
Le SRAA :
ARAII
IEC
L'Angiotensinogène (inactif), synthétisé par le foie, est clivé en Angiotensine I par la Rénine
(sécrétée lors d'une diminution de la perfusion dans les artères afférentes de l'appareil juxtaglomérulaire). L' Angiotensine I est ensuite transformée en Angiotensine II (active) par l' Enzyme
de conversion (sécrétée par l'endothélium pulmonaire et rénal).
L' Angiotensine II est active à différents niveaux :
 activité sympathique : augmente la PA
 pompe Na/K : réabsorption d'eau
 sécrétion d'Aldostérone au niveau du cortex surrénalien: réabsorption d'eau et de sels :
augmentation de la volémie
 vasoconstriction généralisée : augmentation des résistances vasculaires systémiques
 sécrétion d'ADH : réabsorption d 'eau
Ce qui permet d'obtenir : une rétention hydro-sodée
donc une augmentation de la volémie
une augmentation de la perfusion de l'Appareil juxta-glomérulaire
On constate aussi : -des effets directs sur la croissance cellulaire : sur la MEC pouvant générer une
fibrose (intervient dans l'ICardiaque)
-agrégation plaquettaire
-stress oxydant
patho : HTA
L' Angiotensine II : principale hormone vasoactive du SRAA.
Elle se lie à des récepteurs spécifiques dans divers tissus: AT1 et AT2 ; entraînant une
vasoconstriction et favorisant la sécrétion d'Aldostérone (qui augmente la réabsorption d'eau et de
sels, ce qui donne une augmentation de la PA)
Les médicaments agissant sur ce système : -IEC en amont (bloque l'EC, empêche la fixation à AT2)
-ARA II en aval
Résumé : Effets physiologiques de l'angiotensine II
(principalement médiés par AT I) :
Vasoconstriction, stimulation de sécrétion
d'aldostérone, rétention hydrosodée,
stimulation sympathique, stimulation de la
croissance cellulaire.
- Le but est de stopper la boucle d’entretien
de l’IC (due principalement à l’aldostérone, la
vasopressine et l’endothéline) qui se traduit par
des troubles de la morphologie cardiaque…
- De plus, ils luttent contre la croissance
cellulaire de la MEC (matrice extra-cellulaire)
ce qui empêche la fibrose au niveau cardiaque
qui provoque une diminution de la contractilité.
- Ces effets se font essentiellement par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1)
II- Les ARAII : Antagonistes des Récepteurs de
L'Angiotensine II
A-Mécanisme d'action
Les ARAII se fixent spécifiquement sur les récepteurs AT1 de l'AngiotensineII responsables des
effets connus de l'AngiotensineII.
Ils bloquent les AT1 et donc suppriment l'effet rétroactif négatif de l'AngiotensineII sur la sécrétion
de Rénine, d'où une augmentation de l'activité de la Rénine plasmatique et de l'Angiotensine I
plasmatique.
Malgré ces augmentations, l'action hypertensive et la diminution de l'Aldostérone plasmatique se
maintiennent, traduisant un blocage efficace des récepteurs de l'Angiotensine II.
Rappel : AT1 et AT2 sont couplés à des protéines G.
B-Effets pharmacologiques
= ceux des IEC – les effets d'inhibition du métabolisme de la bradykinine (toux ou angio-oedème).
ARAII commercialisés seuls ou en association à un diurétique thiazidique, parfois un B-bloquant.
Leurs noms se terminent tous par « sartan ».
C-Pharmacocinétique
Absorption rapide des ARAII par voie orale (pris en chronique)
Le candesartan cilexetil (promédicament) est transformé dans le foie en métabolite actif: le
Candesartan
Les autres molécules sont directement actives.
Forte liaison aux protéines plasmatiques: supérieure à 90% (>99% pour le candesartan); cela peut
d'ailleurs conduire à des problèmes lors d'interactions médicamenteuses qui augmentent la forme
libre.
½ vie variable: courte pour candesartan cilexetil et losartan (≈4 h)
• intermédiaire pour valsartan (6-10 h)
• longue pour irbesartan et telminsartan (11-38 h)
fait varier le schéma de prise thérapeutique.
Métabolisme hépatique faible
Elimination biliaire importante (fécès), un peu rénale et sous forme inchangée.
D-Effets indésirables
= les mêmes que IEC :
Insuffisance Rénale (altération de la fonction rénale : augmentation de la créatinine et/ou l'urée
sanguine)
Hypotension Artérielle
Hyperkaliémie
Toux : moins fréquente qu'avec les IEC
E-Précautions d'emploi
associations de plusieurs médicaments bloquant le SRAA :
Association déconseillée avec un IEC et un Diurétique hyperkaliémiant (ex: spironolactone,
eplerenone)
Attention : ne jamais prescrire d’emblée la trithérapie.
Placebo + IEC
ƒ vŽnement
indŽsirable
Spironolactone
(n = 214)
Pas de
spironolactone
(n = 1056)
C andŽsartan cilexetil
Spironol actone
(n = 222)
+ IEC
Pas de
spironolactone
(n = 1054)
Hypotension
18,2 %
12,9 %
29,3 %
21,2 %
Anomalie de la
fonction rŽnale/
aggravation de la
dysfonction rŽnale
11,7 %
8,5 %
22,5 %
13,5 %
3,7 %
3,4 %
15,3 %
8,3 %
HyperkaliŽmie
F- indications
HTA essentielle
Insuffisance Cardiaque de classe II à III (NYHA) avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (
FEVG < 40% ) :
 en cas d'intolérance aux IEC
 ou en association à un IEC chez les patients restant symptomatiques sous IEC
G- contre-indications
Absolues : hypersensibilité
grossesse à partir du deuxième trimestre
Relatives : sténose bilatérale rénale ou sténose artérielle sur rein unique
association avec un diurétique épargneur de Potassium, les sels de Potassium, le lithium
allaitement
H- effets hémodynamiques à long terme des
Antihypertenseurs
Rappel: Résistances Vasculaires Systémiques = PAM / Qc
Qc = Fc x VES
α-bloquant : diminution des résistances périphériques donc augmentation du débit cardiaque pour
maintenir PA
β-bloquant : diminution du DC, de la FC et des résistances
Diurétiques thiazidiques : diminution du Volume plasmatique donc diminution des résistances
Antihypertenseurs centraux : diminution surtout des résistances et augmentation du Volume
plasmatique
Médicaments du SRAA : diminution des résistances périphériques, augmentation de l' activité de la
Rénine plasmatique donc diminution de la PA
Inhibiteurs Calciques : diminution des résistances périphériques
Tableau pour plus de précisions
Fréquence
Débit
Résistances
Volume
Activité rénine
cardiaque
cardiaque
périphériques
plasmatique
plasmatique
 Bloquants
=
=

=
=
 Bloquants


=
=
=
=
=

=

=
=


=
=
=

=

=
=

=
=
Diurétiques
thiazidiques
Anti
hypertenseurs
centraux
Médicament du
SRAA
Inhibiteurs
calciques
dihydropyridines
= : inchangé
III – Etudes en double aveugle, randomisées
A-Effets comparés de l’ARA II et -bloquants sur
l’HTA
Nombre de patients « screenés »= 10 780, 1558 sont inéligibles car ils présentent des critères
d‘exclusion ou manquent de critères d’inclusion, ou ne veulent plus participer à l’étude après
information.
Etude réalisée en double aveugle, randomisée, sur 9222
patients hypertendus avec hypertrophie du VG.
Critère principal de jugement: morbidité/mortalité cardiovasculaire.
C’est une étude en intention de traiter (ITT): le nombre de
patients analysés est égal au nombre de patients entrés dans
l’étude. Les perdus de vue on été pris en compte.
Par conséquent, les résultats reflètent la réalité et permettent
de rechercher les biais de sélection.
Concernant les patients perdus de vue:
-l’hypothèse du pire équivaut au biais maximal,
c’est-à-dire que si on ne sait pas ce qu’est devenu un patient,
on considère qu’il est en échec. Par exemple: une étude sur
les enfants morts avant 2 ans ; si un enfant est perdu de vue,
il est considéré comme mort même si ce n’est pas le cas. Le
biais maximal est indispensable pour maintenir l’ITT.
-prise en compte du délai de survenue de
l’événement.
Un groupe prend du Losartan (ARAII), l'autre prend de l'aténolol ( bloquant).
Tolérance au traitement – effets indésirables :
Ce tableau représente le pourcentage de
patients ayant arrêté le traitement à cause des
effets secondaires.
Le dysfonctionnement sexuel est un des
principaux effets qui provoquent l'arrêt du
traitement.
Il existe une différence significative entre le
Losartan et les -bloquants au niveau de la
bradycardie et de la froideur des extrémités.
La proportion de patients à avoir arrêté le traitement à cause d’effets secondaires est moins
importante pour le groupe des Losartan bien qu'au niveau des effets secondaires graves la
différence ne soit pas significative. Le Losartan est donc mieux toléré.
Résultats-Efficacité: (cf courbe de survie d’apparition du critère principal)
Les 2 courbes se séparent tôt, celle correspondant au Losartan étant celle du dessous
 Pour un même contrôle de la PA, il y a moins d’effets indésirables (=événements de
morbidité CV ou décès) au cours du temps avec le Losartan.
Le résultat global montre une différence significative d'efficacité, mais lors de l'étude des résultats,
en détaillant le critère principal, on observe qu'il n'y a pas de différence significative sur l’infarctus
et la morbidité cardio-vasculaire. Il y a une différence au niveau des AVC (stroke).
Le losartan donne des bénéfices supplémentaires sur la diminution de la PA par rapport à l’aténolol.
B- ARAII et insuffisance cardiaque
L’IC provoque la stimulation du SRAA qui elle-même
entraîne : une vasoconstriction, une rétention
hydrosodée, et un remodelage cardiaque (fibrose…).
C’est un cercle vicieux qui s’auto-entretient.
Le médicament va bloquer le sraa
Etude chez un animal particulier : Etude des effets du
Candesartan sur un hamster qui développe
spontanément une IC dilatée(une fibrose se dvpe et par conséquent le cœur se contracte moins
bien).
Administration de Candesartan à 2 doses et à différents âges de l’animal.
Description des effets :
-pas d’effet sur la PA, ni sur FC
-le « shock volume » et le DC augmentent (encore + avec une forte dose),
-les résistances diminuent (encore une + forte diminution à forte dose)
Résultat : on observe une amélioration dose-dépendante de l’hémodynamique systémique. La taille
du VG diminue avec le traitement (+ l’animal vieillit, + l’effet est important), et diminution de la
fibrose dans les 2 ventricules.
Etude chez l’Homme :
Etude randomisée de 2548 patients souffrant d'ICchronique et d'un dysfonctionnement du VG
(Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40%) qui
sont déjà traités, notamment par des IEC.
Un groupe prend du Candesartran. L’autre un
placebo.
Ce n’est pas une étude en ITT (il y a des perdus non
analysés).
La tolérance :
L'arrêt de traitement est de 18% pour le groupe
placebo + IEC et de 24% pour le groupe du
Candesartan +IEC => différence significative : il y a
moins d’arrêts de traitement sous placebo.
Il y a donc un problème de tolérance lors de la prise
d'IEC + Candesartan.
Il y a arrêt du traitement essentiellement à cause
d’hypotension, d’insuffisance rénale (augmentation
de la créatinine) ou d’hyperkaliémie.
Résultats :
p < 0,001 donc significatif.
Les courbes de survie se séparent très tôt. Celle du Candesartan reste en dessous, il y a donc plus
d’évènements sous placebo que sous Candesartan qui est donc efficace.
Globalement, l prise d'IEC + candesartan améliore la mortalité CV (bénéfice supplémentaire chez
les insuffisants cardiaques).
En détaillant l'évènement étudié, la différence reste significative que ce soit au niveau de la
mortalité CV ou l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Conclusion: ajouter du candesartan entraine des bénéfices plus importants chez les patients avec IC,
et FEVG diminuée, mais apparemment peu toléré. Il est important de considérer le rapport
bénéfices/risques.
Ce ne sont pas des médicaments à donner en première intention.
C-Association ARAII-IEC dans l'insuffisance
cardiaque
Souvent, on « pool » les résultats de différents essais : on regarde le nombre d’effets indésirables
dans le groupe contrôle et dans le groupe traitement. (ex : cf. tableaux ci-après)
Remarque : ratio = risque relatif (RR) si >1 : effet aggravant
si <1 : effet protecteur
Intervalle de confiance = vrai % théorique sera dans 95% des cas entre telle et telle
valeur.
Ici l’intervalle de confiance ne comprend pas 1 il est donc significatif.
IEC + ARAII : augmentation du taux d'arrêt de traitement pour causes d’évènements indésirables
ex : hypotension spontanée
IEC + ARAII :
augmentation du taux d’insuffisances rénales et d’hyperkaliémies sévères. Idem pour les
hypotensions sévères.
Remarque : il est important de considérer l’augmentation du risque relatif (RR = 2,46).
Rq :[0,68-8,87] = intervalle de confiance, or ici il n’est pas significatif, car il existe des valeurs où l’effet est protecteur
et d’autres où l’effet est aggravant
Bilan :
Les ARA II sont de bons médicaments, mais ils bloquent les systèmes Rénine-angiotensine.
S'ils sont associés à d'autres médicaments bloquant aussi le SRAA, il y a une augmentation
d'efficacité mais également des effets indésirables (qu’il faut surveiller : fonction rénale et kaliémie
qui sont des urgences médicales en cas d'anomalies / risque d’hyperkaliémie sévère). Nécessité
d’évaluer le rapport bénéfices/risques.