Principaux syndromes prédisposant aux néoplasies

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Annabelle BUARD
Claire LAISNE
16/01/12
Cancérologie, Cancers Familiaux-Cancers et génétique
Pr Kerbrat
Diaporama disponible sur le réseau pédagogique
CANCERS FAMILIAUX
CANCERS ET GENETIQUE
I- Relations cancers-gènes :
A- Le cancer, une maladie génétique
somatique
Ces maladies génétiques ont la particularité d’être des maladies somatiques, les cancers sont
liés à une dérégulation du système de reproduction et de croissance cellulaire, nos cellules
étant gérées par l’ADN. Ce qui va dérégler l’ADN peut avoir une influence directe sur : la
division, la différenciation et la mort cellulaire.
Si on a une altération de gène, cela peut entraîner la formation de cellule cancéreuse.
Le résultat de l’accumulation d’événements mutationnels peut :
- activer des oncogènes
- inactiver des anti-oncogènes
- modifier des gènes de stabilité de l’ADN (« caretakers »). L’organisme protège l’ADN en
réparant les anomalies, mais ce système s’épuise, exemple : exposition au soleil  mélanome
1) Mécanismes
Modification de la séquence génomique par :
- mutations
- translocations
- modification de nombres : amplification, délétions
Cela peut conduire à la cancérisation d’une cellule

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2) Conséquences cellulaires
- Perturbations de l’homéostasie cellulaire pouvant conduire à la mort cellulaire
- Modification de la survie, de la migration/invasivité (métastase), de l’apoptose, de
l’angiogénèse
B- Gènes concernés par la carcinogénèse
1) Oncogènes et proto-oncogènes
Une centaine sont décrits. Ils correspondent à une séquence génétique dont l’anomalie conduit
à la cancérisation
En général, ils fonctionnent sur le mode dominant (la mutation d’un seul allèle suffit)
Ils codent pour quatre groupes d’oncoprotéines qui poussent la cellule à se diviser et à
acquérir des propriétés de cellule cancéreuse :
- des facteurs de croissance (c-sis  PDGF)
- des récepteurs des facteurs de croissance (HER1  EGFR)
- des oncoprotéines cytosoliques (c.mos)
- des oncoprotéines nucléaires (c-myc)
2) Gènes suppresseurs = anti-oncogènes
Ils sont moins nombreux, en général récessifs (la mutation des deux allèles est nécessaire).
Les principaux (qui seront inactivés) sont :
- RB1 qui engendrera un rétinoblastome
- p53 (système de réparation de l’ADN lésé en temps normal)…
- WT1
3) Gènes de stabilité (« caretakers »)
Ce sont des gènes de réparation des anomalies induites lors de la réplication ou de
l’exposition aux mutagènes : MMR, NER, BER.
Ces gènes contrôlent la stabilité de larges portions de chromosomes.
Ils sont récessifs.
4) Autres
Ils peuvent être :

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- des gènes du métabolisme des carcinogènes.
- des gènes influençant l’état de la différenciation cellulaire
- des gènes qui régulent la réponse immunitaire
Il faut retenir qu’il n’y a PAS DE GENE DE PREDISPOSITION
GENERALE AUX CANCERS, mais des facteurs de
prédisposition.
Exemple : un cancer du poumon sera plus provoqué par la consommation de tabac que par un
gène.
II- Cancers héréditaires : formes cliniques :
Syndrome de prédisposition héréditaire +++
« Famille à cancers »
- anomalies génétiques constitutionnelles
à forte pénétrance
- 5 à 10% des cancers (peu fréquent)
- risques  50% de développer un cancer
au cours de la vie
- anomalie à faible pénétrance
- non évaluable
- risque peu élevé, mais incidence
importante
Nb : il faut distinguer des cancers héréditaires, les modes de vie familiaux qui influencent la
survenue d’un cancer. Exemple : une famille qui boit 5l de vin par jour et qui présente
plusieurs cas de cancers de l’œsophage ne sera pas un exemple de cancer héréditaire, mais
sera simplement victime de son mode de vie.
A- Prédisposition génétique aux cancers
1) Syndromes héréditaires rares
- Cancers héréditaires = rétinoblastome
- Maladies héréditaires prédisposant aux cancers
o Avec lésions pré-cancéreuses et/ou lésions associées
 NEM1, NEM2 (néoplasie endocrinienne multiple)
 Polypose recto colique familiale (ce n’est pas le cancer qui est
héréditaire, mais le fait d’avoir des polypes)
o Avec troubles de la réparation de l’ADN et/ou déficit immunitaire
 Ataxie télangiectasie
 Xeroderma pigmentosum (enfant qui ont un déficit en enzyme de
réparation de l’ADN, donc lésions de l’ADN par le soleil cancer de
la peau, ces enfants vivent la nuit)

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2) Agrégations familiales de tumeurs
communes (ou « famille avec trop de
cancers »)
- Sites anatomiques uniques : cancers colo-rectaux, cancers du sein
- Sites anatomiques multiples :
o syndrome sein/ovaire
o syndrome du cancer multiple
o syndrome de Li-Fraumeni (mutation de p53)
3) Hérédité sans agrégation familiale du
cancer évidente
- Polymorphisme des systèmes de détoxification des carcinogènes
o cytochrome p450-cancer du poumon
- Hétérozygotie des maladies de réparation de l’ADN
o ataxie télangiectasie- cancer du sein
- Polype isolé familial et cancer sporadique du colon
4) Syndromes dysmorphiques et aberrations
chromosomiques
Population où le risque de cancer est plus élevé
- Cancer- élément principal = syndrome WAGR et tumeur de Wilms (pour information, W=
Wilms, A= Aniridie, G= malformation uro-génitale, R= retard mental) (pas à savoir)
- Cancer- complication= trisomie 21 et leucémie (les trisomiques ont un risque élevé de
leucémie, probablement en rapport avec l’anomalie génétique). Ceci est important car
aujourd’hui les trisomiques vivent de plus en plus longtemps et sont donc de plus en plus à
risque de développer une leucémie au cours de leur vie.

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B- Exemples de cancers
1) Le rétinoblastome
- Tumeur de l’œil de l’enfant : 1/30 000 naissances (peu fréquent car il y a plus de 600
000 naissances par an en France)
- Deux formes : sporadique ou héréditaires
o Sporadique
o Héréditaire (40%) :
 Souvent multifocal, bilatéral, précoce (souvent dans la 1e année)
 Récessif à forte pénétrance
 20% des survivants présentent un sarcome
- Gène concerné : RB1
o Modèle à deux étapes (KNUDSON)
o RB1 : localisation bras long 13 q 14
o Rôle : phosphoprotéine capable de bloquer le cycle cellulaire en G1
- Traitement : on retire les deux yeux.
2) Le cancer médullaire de la thyroïde
- Tumeur rare : 3,5 à 10% des cancers thyroïdiens (1% des cancers)
- 30% des cas héréditaire, multifocal, bilatéral
o NEM 2A
o NEM 2B
o CMT familial isolé
- Transmission autosomique dominante à pé étrance variable
- Localisation chromosomique = région péricentromérique du chr 10
- Incidence pratique
o Test à la pentagastrine ( augmentation calcitonine
o Codification : diagnostic, surveillance, traitement
o GETC